Синтез і властивості функціонально заміщених гемінальних бісфосфонових кислот

Размещено на http://allbest.ru

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

02.00.03 - Органічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Синтез і властивості функціонально заміщених гемінальних бісфосфонових кислот

Чуйко Олексій Леонідович

Київ - 2004

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біологічно активних сполук Інституту органічної хімії НАН України.

Науковий керівник: академік НАН України, доктор хімічних наук, професор

ЛОЗИНСЬКИЙ Мирон Онуфрійович

завідувач відділу хімії біологічно активних речовин,

директор Інституту органічної хімії НАН України, м. Киів

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

ПІНЧУК Олександр Миколайович

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,

завідувач відділу хімії фосфорорганічних сполук

кандидат хімічних наук,

СМОЛІЙ Олег Борисович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

м. Київ, старший науковий співробітник

Провідна установа: Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, м. Одеса, відділ молекулярної структури.

Захист дисертації відбудеться “17” лютого 2005 р. о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.217.01 вІнституті органічної хімії НАН України за адресою 02094, м. Киів-94, вул. Мурманська, 5, факс. (044)573-26-43.

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий “_6_”_січня_ 2005 р.

В.о. вченого секретаря спеціалізованої

вченої ради доктор хімічних наук Пашинник В.Ю.

25

Размещено на http://allbest.ru

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хімія бісфосфонових кислот - порівняно новий напрямок у органічній хімії, що інтенсивно розвивається. Щороку з'являються десятки робіт, синтезуються сотні бісфосфонатів.

Інтерес до цих сполук пов'язаний, у першу чергу, з інтенсивним пошуком серед них нових лікарських препаратів. Зараз на ринку присутні лікарські препарати на основі 9 бісфосфонатів, що застосовуються для лікування остеопорозу і порушень обміну кальцію, а клодронат натрію також при раку кісток. У промисловості бісфосфонати використовують як екстрагенти, помґякшувачі води, антипіретики тощо. Оригінальні роботи, проведені спільно Інститутом органічної хімії та Інститутом біохімії ім. О.В.Палладіна НАНУ дозволили запропонувати розроблений на основі метиленбісфосфонової кислоти протипухлинний препарат “Мебіфон” для лікування раку молочної залози.

Особлива увага приділяється розробці методів синтезу похідних бісфосфонатів з різними гетероциклічними і функціональними групами, особливо аміно- і меркаптогрупами, серед яких виявлені такі, що проявляють значну біологічну активність. Значний потенціал для синтезу таких сполук мають амінобісфосфонати.

Об'єкт дослідження - гемінальні амінобісфосфонові кислоти.

Предмет дослідження - реакційна здатність гемінальних бісфосфонатів у різних умовах, їх синтетичні можливості.

Методи дослідження - експериментальні методи органічної хімії: синтез, фізико-хімічний аналіз із залученням УФ, ЯМР - спектроскопії, потенціометричного титрування та елементного аналізу.

Мета і завдання дослідження. Дослідити реакційну здатність амінобісфосфонатів у органічних розчинниках; вивчити можливість та шляхи синтезу нових типів похідних бісфосфонових кислот з фармакофорними групами і синтезувати ці сполуки; визначити властивості отриманих сполук і можливості їхнього практичного застосування як потенційних біологічно активних сполук.

Звґзок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у рамках наукових тем відділу хімії біологічно активних речовин Інституту органічної хімії НАН України (№№ держреєстрації 01.91.0007490, 0195004923 та 0199U000577).

Наукова новизна одержаних результатів. Знайдено умови реакцій по аміногрупі амінобісфосфонових кислот у органічних розчинниках. Розроблено методи синтезу (ізо)(тіо)уреїдо-, гуанідино-, амінопіримідино- й амінотіазолійзаміщених бісфосфонатів, а також їх аміноестерів та діамінопохідних метиленбісфосфонату. Вивчено ряд властивостей отриманих сполук. Показано, що ступінь іонізації бісфосфонової групи може впливати на напрямок реакцій бісфосфонатів, а також на співвідношення син-анти ізомерів (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів у розчині. Серед синтезованих сполук знайдені такі, що виявляють значну біологічну дію як регулятори росту рослин, інгібітори ферментів та антидоти.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративно зручні методи синтезу раніше невідомих (ізо)(тіо)уреїдо-, гуанідино- та гетерил-заміщених гемінальних бісфосфонових кислот, які є перспективними для подальших хімічних перетворень та біологічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були представлені на XVII, XVIII та ХІХ Українських конференціях з органічної хімії (Харків, 1995; Дніпропетровськ, 1998; Львів, 2001); XIII, XIV та XV міжнародних конференціях з хімії фосфору (Єрусалим, Ізраїль, 1995); (Цинцинаті, США, 1998); (Осака, Японія, 2001).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи опубліковані у 15 статтях, авторському свідоцтві СРСР та тезах 6 доповідей.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 116 сторінках і складається з вступу, пґяти розділів, висновків, списку посилань, що містить 192 найменування і додатку. У роботі є 12 таблиць і 15 рисунків.

У першому розділі узагальнено та систематизовано літературні дані з методів синтезу та властивостей похідних бісфосфонатів (163 посилання). Обговорюються їх хімічні, фізичні і медико-біологічні властивості. У другому - п'ятому розділах розглянуто результати досліджень, виконаних автором.

Другий розділ присвячений методам синтезу (тіо)уреїдобісфосфонатів та використанню їх у синтезі ізотіоуреїдопохідних. Обговорюються вплив складу реакційних сумішей на реакційну здатність амінобісфосфонатів, а також Рн-залежна ізомерія (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів.

Третій розділ присвячений тіазоліно- і тіазолійзаміщеним бісфосфонатам. Обговорюється вплив замісників та умов на напрямок реакцій. бісфосфоновий кислота синтез похідний

У четвертому розділі описані гуанідинопохідні бісфосфонатів і синтез з них амінопіримідинів.

У пґятому розділі розглянуто взаємодію (аміно)бісфосфонатів з епоксидами, конкуренцію двох напрямків приєднання епоксидів. Обговорюються кислотно-основні властивості синтезованих естерів бісфосфонатів та діамінобісфосфонових кислот і залежність їх ЯМР 31Р спектрів від ступеня іонізації фосфонових груп.

Особистий внесок здобувача. Літературний пошук, планування синтезів, експериментальна частина, молекулярне моделювання, аналіз спектральних даних і висновки щодо будови синтезованих сполук виконані особисто здобувачем. Постановка задач та узагальнення результатів проведені з науковим керівником.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. (ТІО)УРЕЇДОПОХІДНІ БІСФОСФОНАТІВ.

На першому етапі дослідження було визначено оптимальні умови проведення реакцій амінобісфосфонових кислот з м'якими ацилюючими агентами та синтезовано тіоуреїдопохідні - вихідні речовини для синтезу інших заміщених бісфосфонатів.

Оскільки, окрім наших робіт у літературі немає даних про взаємодію ізо(тіо)ціанатів з амінобісфосфоновими кислотами, перед нами постало завдання визначення умов проведення цих реакцій.

Описані в літературі реакції по аміногрупі амінобісфосфонових кислот проводилися у воді в присутності лугу, необхідного для їх перетворення у тетра-солі й звільнення таким чином аміногрупи від внутрішньомолекулярного протонування. Однак, у цих умовах нам не вдалося синтезувати (тіо)уреїдобісфосфонати та заміщені гуанідинобісфосфонати. Ми з'ясували, що реакції по аміногрупі амінобісфосфонатів зручно проводити в суміші метанолу з водою у присутності надлишку триетиламіну. Для визначення оптимальних умов проведення реакцій ми дослідили вплив складу водно-спиртової суміші, на ступінь депротонування аміногрупи амінометиленбісфосфонової кислоти (АМБФ). Ступінь депротонування при цьому визначалася за значенням хімічного зсуву фосфонових груп. Отримані дані наведено на рисунку 2.

З наведених на графіку даних видно, що значна ступінь депротонування аміногрупи у присутності триетиламіну спостерігається тільки у метиловому спирті. Ми також з'ясували, що у непротонодонорних розчинниках (ДМСО, ДМФА, ацетон, ацетонітрил та ін.) аміногрупа амінометиленбісфосфонової кислоти помітно не депротонується. Але при розчиненні АМБФ у присутності надлишку триетиламіну у воді депротонується тільки біля 10 % аміногрупи. Таким чином, ми встановили, що триетиламін добре підходить для депротонування цвіттер-іонної аміногрупи амінобісфосфонатів у полярних протонодонорних розчинниках для проведення реакцій по ній як по нуклеофілу. Надлишок триетиламіну забезпечує значну буферну ємність такої суміші.

Вивчена нами рівновага три- - тетрааніон АМБФ прямим чином впливає на результати реакцій з її аміногрупою. Наприклад, при взаємодії АМБФ з сірковуглецем у воді в присутності надлишку основи у рівновазі з дитіокарбаматом, що утворюється, залишається (згідно з даними ЯМР 31Р спектроскопії реакційних сумішей) 15_20 % АМБФ що не прореагувала, при цьому рівновага не може бути зміщена добавкою більшої кількості сірковуглецю, оскільки він не розчинний у реакційній суміші. При проведенні цієї реакції у сухому метанолі залишається до 15 % вихідної АМБФ у рівноважній суміші. Однак, при додаванні до цієї суміші 30-40 % води рівновага практично повністю зсунута в бік утворення дитіокарбамату.

У повній відповідності з наведеними на рисунку даними найвищі виходи реакцій ацилювання амінобісфосфонатів м'якими ацилюючими агентами (RNCS, RNHCS2R', CS2) були отримані у середовищі метилового спирту з добавкою води. Додана до спирту вода зсуває рівновагу в напрямку утворення тетрааніону (а у випадку реакції з сірковуглецем також пентааніону), вочевидь, внаслідок зниження енергії диссоціації шляхом сольватації аніонів, що утворюються.

За розробленою методикою взаємодією амінобісфосфонатів з ізо(тіо)ціанатами ми отримали ряд (тіо)уреїдопохідних. При цьому ми встановили, що здатність тетра(бісфосфонат)аніону до взаємодії з ізо(тіо)ціанатами близька до реакційної здатності аміногрупи, що приводить до конкуруючої з приєднанням по аміногрупі реакції приєднання по зв'язку РО_Н з утворенням відповідних змішаних фосфонат_карбамат ангідридів. При проведенні реакції при кімнатній температурі у водному метиловому спирті їх кількість незначна, найімовірніше, завдяки зниженню активності тетра(бісфосфонат)аніону внаслідок сольватації. Але при нагріванні або у відсутності води у такі ангідриди перетворювалося до 30 % бісфосфонату, що визначалося появою у ЯМР 31Р спектрі характерних для монозаміщенної бісфосфонової групи мультиплетів.

1а-в 2а-р

n = 0, X = H (1а); n = 2, X = OH (1б); n = 3, X = OH (1в).

n = 0, X = H, Y = S, R = Me, Et, H2C=CH-CH2, Ph, п-O2N-C6H4, трет-Bu, адамантил, циклогексил (2а-з). Y = O, R = Ph (2і). n = 2, X = OH, Y = S, R = Ph, п-Cl-C6H4,

п-Br-C6H4, п-O2N-C6H4, п-CH3-C6H4, o-CH3-C6H4, H2C=CH-CH2 (2ї-о).

n = 2, X = OH, Y = O, R = Ph (2п). n = 3, X = OH, Y = S, R = Ph (2р).

Висока основність тетра(бісфосфонат)аніону також приводить до появи у реакційних сумішах значних кількостей аніонів розчинника та їх конкуруючої взаємодії з ізо(тіо)ціанатами. У результаті цих побічних реакцій у суміші залишається помітна кількість вихідного амінобісфосфонату, що поставило проблему розробки методів очистки продуктів.

Для очистки продуктів і їх відділення від вихідних амінобісфосфонатів використовували розчинність уреїдобісфофсонатів або їх солей з амінами у органічних розчинниках. У той час як вихідні амінобісфосфонати в жодному органічному розчиннику практично нерозчинні, тіоуреїдобісфосфонові кислоти добре розчинні у воді, спиртах, оцтовій кислоті, помірно у ацетоні, етилацетаті або суміші спирту з діетиловим етером. Ми переводили отримані солі продуктів у кислоти пропусканням їх водних розчинів через колонку, заповнену іонообмінною смолою КУ-2-8 у Н+ формі. Після випарювання елюату чисту кислоту екстрагували сумішшю спирту з етером, після чого вона виділялася у вигляді солі.

Хроматографічна очистка тіоуреїдооксипропіліденбісфосфонатів проводилася на колонці, заповненій КУ-2-8(Н+).

Також ми спробували провести реакцію ізотіоціанатів з стерично утрудненими 1-аміноетиліден-1,1_бісфосфоновою (АЕБФ) та 1_амінобензиліден-1,1_бісфосфоновою (АББФ) кислотами.

Однак, отримати цільові продукти з цих кислот не вдалося. Як ми з'ясували за допомогою спектроскопії ЯМР 31Р, АББФ не вступала у реакцію з ізотіоціанатами ні при яких умовах, а у випадку АЕБФ у метанолі утворювалося лише приблизно 15 % тіоуреїдобісфосфонату.

Було встановлено, що замість ізотіоціанатів у синтезах тіоуреїдобісфосфонатів 2 можна використовувати монозаміщені дитіокарбамінові эстери 3, які реагують у більш жорстких умовах.

3 1а,б 2с-ц

n = 0, X = H, R = CH2Ph; (CH2)2Ph; CH2-фурил; 3-піридил-CH2; 4-антипірил;

п-Me2N-C6H4 (2с-ц). n = 2, X = OH, п-Me2N-C6H4 (2ч).

Аналогічно перебігає і реакція аминогідроксипропіліденбісфосфонової кислоти (АОПБФ) з тетраметилтіурамдисульфідом.

АОПБФ

(Тіо)уреїдобісфосфонати 2 майже кількісно виділяються з водно-метанольних реакційних сумішей у вигляді динатрієвих солей при додаванні до цих сумішей метанольного розчину ацетату натрію й оцтової кислоти. Для деяких із синтезованих тіоуреїдобісфосфонатів були виділені з реакційних сумішей або синтезовані з вільних кислот солі з триетиламіном або анілінами. Ці солі добре кристалізуються, що дозволило очистити їх перекристалізацією, у той час як натрієві солі очистити перекристалізацією не вдається. На відміну від натрієвих солей, солі з органічними амінами, як правило, розчинні у ДМСО або ДМФА й, інколи, у спиртах, тому вони зручніші для використання у подальших хімічних перетвореннях. У деяких випадках з солей з амінами синтезували ди- й тринатрієві солі.

Нами вперше було синтезовано незаміщену тіоуреїдометиленбісфосфонову кислоту 4, яка була виділена у вигляді триетиламонієвої солі.

2е	4 83 %	АМБФ 17 %

Одержані тіоуреїдопохідні були використані нами для синтезу раніше невідомих тіазолійбісфосфонатів і ізотіоуреїдобісфосфонових кислот.

Ми встановили, що солі синтезованих нами тіоуреїдобісфосфонатів легко алкілуються алкілгалогенідами (хлористим бензилом, йодистим метилом, йодистим етилом, 2_бромоетиламіном або 2-йодоетанолом) з утворенням 2_алкілтіуронієвих солей, однак, стабільними в умовах реакції виявилися й були виділені тільки S-Me заміщені ізотіоуреїди 5. З кислот 5а й 5б було отримано натрієві солі.

5а R = H, Me, Cl, Br, NO2 (5б-е).

Ймовірно, фосфонові групи цих сполук внутрішньомолекулярно каталізують гідроліз ізотіоуреїдогруп. Внаслідок легкого гідролізу синтезованих тіоуреїдів нам не вдалося використати їх для синтезу гуанідинозаміщених бісфосфонових кислот, окрім випадку гуанідинопохідної 6.

5а 6

В лужному водному середовищі синтезовані ізотіоуреїдобісфосфонати гідролізуються легко й однозначно, що дозволило разробити новий препаративний метод синтезу уреїдобісфосфонатів 2 (Х = О), наприклад:

5б 2п

Нами було встановлено, що для (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів характерна ізомерія, що приводить до появи у їх ЯМР спектрах двох наборів сигналів. Положення й співвідношення інтенсивностей сигналів ізомерів змінюється у залежності від рН середовища. У літературі даних про аналогічну зміну співвідношення ізомерів у залежності від рН розчину нам знайти не вдалося.

Таким чином, можна зробити висновок про стабілізацію одного з ізомерів за рахунок водневого звґязку, сила якого змінюється при зміні ступеня дисоціації бісфосфонової групи, що й приводить до залежності співвідношення ізомерів від рН розчину.

Взємодією АМБФ з сірковуглецем нами були синтезовані естери дитіокарбамінометиленбісфосфонової кислоти 7а-в.

7а, б 7в

R = Et (7а,в); Me (7б).

Усі спроби одержати з них тіосечовини або тіосемикарбазиди виявилися невдалими, спостерігався розклад до вихідної АМБФ.

R = NH2, Me, PhCH2, Ph; R' = Me, Et.

Також повний розклад до АМБФ замість очікуваного утворення тіазолійпохідних спостерігався при взаємодії солей дитіокарбамінобісфосфонатів з галогенкетонами.

2. тіазолійзаміщені ПОХІДНІ БІСФОСФОНАТІВ.

Ми встановили, що при введенні у реакцію 3- або 4_N'-арилтіоуреїдо_1_гідроксипропіліден_1,1_бісфосфонатів 2ї-о,р (у вигляді солей або безпосередньо реакційних сумішей після їх синтезу) циклізація однозначно протікає у напрямку найменш стерично утрудненого атома азоту з утворенням тіазолійбісфосфонатів 8.

n = 1, 2. Ar = Ph, п-Cl-C6H4, п-Br-C6H4, п-O2N-C6H4, п-H3C-C6H4, п-(H3C)2N-C6H4,

o-H3C-C6H4,. R = H, CO2Et, COCH3, R' = H, CH3, CO2H, CH2CO2CH3, Ph, п-Cl-C6H4,

п-CH3-C6H4, п-CH3O-C6H4, п_O2N_C6H4, м_O2N-C6H4, 2,4-Cl2C6H3, 3,4-(OH)2C6H3,

-нафтил, 3,5-(трет-Bu)2-4-OH-C6H2.

Аналогічно, реакція з галогенкетонами проходить однозначно у випадку незаміщеного 4 або заміщених первинними алкілами 1_(3_R-тіоуреїдо)метилен_1,1_бісфосфонатів 2а-в, с-ф. В цьому випадку менш стерично утрудненим є віддалений від бісфосфонової групи атом азоту, по якому й відбувається циклізація. Реакції завершуються за 10-30 хвилин при кип'ятінні у водному метанолі.

R = H, CH3, CO2CH3. R' = CH3, Et, CO2H, CH2CO2CH3, Ph, п-Cl-C6H4,

п-CH3-C6H4, 3,4-(OH)2C6H3, 2,4-Cl2C6H3, -нафтил. .

R = H, CH3, CH2=CH, Ph, CH2Ph, Фурил-2. R' = H, CO2Et, CON(CH3)2, COCH3,

R” = CH3, CH2CO2Et, Ph, п-Cl-C6H4, п-CH3-C6H4, п-CH3O-C6H4, п_O2N_C6H4, п_Ph_C6H4,

м_O2N-C6H4, 2,4-Cl2C6H3, 3,4-(OH)2C6H3, -нафтил, 3,5-(трет-Bu)2-4-OH-C6H2.

З ряду тіазолійбісфосфонатів були отримані натрієві солі й солі з морфоліном.

n = 0, 1, 2. Ar = Ph, п-Cl-C6H4, п-Br-C6H4, п-O2N-C6H4.

R = CH3, Ph, 3,5-(трет-Bu)2-4-OH-C6H2.

За допомогою потенціометричного титрування нами були знайдені рКа деяких з отриманих кислот і визначено порядок їх дисоціації.

При використанні N3-фенілзаміщеної 1-тіоуреїдометиленбісфосфонової кислоти 2г у реакції з бромацетоном утворюються суміші обох можливих ізомерів. При використанні 1_тіоуреїдометиленбісфосфонових кислот з стерично ще більш об'ємними трет-бутильним, адамантильним або циклогексильним замісниками 2е-з спостерігається однозначна циклізація з залученням у тіазольний цикл атома азоту, звґязаного з метиленбісфосфоновою групою.

R = трет-Bu, адамантил, циклогексил (12е-з).

З арилбромкетонами ця реакція зупиняється на стадії утворення тіазолінів 13.

R = трет-Bu, Ar = Ph (а), п-Cl-C6H4 (б).

R = адамантил, Ar = Ph (в), п-Cl-C6H4 (г), п-H3C-C6H4 (д).

У ЯМР 31Р спектрах отримані тіазоліни проявляються характерними дублетами дублетів двох нерівноцінних фосфонових груп .

При дослідженні реакції фенілтіоуреїдобісфосфонату 2г з галогенкетонами ми виявили складну залежність швидкостей реакцій циклізації у тіазоли від рН реакційного середовища. Склад реакційних сумішей нами було визначено за інтегральними інтенсивностями сигналів продуктів у ЯМР 31Р спектрах, а з отриманих даних розраховано швидкості реакцій утворення ізомерних тіазолів

Рис. 5. Залежність констант швидкостей (k1, k2) реакцій утворення ізомерних тіазолів 14 й 15 від кількості лугу у реакційній суміші.

Отримані нами дані дозволяють припустити реалізацію у нашому випадку незвичного механізму реакції внаслідок стабілізації водневим зв'язком одного з ізомерних тіазолінів

3. ГУАНІДиНО- та піримідиноПОХІДНІ БІСФОСФОНАТІВ.

Ми виявили, що S-алкілізотіосечовини реагують з амінобісфосфоновими кислотами 1 у водних або метанольних розчинах у присутності необхідних для депротонування цвітер-іонної аміногрупи надлишку їдкого натру або триетиламіну відповідно.

n = 0, X = H, R = H, Ph, п-EtO-C6H4 (16а-в); X = OH, R = H, n = 2 (16г), 3 (16д).

Гуанідинобісфосфонати 16 були отримані у вигляді натрієвих солей різних ступенів заміщення, а також вільних кислот за схемою:

G = RHN-(RНN+=)C-NH-

n = 0, 2, 3. X = H, ОН. R = H, Ph, п-EtO-C6H4.

Було зґясовано, що синтезовані нами гуанідинобісфосфонові кислоти 16а, г реагують з ацетилацетоном як у воді у присутності їдкого натру, так і у водному спирті у присутності триетиламіну.

X = OH, n = 2 (а); n = 0, X = H (б).

4. Реакції БІСФОСФОНАТІВ З Епоксидами.

При взаимодії епоксидів з амінобісфосфонатами можливі два напрямки приєднання - по аміно або по фосфонових групах. Ми зґясували, що одночасно реалізуються обидва, але у залежності від умов реакції переважає один з них.

R2 = (C2H4)2O (18) R2 = (C2H4)2O; Et2 (19а, б)

Взаємодієо оксиетиліденбісфосфонової кислоти (ОЕБФ) з епоксидами були синтезовані її моно- та діестери:

R2 = RR' = (C2H4)2O (22а, 23); R = R' = Et (22б); R = C2H4OH, R = H (22в), R = Me (22г)

Використання аміноепоксидів дало можливість виділити отримані естери у чистому вигляді за допомогою іонобмінної хроматографії на іонобмінній смолі КУ-2-8(Н+)

В ЯМР 31Р спектрах отриманих моноестерів спостерігалася цікава залежність форми сигналів від рН розчину

У спектрах ЯМР 31Р мультиплети моноестерів розташовані симетрично з двох сторін від сигналу ОЕБФ, а відстань між ними залежить від рН розчину:

Результати квантовохімічних розрахунків дають можливість припустити, що при іонізації отриманих несиметричних естерів ОЕБФ внаслідок різного ступеня іонізації фосфонових груп відбувається симетричний перерозподіл електронної густини вздовж Р-С-Р зв'язків, що викликає зміну геометрії молекули, яка й приводить до симетричного зсуву у протилежних напрямках сигналів резонансу двох атомів фосфору у спектрах ЯМР 31Р.

ВИСНОВКИ

1. Досліджена залежність присутності у розчині іонних форм АМБФ від складу суміші у органічних розчинниках і визначено оптимальні умови проведення реакцій амінобісфосфонатів з мґякими ацилюючими агентами. Проведено ацилювання амінобісфосфонатів ізо(тіо)ціанатами, дитіокарбаміновими естерами та тетраметилтіурамдисульфідом.

2. Досліджено взаємодію синтезованих тіоуреїдобісфосфонатів з галоїдалкілами. Встановлено, що ізотіоуреїди, які утворюються у результаті цієї взаємодії, набагато більше схильні до гідролізу ніж ізотіоуреїди, що не мають бісфосфонових груп. Запропоновано метод синтезу уреїдобісфосфонатів гідролізом ізотіоуреїдобісфосфонатів.

3. Встановлено, що у реакції з амінами бісфосфонатзаміщені аміноетилізотіуронієві солі ведуть себе аномально. Найбільш слабким у них виявляється не C-S звґязок, як у випадку описаних у літературі ізотіоуреїдів, а найближчий до бісфосфонової групи звґязок C-N. Зроблено висновок, що ця аномалія, як і загальна висока схильність ізотіоуреїдобісфосфонатів до гідролізу, пояснюється внутрішньомолекулярними взаємодіями.

4. Методом спектроскопії ЯМР виявлена й досліджена залежна від рН розчину E-Z ізомерія (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів, що нехарактерно для (ізо)тіосечовин. Ця залежність є результатом стабілізації одного з двох можливих ізомерів внутрішньомолекулярним водневим звґязком, сила якого залежить від ступеня іонізації бісфосфонової групи. Такий висновок підтверджений квантово-механічними розрахунками.

5. Знайдено, що при взаємодії синтезованих тіоуреїдобісфосфонатів з галогенкетонами з високими виходами утворюються тіазолійбісфосфонати, якщо хоча б один замісник біля атома азоту стерично неутруднений. У випадку стерично утруднених тіоуреїдобісфосфонатів тіазоли утворюються при реакціях з бромацетоном, а з арилгалогенкетонами утворюються тіазоліни. При цьому виявлена складна залежність результатів взаємодії арилзаміщених тіоуреїдометиленбісфосфонатів з бромацетоном від кількості лугу у реакційній суміші.

6. Взаємодію амінобісфосфронатів з ізотіосечовинами синтезовані гуанідинобісфосфонати та піримідинобісфосфонати.

7. Досліджено взаємодію (аміно)бісфосфонатів з (аміно)епоксидами, розроблені методи синтезу (аміно)естерів бісфосфонатів та методи аміноалкілування АМБФ.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Взаимодействие аминоалкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот с изо(тио)цианатами и тетраметилтиурамдисульфидом. // Журн. общ. химии. - 1991. - Т. 61. Вып. 11. - С. 2552-2557. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження залежності результатів реакції від умов її проведення, аналіз спектральних даних, доказ будови отриманих сполук).

2. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства гидроксиаминоалкиловых эфиров оксиэтилиденбисфосфоновой кислоты. // Журн. общ. химии. _ 1993. - Т. 63. Вып. 9. - С. 1070-1074. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження залежності результатів реакції від умов її проведення, хроматографічне розділення продуктів, аналіз спектральних даних, доказ будови отриманих сполук).

3. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства гетерилзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. I. Синтез и строение тиазолийзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. // Журн. общ. химии. _ 1995. - Т. 65. Вып. 8. - С. 1332-1337. (Здобувачем виконана синтетична частина роботи, встановлено та доведено будову отриманих сполук, проведено їх потенціометричне титрування).

4. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства гетерилзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. II . Амино-иминотаутомерия некоторых тиазолийзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. // Журн. общ. химии. _ 1995. - Т. 65. Вып. 8. - С. 1338-1341. (Здобувачем проведено спектральне дослідження аміно-імінотаутомерії гетерилбісфосфонатів).

5. Лабынцева Р.Д., Ульяненко Т.В., Борисевич А.Н., Филоненко Л.П., Чуйко А.Л., Лозинский М.О., Костерин С.А. Сочетанное действие Pb2+ и комплексонов двухвалентных металлов на супреципитацию и АТР-азную активность актомиозина миометрия. // Укр. биохим. журн.. - 1995. - Т. 67, № 6. - С. 46-53. (Здобувачем виконані синтези 6-ти з 11-ти комплексонів, що досліджувалися).

6. Гидраты натриевых солей гуанидино-(1-гидрокси)-алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот оказывающие ингибирующий эффект на активность 5'_нуклеотидазы. А.с. 1617 910 СРСР. МКІ C 07 F 9/38. Мирян Н.И., Борисевич А.Н., Лозинский М.О., Бобков Ю.Г., Чуйко А.Л., Сакс В.А., Преображенский А.Н., Шаров В.Г., Крыжановский С.А., Джалиашвили И.В., Каверина Н.В.: ИОХ НАН Украины, Всесоюзный кардиологический центр. Опубл. 20.08.96. (Здобувачем виконані синтези цільових та деяких з проміжних сполук).

7. Чуйко А.Л., Филоненко Л.П., Борисевич А.Н., Лозинский М.О. Синтез и свойства тиуронийзамещенных алкилиден-1,1-бисфосфоновых кислот. // Журн. общ. химии. - 1996. _ Т. 66. Вып. 9. - С. 1479-1483. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження залежності результатів реакції від умов її проведення, аналіз спектральних даних, доказ будови отриманих сполук).

8. Chuiko A.L., Filonenko L.P., Borisevitch A.N., Lozinsky M.O. Synthesis of thiazolium substituted gem-bisphosphonates and investugation of some their properties. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 1996. - Vol. 111. - P. 65. (Здобувачем виконана синтетична частина роботи та аналіз спектральних даних).

9. Chuiko A.L., Filonenko L.P., Borisevitch A.N., Lozinsky M.O. Aminohydroxypropane esters of hydroxyethylidenebisphosphonic acid. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. -1996. _ Vol. 111. _ P. 66. (Здобувачем виконана синтетична частина роботи, аналіз спектральних даних та доказ будови отриманих сполук).

10. Kafarski P., Lejczak B., Guiseppe F., Chuiko A.L., Lozinsky M.O., Jasicka-Misiak I., Czekala K., Lipok J. Recent advances in the research on herbicidally active aminomethylenebisphosphonic acids. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 1999. - Vol. 144-146. - P. 621-624. (Здобувачем здійснені синтези сполук, що досліджувалися).

11. Lozinsky Miron, Chuiko A., Kafarski Pawel, Jasicka-Misiak I., Filonenko L., Borisevich A. Synthesis of thiazolium substituted gem-bisphosphonates and investigation of some their properties. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. - 1999. - Vol. 147. - P. 241. (Здобувачем здійснені синтези, встановлено та доведено будову отриманих сполук).

12. Chuiko A.L., Lozinsky M.O., Jasicka-Misiak I., Kafarski P. Herbicidal Derivatives of Aminomethylenebisphosphonic acid. Part IV. Hydroxyalkylidenebisphosphonates, Iminomethylenebisphosphonates and Ureidomethylenebisphosphonates. // Journal of Plant Growth Regulation. - 1999. - Vol. 18. - P. 171-174. (Здобувачем виконані синтези сполук, що досліджувалися).

13. Лозинский М.О., Шарыкина Н.И., Борисевич А.Н., Короткий Ю.В., Чуйко А.Л., Филоненко Л.П. Некоторые данные клинических исследований лекарственных препаратов Мебифон, Адемол и Никорандил. // Материалы сообщений Научно-практического семинара “Поиск и разработка сердечно-сосудистых средств”. Алушта. 2001. С. 29-32. (Здобувачем синтезовано і підготовано зразки сполук, що досліджувалися).

14. Chuiko A.L., Filonenko L.P., Borisevitch A.N., Lozinsky M.O. pH dependent Hantzsch cyclization of the thioureidobisphosphonates. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. _ 2002. _ 177. № 8-9. - P. 1949-1950. (Здобувачем проведені експериментальні дослідження залежності результатів реакції від умов її проведення, виконані синтези та доказ будови отриманих сполук).

15. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Методи синтезу гемінальних бісфосфонових кислот. // Укр. хім. журн., - 2002. - Т. 68, № 11. - С. 9-17. (Здобувачем виконані збір, систематизація та узагальнення літературних даних).

16. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Похiднi гемiнальних бiсфосфонових кислот; Синтез та властивості ізотіуронійзаміщених алкіліден-1,1-бісфосфонових кислот. // Тези доповідей XVII Української конференції з органічної хімії. Харків. 1995. С.78.

17. A.L.Chuiko, L.P.Philonenko, A.N.Borisevich, M.O.Lozinskiy. Aminohydroxypropane esters of hydroxyethylidenebisphosphonic acid. // Тези доповідей XIII міжнародної конференції з хімії фосфору. Єрусалим, Ізраїль. 1995. С. 98.

18. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Похiднi гемiнальних бiсфосфонових кислот; рН залежні гетероциклізація та ізомерія 1_iзотiуронiйметилен-1,1-бiсфосфонових кислот. // Тези доповідей XVIІI Української конференції з органічної хімії. Дніпропетровськ. 1998. С. 204.

19. M.O.Lozinsky, A.L.Chuiko, P.Kafarski, I.Jasicka-Misiak, L.P.Filonenko, A.N.Borisevich. Synthesis of thiazolium substituted gem-Bisphosphonates and investigation of some their properties. // Тези доповідей XIV міжнародної конференції з хімії фосфору. Цинцинаті, США, 1998. P148.

20. Чуйко О.Л., Філоненко Л.П., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Похiднi гемiнальних бiсфосфонових кислот; Залежність напрямку циклізацї тіоуреїдобісфосфонатів у тіазоли від рН реакційного середовища. // Тези доповідей ХІX Української конференції з органічної хімії. Львів. 2001. С. 435.

21. A.L.Chuiko, L.P.Philonenko, A.N.Borisevich and M.O.Lozinsky pH dependent hantzsch cyclization of the thioureidobisphosphonates. // Тези доповідей XV міжнародної конференції з хімії фосфору. Осака, Японія, 2001. C. 149.

АННОТАЦІЯ

Чуйко О.Л. Синтез і властивості функціонально заміщених гемінальних бісфосфонових кислот. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут органічної хімії Національної Академії наук України, Київ, 2004.

Дисертація присвячена дослідженню реакційної здатності аміногруп амінобісфосфонових кислот та розробці на їх основі методів синтезу нових типів похідних, які містять у структурі гетероциклічні й функціональні фармакофорні групи.

Синтезовані (ізо)(тіо)уреїдо-, гуанідино-, піримідино-, тіазоліно- та тіазолійзаміщені бісфосфонові кислоти та їх солі, а також аміногідроксипропілові похідні бісфосфонатів. Досліджені кислотно-основні властивості синтезованих сполук. Виявлена та досліджена рН залежна E-Z ізомерія (ізо)тіоуреїдобісфосфонатів. Розроблені методи синтезу можуть бути використані для одержання нових біологічно активних речовин.

Ключові слова: бісфосфонати, тіазоли, гетероцикли, аміногідроксипропани, рН залежна ізомерія.

АННОТАЦИЯ

Чуйко О.Л. Синтез и свойства функционально замещенных геминальних бисфосфоновых кислот. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Институт органической химии Национальной академии наук Украины, Киев, 2004.

Диссертация посвящена исследованию реакционной способности аминогрупп аминобисфосфоновых кислот и разработке методов синтеза из них новых типов производных бисфосфонатов, содержащих в структуре гетероциклические и функциональные фармакофорные группы, изучению свойств синтезированных соединений.

Разработан метод ацилирования аминобисфосфоновых кислот в мягких условиях изо(тио)цианатами, дитиокарбаминовыми эфирами и тетраметилтиурамдисульфидом и синтезированы (изо)(тио)уреидобисфосфоновые кислоты и их соли. Взаимодействием аминобисфосфоновых кислот с изотиомочевинами синтезированы гуанидино- и пиримидинобисфосфонаты.

Обнаружено, что для (изо)тиоуреидобисфосфонатов характерна E-Z изомерия, при которой соотношение изомеров зависит от рН раствора. С помощью квантово-механических расчетов показано, что эта зависимость является результатом стабилизации одного из изомеров внутримолекулярной водородной связью.

Установлено, что действие галогенкетонов на тиоуреидобисфосфонаты приводит, в зависимости от строения последних, к тиазолам или тиазолинам. При этом, циклизация в тиазолы, обычно, проходит по одному из двух возможных направлений. Если же наблюдается реализация одновременно двух направлений, то соотношение образующихся изомерных тиазолов сильно зависит от рН реакционной среды.

Показано, что при взаимодествии аминобисфосфонатов с эпоксидами присоединения происходит либо по фосфоновой- либо по аминогруппе в зависимости от условий реакции. Синтезированы аминоэфиры бисфосфонатов и диаминометиленбисфосфоновые кислоты.

Изучены кислотно-основные свойства синтезированных соединений, получен ряд натриевых солей и солей с аминами.

Разработанные методы синтеза можно использовать для синтеза новых биологически активных соединений.

Ключевые слова: бисфосфонаты, тиазолы, гетероциклы, аминогидроксипропаны, рН зависимая изомерия.

SUMMARY

Chuiko O.L. Synthesis and Properties of the functionally substituted gem_Bisphosphonic Acids. - Manuscript.

Thesis of Candidate of Sciences's dissertation by speciality 02.00.03 - organic chemistry. Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2004.

The dissertation is devoted to investigation of the reaction ability of the aminogroups of the aminobisphosphonic acids and the development methods for the synthesis of the bisphosphonates of new types, bearing heterocyclic or other functional groups for design of possisly biologically active compounds.

The (iso)(thio)urea-, guanidyne-, pirimidyne-, thiazolino and thiazolosubstituted bisphosphonic acids and their salts was synthesized, as well as aminohydroxypropane bisphosphonate derivatives. Acid-basic properties of the synthesized compounds presented. It vas found and investigated the unusual pH-dependent E-Z isomerism of the (iso)thiourea substituted bisphosphonates. The methods developed may by applied in the synthesis of the new biologically active bisphosphonates.

Key words: bisphosphonate, thiazole, heterocycle, aminohydroxypropane, pH_dependent isomerism.

Размещено на Allbest.ru