Реакції альфа-аміноазолів з похідними ненасичених кислот і кетонів

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Актуальність теми. Пошук синтетичних підходів до конденсованих азотовмісних гетероциклів, що містять частково або повністю відновлений ("гідрогенізований") азиновий цикл, посідає важливе місце в хімії азагетероциклів. Пов'язано це, перш за все, із специфічним набором біологічних властивостей, притаманних дигідроазинам. Так, наприклад, дигідропіридини є важливими компонентами окислювально-відновних процесів у живих організмах (НАД.Н-НАД+), а ефіри Ганча - високоактивні блокатори Са2+-каналів, які протягом останніх 20 років успішно застосовуються у медичній практиці для лікування різних форм гіпертензії. Анелювання азольним циклом частково гідрованих піридинових або піримідинових систем не тільки перетворює їх на дигідрогетероаналоги природних біологічно активних сполук - аденіну, гуаніну або відомих синтетичних фармацевтичних препаратів - бронхо- і вазодилататорів бумепідилу і трапідилу, але й дозволяє сподіватися на розширення спектру їх фармакологічної активності.

Більшість способів одержання азолоазинів грунтується на реакціях циклоконденсації _аміноазолів з карбонільними -біелектрофільними сполуками. Перші роботи, присвячені вивченню взаємодії 3-аміно-1,2,4-триазолу з -дикетонами, з'явилися ще на початку ХХ сторіччя (Bulow C., Haas K, 1909 p.). У них повідомлялося про синтез 1,2,4-триазолопіримідинів. Частково гідровані похідні цього та інших рядів азолоазинів протягом тривалого часу залишалися практично недослідженими і розглядалися лише як можливі нестійкі інтермедіати у синтезі їх гетероароматичних аналогів. В останнє десятиріччя набули цільового розвитку синтетичні підходи до дигідроазолопіримідинових систем, почали вивчатись їх будова, хімічні трансформації і біологічна активність. Інтерес до цих сполук обумовлений не тільки їх високою фармакологічною значущістю, але й тим, що вони є оригінальними моделями для з'ясування таких питань теоретичної органічної хімії як таутомерія, конформаційний аналіз частково гідрованих гетероциклів, їх стабільність, особливості електронної будови і хімічні властивості. Дотепер доступність речовин цієї групи обмежується незначним набором реакцій. Тому вивчення методів синтезу і розширення кола реагентів, що призводять до конденсованих частково гідрованих азолоазинів, а також дослідження їх хімічних перетворень безумовно є актуальним і доцільним. Воно збагачує наше уявлення про механізми хімічних процесів, а також дозволяє одержувати речовини з різноманітними корисними властивостями.

Мета і завдання дослідження. Мета даної роботи полягає у розробці нових способів синтезу частково гідрованих піридинових і піримідинових систем на основі реакцій похідних ненасичених кислот і кетонів з -аміноазолами і визначенні шляхів хімічної модифікації цільових сполук для фармакологічного скринінгу. Для досягнення поставленої мети передбачалося вирішити такі задачі:

· вивчити дотепер не досліджені реакції 3-аміно-1,2,4-триазолу, 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу, 3-аміно-5-трифторметил-1,2,4-триазолу, 3-аміно-1,2,4-триазол-5-іл карбонової кислоти, 3-аміно-5-карбметокси-1,2,4-триазолу, а також 3-аміно-5-метилпіразолу і 2-амінобензімідазолу з ефірами заміщених коричних кислот, ариліденпохідними малонової кислоти і кислоти Мельдрума, ,-ненасиченими кетонами і їх синтетичними попередниками як методу синтезу похідних частково гідрованих азолоазинів;

· дослідити вплив природи -аміноазолів, карбонільних сполук і умов проведення синтезу (температури, розчинника) на спрямованість взаємодії названих вище амінів з карбонільними 1,3-біелектрофілами;

· вивчити фізико-хімічні і хімічні властивості синтезованих сполук, виявити такі шляхи їх хімічної модифікації, які б сприяли підвищенню біологічної доступності і забезпечили введення до їх складу певних фармакофорних фрагментів за умов збереження низької токсичності.

Наукова новизна отриманих результатів. У дисертації вперше:

· запропоновано способи синтезу тетрагідроазолопіридонових і піримідонових систем на основі реакцій гетариламінів, що містять амідиновий фрагмент, з похідними ненасичених ароматичних кислот і кетонів, які характеризуються високою регіоселективністю;

· показано, що взаємодія ефірів заміщених коричних кислот та ариліденмалонових кислот з досліджуваними -аміноазолами має однакову спрямованість і призводить до замикання тетрагідропіримідонового кільця;

· встановлено, що в залежності від умов проведення реакції 3-аміно-1,2,4-триазолу з ариліденізопропіліденмалонатами можна одержувати як тетрагідротриазолопіримідин-5-они, так і похідні амінотриазолу лінійної будови;

· запропоновано способи цілеспрямованого введення сукциноїльного фрагменту до структури частково гідрованих триазолопіримідинів;

· показано можливість зміни спрямованості формування піримідинового циклу у конденсації 2-амінобензімідазолу з ариліденізопропіліденмалонатами при варіюванні умов проведення реакції.

1. Взаємодія 3-аміно-1,2,4-триазолу та його 5-заміщених похідних з ароматичними ненасиченими карбонільними сполуками

Циклізації з ефірами заміщених коричних кислот. Дослідження циклоконденсації 3-аміно-1,2,4-триазолу 1 і його 5-аміно- 2 та 5-трифторметилпохідних 3 з метилцинаматами 4а-л у ДМФА та нітробензолі показало, що реакція є високоселективною і дозволяє одержувати виключно 5-оксотетрагідро-1,2,4-триазолопіримідинові системи 5-7.

Зіставлення часу реакції для різних аміноазолів при проведенні її в ДМФА дозволяє розташувати аміни за зростанням реакційної здатності у такий ряд: 3<1<2. При взаємодії аміну 1 як з ефіром -хлоркоричної кислоти 8, так і з самою кислотою 9, незалежно від використаного розчинника спостерігається відщеплення НCl і утворення дигідропродукту 10.

Сполуки 5-7,10 ідентифіковано спектральними методами (ІЧ, ПМР). В ІЧ спектрах речовин 5-7,10 присутні смуги поглинання, характерні для циклічних амідів ("амід І" 1684-1720 см-1, "амід ІІ" 1520-1596 см-1, та широка смуга 3450-3100 см-1). У спектрах ПМР сполук 5-7 окрім сигналів ароматичніх протонів і протонів замісників R1, R2 спостерігається резонанс NH-групи (11,4<<13,0 м.д.) та типова АВХ система (6,0<Нх<5,3), (2,9<НАВ<3,4) м.д., яку утворюють протони, розташовані у 6 і 7 положеннях піримідинового кільця. Зсув NH-протону на 2,5-3,5 м.д. у слабкі поля у порівнянні зі значеннями, притаманними 4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинам, свідчить про амідний характер NH-групи. Це дозволяє спростувати для одержаних сполук альтернативні 7-оксоструктури, тобто і шлях "б" циклоконденсації.

Дослідження хімічних перетворень на прикладі сполуки 5а показало, що тетрагідротриазолопіримідинони стійкі до гідролізу у кислому водно-спиртовому середовищі, але у лужних розчинах вони розкладаються з утворенням вихідного аміну 1 і солі коричної кислоти. При гідразинолізі 5а спостерігається утворення гідразиду 11, який легко перетворюється на гідразон 12 у присутності ацетону. Структуру 12 доведено на підставі рентгеноструктурного дослідження. Будова гідразону 12 є непрямим доказом реалізації шляху "а" у процесі утворення сполуки 5а.

Реакції ариліденпохідних малонової кислоти і кислоти Мельдрума з 3-аміно-1,2,4-триазолом. Конденсація аміну 1 з ариліденмалоновими кислотами 13а,з як у ДМФА, так і у нітробензолі призводить до утворення 5-оксопохідних 5а,з.

Поряд з продуктами 5а,з з реакційної суміші було виділено відповідні коричні кислоти, що є наслідком декарбоксилювання 13а,з. Утворення 5-оксопохідних 5а,з зареєстровано і в реакції аміноазолу 1 з ариліденізопропіліденмалонатами 14а,е-з у нітробензолі. При цьому спостерігається елімінування молекул ацетону і СО2. В той же час взаємодія аміну 1 з похідними кислоти Мельдрума 14а,е-з у ДМФА або метанолі призводить до амідів 15а,е-з і 16.

Утворення конденсованих піримідинових систем у цих умовах не спостерігається. Сполуки 15а,е-з одержано і при проведенні трьохкомпонентної конденсації за участю аміну 1, кислоти Мельдрума та 4-заміщених бензальдегідів у ДМФА. Вихід амідів 15а,е-з закономірно збільшується при співвідношенні реагентів альдегід-кислота-амін (1:1:2). Будову продуктів 15а,е-з і 16 підтверджено даними елементного аналізу, методами ІЧ, ПМР і мас-спектрометрії. Альдегіди 17а,е-з ідентифіковано методом ТШХ за їх ДНФГ.

Отже, при проведенні реакції між аміном 1 та ариліденпохідними малонової кислоти або кислоти Мельдрума у нітробензолі реалізується така ж спрямованість циклоконденсації, як і при взаємодії з ефірами коричних кислот, а саме: електрофільній атаці з боку -вуглецевого атому ненасиченої карбонільної сполуки піддається ендоциклічний атом азоту в аміноазолі. У випадку проведення реакцій між сполуками 1 і 14а,е-з у середовищі суттєво нижче киплячого ДМФА або метанолу спрямованість процесу алкілування змінюється. За подвійним зв'язком проходить приєднання екзоциклічної аміногрупи аміноазолу. Карбоксильна група, що звільняється у результаті піролізу діоксанового циклу (або за рахунок гідролізу, який каталізує амін), ацилює аміногрупу, але вже другої молекули аміну 1. У цих умовах має місце і процес реконденсації ариліденізопропіліденмалонатів, що пояснює появу в реакційній суміші сполук 16 і 17а,е-з. Циклоконденсація адукту 18 з аміном 1 також призводить до амідів 15а та 16.

Сукупність одержаних результатів свідчить про те, що в молекулі аміну 1 найбільш реакційноздатним є ендоциклічний атом азоту. Але у присутності кислотних груп, як це має місце в реакції аміну 1 з бензиліденмалоновою кислотою 13а, попереднє протонування азольного циклу призводить до дезактивації його ендоциклічних центрів і обумовлює цим первинність стадії утворення аміду з подальшою його циклізацією і декарбоксилюванням. Про те, що декарбоксилювання є заключною стадією процесу утворення сполуки 5а у реакції кислоти 13а з аміном 1 у ДМФА, свідчить і той факт, що корична кислота в аналогічних умовах у конденсацію з аміном 1 не вступає.

Циклоконденсація 3-аміно- та 3,5-діаміно-1,2,4-триазолів з димедоном і його ариліденпохідними. У реакціях між аміном 1 і арилідендимедонами 19а,г, ксантендіонами 24а,г, а також у трьохкомпонентній конденсації цього аміноазолу з димедоном 23 і 4-заміщеними бензальдегідами 22а-д виділено тетрагідротриазоло[5,1-b]хіназолін-8-они 20. Процес гетероциклізації за участю ксантендіонів супроводжується елімінуванням молекули дикетону 23.

Сполуки 20а-д ідентифіковано методами ІЧ, ПМР, мас-спектрометрії. У розглянутих реакціях можливо утворення ізомерних трициклічних систем 20, 21. Вибір між альтернативними структурами здійснено на підставі даних ПМР. У спектрах ПМР присутні сигнали ароматичних протонів, метильних груп і двох СН2-груп, що утворюють АВ системи. Наявність синглетів NH-групи (11,0<<11,4 м.д.) і 9-Н протону (6,1<<6,4 м.д.) свідчить на користь структури 20.

Враховуючи ідентичність продуктів у розглянутих реакціях, можливо припустити, що ці процеси не носять незалежного характеру, а протікають через попереднє утворення ненасичених дикетонів 19. Тим більш, що для ксантендіонів не можна виключити здатність до ретроконденсації.

Дослідження складу реакційної суміші при взаємодії бензальдегіду 22а з дикетоном 23 у ДМФА методом ТШХ підтвердило присутність в ній ариліденпохідного 19а і ксантендіону 24а. Проте тривале кіп'ятіння 24а у ДМФА не призводить до появи у розчині будь-яких нових речовин. Отже, у ДМФА ксантендіони не розкладаються на ариліденпохідні 19 і дикетон 23. Отриманий результат дає підставу стверджувати, що реакція між аміном 1 ксантендіонами 24а,г протікає незалежним шляхом.

Формування дигідропіримідинового циклу у сполуках 20а,г за участю ариліденпохідних 19а,г відбувається за рахунок взаємодії -вуглецевого атому єнону з ендоциклічним атомом азоту аміноазолу, а карбонільної групи - з аміногрупою. У реакціях ксантендіонів 24а,г з аміном 1 атаці з боку екзоциклічної аміногрупи аміноазолу піддається один з електрофільних центрів у речовинах 24, розташований в -положенні до місткового атому кисню. У результаті розкривається пірановий цикл і відщеплюється молекула димедону 23. Процес гетероциклізації завершується взаємодією іміногрупи аміноазолу з -вуглецевим електрофільним центром, що також призводить до продуктів будови 20.

У трьохкомпонентній конденсації, напевно, мають місце обидва механізми. У той же час не виключена можливість реакції через попереднє утворення єнамінокетону 25. Цю сполуку було виділено при кіп'ятінні еквімолярних кількостей аміну 1 та дикетону 23 у ДМФА. Будову 25 підтверджено ІЧ, ПМР та мас-спектрами (m/z 206). Експериментально доведено, що лише присутність каталітичної кількості HCl або НОАс уможливлює циклоконденсацію єнамінокетону 25 з бензальдегідом 22а у ДМФА.

Отже, реалізацію механізму утворення продуктів 20 через попереднє виникнення єнамінокетону 25 у ході трьохкомпонентної конденсації ми вважаємо маловірогідною.

Інша спрямованість взаємодії спостерігається в реакції 3,5-діаміно-1,2,3-триазолу 2 з димедоном у ДМФА.

У цьому випадку однією з карбонільних компонент конденсації виступає розчинник, про що свідчить виявлене з мас-спектру значення m/z, яке складає 231. Вибір між альтернативними структурами 26А і 26Б на користь тетрагідротриазоло[1,5-a]хіназолін-6-ону 26А здійснено на підставі даних літератури про спрямованість взаємодії в реакціях аміноазолів з метиленактивними кетонами у ДМФА. Нами також прийнято до уваги той факт, що для завершення процесу конденсації за шляхом "б" необхідна присутність кислотного каталізатора, як це мало місце в реакції єнамінокетону 25 з більш реакційноздатним у порівнянні з ДМФА бензальдегідом.

Реакції з арилідепохідними барбітурової і тіобарбітурової кислот. При проведенні реакції у ДМФА між еквімолярними кількостями аміну 1 і ариліденпохідними 28а-в та 29а-в, котрі можна розглядати як циклічні діаміди ариліденмалонової кислоти, виділено продукти 31, 32. Присутність у реакційній суміші бензальдегідів доведено через утворення ДНФГ.

Сполуки 31 та 32 також отримано зустрічним синтезом при нагріванні у середовищі ДМФА аміну 1 з барбітуровою або тіобарбітуровою кислотами відповідно. При заміні ДМФА на нітробензол навіть тривале (3-4 год) кип'ятіння не призводило до утворення будь-яких нових продуктів у розчині. У такий спосіб було доведено участь у реакції ДМФА. Будова сполук 31, 32 узгоджується з результатами елементного аналізу, даними ІЧ, ПМР та мас-спектрів.

Синтез 2-аміно-, 2-карбокси- і 2-карбметокси-4,7-дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів і їх хімічна модифікація для фармакологічного скринінгу. Однією з задач дослідження було визначення шляхів введення певних фрагментів до молекул азолоазинів, які б уможливлювали модифікацію речовин для потреб фармакології. Вибір замісників у триазольному циклі (карбокси-, карбметокси- і сукцинільна групи) обумовлений як необхідністю підвищення розчинності або ліпофільності, що сприятиме поліпшенню біодоступності, так і спробою залучити до складу цільових сполук відомий фармакофор - залишок янтарної кислоти.

Синтез сполук 36а-г здійснено конденсацією амінотриазолілкарбонової кислоти 33 з ,_ненасиченими кетонами у ДМФА або бутанолі.

Встановлено, що для запобігання декарбоксилювання температура реакційної суміші повинна не перевищувати 100 С. Уникнути декарбоксилювання дозволяє і перетворення СООН-групи на ефірну. Взаємодією аміну 34 з ненасиченими кетонами 35а-е одержано ряд карбметоксипохідних 37а-е.

На підставі даних ІЧ, УФ та ПМР спектрів доведено, що сполуки ряду 36 і 37 існують у єнамінній 4,7-дигідроформі як у кристалічному стані, так і у розчинах спирту і ДМСО-D6.

Ввести залишок янтарної кислоти до частково гідрованих азолопіримідинів можна різними синтетичними шляхами. Один з них - пряме ацилювання 2-амінопохідних 38а-д і 6а-в янтарним ангідридом 39.

При проведенні реакції у діоксані вдалося запобігти вторинних процесів гетероароматизації дигідропохідних, що мають місце при ацилюванні у піридині або у відсутності розчинника при температурі 150-170 С. Процесів ацилювання за іміногрупою не спостерігалося.

Спроба підійти до синтезу сукцинілпохідних 40а-д і 43а,д,е через попереднє ацилювання 3,5-діамінотриазолу 2 з подальшою його конденсацією з карбонільними 1,3-біелектрофілами показала, що ацилювання відбувається за двома реакційними центрами молекули аміноазолу. При проведенні реакції між аміном 2 і янтарним ангідридом 39 у ацетоні спостерігається ацилювання виключно за ендоциклічною 2-іміногрупою з утворенням сукцинілпохідного 45.

Навпаки, у киплячому діоксані одержано суміш продуктів 47 та 50. Аналогічну зміну переважного напрямку ацилювання з ендоциклічного атому азоту на аміногрупу при переході від ацетону до діоксану простежено для всіх досліджених нами похідних 3-аміно-1,2,4-триазолу. В той же час склад продуктів з ацильованою аміногрупою суттєво залежить від вихідного аміну. При ацилюванні аміноазолу 1 у діоксані утворюється суміш трьох продуктів: 48, 51 і 52, а у випадку трифторметилпохідного 3 в аналогічних умовах одержано лише кислоту 49 з гарним виходом (74 %).

Вибір між структурами 44 та 46 здійснено за допомогою даних ПМР. Структуру 44 спростовано на підставі величини хімічного зсуву сигналу СН-протону триазольного циклу, котра складає 8,34 м.д. для 46, тоді як у випадку реалізації будови 44 цей сигнал зсунувся б у більш слабке поле (9-10 м.д. за даними літератури). Ще одним доказом ацилювання за участю атому азоту N(2) є перетворення кислоти 46 на триазолодіазепіндіон 51 при нагріванні у діоксані.

У реакції сукциноїламінотриазолу 47 з бензальацетофеноном у ДМФА одержано суміш двох продуктів 41г та 50 з переважним вмістом останнього. Виходить, у процесі синтезу поряд з утворенням анельованої азолопіримідинової системи реалізуються обидва можливі напрямки внутрішньомолекулярної циклізації кислоти 47 з утворенням сполуки 50 і замиканням сукцинімідного фрагменту. Тому шлях синтезу сукцинілпохідних триазолопіримідинів через попереднє ацилювання 3,5-діаміно-1,2,4-триазолу не можна визнати раціональним.

У результаті скринінгу за показниками гіпоглікемічної та антиоксидантної активності встановлено, що помірна гіпоглікемічна дія притаманна сукцинаміновим кислотам 40а-д. Виразний антиоксидантний ефект виявили триазолопіримідинілкарбонові кислоти 36а-г, сполуки з ряду фенілтриазоліламінопропіонаміду 15а,е-з та сукцинілпохідні амінотриазолу 46,47. Дослідження гострої токсичності вищезазначених сполук показало, що вони належать до практично нетоксичних речовин (ЛД50 за умов внутрішньочеревинного введення мишам в межах 2500-3500 мг/кг маси тіла).

2. 3-метил-5-амінопіразол в реакціях конденсації з похідними ненасичених ароматичних кислот та кетонів

Циклоконденсація 3-метил-5-амінопіразолу з метилцинаматом та ариліденпохідними малонової кислоти і кислоти Мельдрума. Наявність в молекулі 3_метил-5-амінопіразолу нееквівалентних ендоциклічних реакційних центрів (атомів N(1) i C (4)) створює альтернативу у спрямованості взаємодії з біелектрофілами. Ми встановили, як це реалізується у реакціях між аміном 53 і вищезазначеними похідними ненасичених кислот. Кип'ятінням еквімолярних кількостей аміну 53 з ефіром коричної кислоти 4а у ДМФА одержано тетрагідропіразоло[1,5-a]піримідин-5-он 54. Цю ж сполуку виділено і в реакції між аміном 53 і ариліденмалоновою кислотою 13а. Речовин ізомерної будови 55 в цих експериментах не виявлено.

У той же час у реакції аміну 53 з ариліденізопропіліденмалонатом, а також у трьохкомпонентній конденсації з пара-заміщеними бензальдегідами 56а-д і кислотою Мельдрума як у ДМФА, так і в нітробензолі з гарними виходами одержано піразоло[3,4-b]піридони 55а-д. Сполук альтернативної будови 54а-д не зафіксовано.

Продуктом конденсації аміну 53 з кислотою Мельдрума у ДМФА є піразоло[3,4-b]піридон 57. Будову речовин 54,55а-д і 57 встановлено за допомогою ІЧ, ПМР, мас-спектрів. Вибір на користь дигідропіразоло[3,4-b]піридин-6-онів 55 здійснено нами на підставі даних ПМР за наявністю синглетів двох NH-груп з (10,1<<10,3) та (11,7<<11,9) м.д. і відсутності сигналу метинового протону піразольного циклу. Структуру 55д доведено рентгеноструктурним дослідженням.

3,7,7-Триметил-4-феніл-1,4,6,7,8,9-гексагідропіразоло[3,4-b]хінолін-5-они. Цільові сполуки 59а-д одержано циклоконденсацією аміну 53 з бензальдегідами 58а-д і димедоном 23 у ДМФА або метанолі. Ті ж самі речовини було виділено в реакціях аміноазолу 53 з арилідендімедонами 19а,в і ксантендіонами 24а,в. Продуктів ізомерної будови 60-62 не зафіксовано.

Подібно до 3-амінотриазолу 1, амінопіразол 53 з димедоном у ДМФА утворює єнамінокетон 63. Останній в присутності каталітичної кількості НСl вступає у конденсацію з бензальдегідом 58а, що призводить до продукту 59а. Сполуки 59а-д і 63 ідентифіковано спектральними методами. Будову речовини 59б підтверджено рентгеноструктурним дослідженням.

3. Оксопохідні піримідо[1,2-a]бензімідазолів

1,2,3,4-Тетрагідропіримідо[1,2-a]бензімідазол-2- та 4-они. Нами вивчено спрямованість циклоконденсації 2-амінобензімідазолу 64 з ефірами коричних кислот 4а-е, 8 і ариліденпохідними кислоти Мельдрума у різних умовах.

Виявилось, що, при проведенні реакції між аміном 64 як з ефірами 4а-е і 8, так і з ариліденпохідними 14а,г, у нітробензолі утворюються частково гідровані піримідо[1,2-a]бензімідазол-2-они 65а-е, 66. Такі ж самі продукти було одержано при конденсації між аміном 64 та ефірами 4а-е, 8 у ДМФА. Проте, в реакції між ариліденпохідними кислоти Мельдрума 14а,г й аміноазолом 64 у ДМФА одержано сполуки 67а,г. Спираючись на дані ІЧ та ПМР спектрів, їм було приписано будову 4-оксопохідних. Це знайшло однозначне підтвердження при рентгеноструктурному дослідженні сполуки 67а.

Таким чином, взаємодія аміну 64 з ариліденпохідними 14а,г у ДМФА і нітробензолі проходить у різних напрямках і призводить до 2- або 4-оксопохідних тетрагідропіримідо[1,2-a]бензімідазолу. Утворення ізомерних продуктів 65 та 67 є результатом реалізації протилежної спрямованості процесів алкілювання і ацилювання нуклеофільних центрів в молекулі аміну з боку ариліденізопропіліденмалонатів.

Циклоконденсація 2-амінобензімідазолу з димедоном та його ариліденпохідними. Нами розглянуто взаємодію аміноазолу 64 з пара-заміщеними бензальдегідами 58а,б,д і димедоном 23, а також продуктами їх міжмолекулярної конденсації 2-ариліден-5,5-диметилциклогексан-1,3-діоном 19а і ксантендіонами 24а,б,д у ДМФА. У всіх випадках було зареєстровано лише утворення конденсованих систем 69а,б,д.

Формування продуктів 69а,б,д за участю ксантендіонів супроводжувалось елімінуванням молекули димедону.

В реакції аміну 64 з дикетоном 23 у ДМФА виділено продукт 71. Його будову доведено спектральними методами та ретгеноструктурним дослідженням. Механізм утворення продукту 71 включає стадію ацилювання кетоном ендоциклічного атому азоту в аміні 64, що, напевно, призводить до інтермедіату "В".

Останній за участю молекули ДМФА циклізується у цільовий продукт 71. Аналогічний приклад участі молекули ДМФА як однієї з карбонільних компонент конденсації зареєстровано нами при проведенні реакції між 3,5-діаміно-1,2,4-триазолом і димедоном.

Висновки

У роботі вирішено питання щодо спрямованості взаємодії 3-аміно-1,2,4-триазолу і його 5-заміщеніх похідних, а також 3-аміно-5-метилпіразолу та 2-амінобензімідазолу з ,-ненасиченимі кетонами і єфірами заміщених коричних кислот, ариліденпохідними кислоти Мельдрума та димедону в залежності від умов проведення процесу.

Розроблено загальні способи синтезу оксопохідних ряду 1,2,4-триазоло[1,5-a]-, піразоло[1,5-a]піримідину та піримідо[1,2-a]бензімідазолу на основі циклоконденсації аміноазолів з ненасиченими ароматичними кислотами та їх функціональними похідними.

Взаємодія ариліденмалонових кислот і ефірів заміщених коричних кислот з _аміноазолами призводить до утворення тетрагідроазолопіримідинових систем. Спрямованість процесу формування піримідинового ядра відповідає взаємодії -вуглецевого атому ненасиченої карбонільної сполуки з ендоциклічним атомом азоту в молекулі аміну.

Реакції 3-аміно-1,2,4-триазолу з ариліденпохідними кислоти Мельдрума супроводжуються відщепленням молекули ацетону і СО2 та, в залежності від умов проведення процесу, призводять до продуктів як циклічної, так і лінійної будови.

Порівняльний аналіз запропонованих нами альтернативних способів синтезу триазоло[1,5-a]піримідин-2-іл-сукцинамінових кислот та імідів показав, що як препаративний можна використовувати метод прямого ацилювання 2-амінопохідних названого ряду янтарним ангідридом у діоксані.

В залежності від умов проведення реакцій ацилювання 5-заміщених похідних 3-аміно-1,2,4-триазолу янтарним ангідридом може здійснюватися як за ендоциклічним, так і екзоциклічним реакційним центром у молекулі аміну. Серед триазолілсукцинамінових і триазоло[1,5-a]піримідинілсукцинамінових кислот виявлено речовини з помірною гіпоглікемічною та виразною антиоксидантною активністю.

У реакціях 3-аміно-5-метилпіразолу з ариліденпохідними кислоти Мельдрума і димедона, незалежно від умов проведення процесу, з двох ендоциклічних реакційних центрів у молекулі аміну найбільш нуклеофільним виявляється атом вуглецю С(4). Результатом гетероциклізації є формування частково гідрованих піразоло[3,4-b]піридин-6-онових та піразоло[3,4-b]хінолін-5-онових систем.

Реакції 2-амінобензімідазолу з ариліденізопропіліденмалонатами здатні проходити за двома альтернативними напрямками з утворенням ізомерних як 2-, так і 4_оксозаміщених піримідо[1,2-а]бензімідазолів. Встановлено залежність спрямованості циклоконденсації від умов проведення процесу.

Взаємодія 3,5-діаміно-1.2,4-триазолу і 2-амінобензімідазолу з димедоном у розчинах ДМФА протікає за участю останнього як однієї з карбонільних компонент реакції і призводить до 2-аміно-8,8-диметил-6,7,8,9-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]хіназолін-6-ону та 2,2-диметил-2,3-дигідро-1Н-6,7,11b-триазабензо[с]флуорен-4-ону відповідно.

аміноазол хімічний карбонільний біелектрофіл

Література

Реакции арилиденпроизводных кислоты Мельдрума с 3-амино-1,2,4-триазолом / В.В. Липсон, С.М. Десенко, В.Д. Орлов, Т.М.Карножицкая, М.Г. Широбокова // Химия гетероцикл. соед. - 1999. - №5. - С. 664-668.

Дигидропроизводные имидазо[1,2-а]пиримидина и пиримидо[1,2-а]бензимидазола / С.М. Десенко, В.В. Липсон, В.А. Боровской, А.С. Кагановский, Е.Н. Рындина, М.Г. Широбокова, В.Д. Орлов, Н.И. Горбенко // Фізіологічно активні речовини. - 1999. - №2. - С. 23-26.

Тетрагидропиримидо[1,2-а]бензимидазол-2- и 4-оны / В.В. Липсон, В.Д. Орлов, С.М. Десенко, С.В. Шишкина, О.В. Шишкин, М.Г. Широбокова // Химия гетероцикл. соед. - 2000. - №9. - С.1190-1196.

Синтез и антиоксидантная активность производных 4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-5-она / В.В. Липсон, С.М. Десенко, С.А. Комыхов, В.Д. Орлов, Н.И. Горбенко, О.В. Бородина, М.Г. Широбокова, Т.М. Карножицкая, Гарсиа Бакеро Р. // Досягнення сучасної фармації - в медичну практику. Матеріали науково-практичної конференції, присвяченої 75-річчю Української фармацевтичної академії. - Харків, 1996. - С.50-51.

Размещено на Allbest.ru