Синтез та властивості тіосульфонатів похідних бензімідазолу

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

АКТУАЛЬНІСТЬ РОБОТИ. Серед органічних сірковмісних сполук особливе місце займають естери тіосульфокислот. Не дивлячись на більш, ніж 150 річне їх вивчення, сполуки цього класу привертають до себе увагу і в теперішній час. Дослідження в області синтезу і вивчення їх властивостей зробили не тільки суттєвий внесок у розвиток теоретичних засад органічної хімії, а також дали можливість виявити багато речовин, що мають практичну цінність.

Тіосульфонати є сильними сульфонілюючими реагентами більш реакційно здатними, ніж звичайно вживані дисульфіди і більш стійкими, ніж реакційно здатні сульфенгалогеніди. Крім того, маючи широкий спектр протимікробної та високий індекс біологічної дій, вони запропоновані як лікарські засоби, пестициди, консерванти фруктів та овочів. Перспективним є використання естерів тіосульфокислот як індивідуальних сполук, так і у вигляді співполімерів для захисту матеріалів від біопошкоджень.

Особливості будови тіосульфонатів дозволяють змінювати природу тіольної та кислотної складової в широких межах і одержувати нові найрізноманітніші сполуки даного типу. Широкий спектр протимікробної дії бензімідазолу і його похідних, які також знайшли практичне застосування як в народному господарстві, так і в медицині, є причиною постійної уваги хіміків до них.

У зв'язку із практичною цінністю тіосульфонатів з одного боку і похідних бензімідазолу з іншого, з'ясування деталей синтезу сполук, що містять бензімідазольні фрагменти, пошук простих, і надійних шляхів їх одержання, а також вивчення спектру їх біологічної дії і фізико-хімічних властивостей є безперечно актуальним завданням. Вирішення його дозволило б одержати нові біологічно активні сполуки, розробити нові методи синтезу тіосульфонатів, встановити вплив бензімідазольних фрагментів на реакційну здатність і біологічну активність одержаних сполук.

Робота виконана у відповідності з державними науково-технічними програмами “Нові хімічні речовини і матеріали малотонажного виробництва для заміни імпортованих” (проект № 2.11), “Виробництво, переробка та збереження сільськогосподарських тварин від захворювань та створення лікувально-профілактичних засобів” (проект № 03.06.01/001-95, 03.07/02441).

МЕТА РОБОТИ. Синтез тіосульфонатів з бензімідазольними фрагментами, розробка нових методів їх одержання, в тому числі і їх проміжних продуктів, встановлення їх структури, фізико-хімічних характеристик, оцінка реакційної здатності і біологічної активності для визначення можливих шляхів практичного застосування.

НАУКОВА НОВИЗНА. Вперше синтезовано тіосульфонати похідні бензімідазолу, що містять бензімідазольній фрагмент як зі сторони окисненої, так і зі сторони відновленої сірки. Встановлено, що утворення 2-метоксикарбмоніламінобензімідазолу при кислотному метанолізі 2-ціаноамінобензімідазолу відбувається через стадії утворення 2-карбамоїламінобензімідазолу та вперше виділеної нами бензімідазол-2-ілкарбамінової кислоти. Визначено оптимальні умови та розроблені методики синтезу сульфохлоридів похідних бензімідазолу, з яких вперше синтезовані натрієві та калієві солі тіосульфокислот і солі відповідних сульфінових кислот, що були використані для синтезу невідомих раніше тіосульфонатів. Для розробки препаративних методик синтезу арилових естерів похідних бензімідазолу використовувались різні методи. Вперше тіосульфонати одержані реакцією дедіазотування в присутності солей одновалентної міді (реакція Зандмейєра). Вперше встановлено, що при сульфохлоруванні 2-ціаноамінобензімідазолу відбувається електорофільне заміщення в 5(6) положення бензімідазолу і одночасний кислотний гідроліз нітрильної групи до амідної. Вперше виділені вільні тіосульфокислоти похідні бензімідазолу і встановлена їх здатність вступати в реакції приєднання до акрилатів і акрилонітрилу, що є новим способом одержання тіосульфонатів на основі доступних промислових мономерів.

Встановлено високу реакційну здатність синтезованих тіосульфонатів до дії лужних агентів.

Розроблені методики кількісного визначення 2-метоксикарбамоніламінобензімідазолу і 2-метоксикарбоніламіно-5-меркапто-бензімідазолу в технічних зразках методом потенціометричного титрування.

ПРАКТИЧНА ЦІННІСТЬ. Розроблені препаративні методики одержання тіосульфонатів похідних бензімідазолу, які відкривають нові можливості здійснення цілеспрямованого синтезу речовин з практично цінними властивостями.

Синтезовані тіосульфонати мають достатньо широкий спектр біологічної активності. Серед них виявлено сполуки з високою бактерицидною, фунгіцидною, протекторною та інгібуючою активністю.

Результати досліджень по синтезу похідних бензімідазолу покладені в основу лабораторних регламентів одержання альбендазолу та фенбендазолу. На альбендазол розроблено цеховий технологічний регламент, який пройшов апробацію на дослідній установці цеху №1 ВАТ “Барва” (м. Івано-Франківськ), з метою налагодження промислового виробництва ефективних антигельмінтиків на Україні. Матеріали дисертації використовуються при читанні спецкурсу “Хімія і технологія синтетичних лікарських препаратів” на кафедрі ТБСНБ ДУ “Львівська політехніка”.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ДИСЕРТАНТА полягає в проведені експериментальних досліджень, обробці отриманих результатів, формулюванні основних положень і висновків дисертаційної роботи.

АПРОБАЦІЯ РОБОТИ. Основні результати роботи доповідались на науковій конференції "Проблеми органічного синтезу" (Львів, 1994), на XVII Українській конференції з органічної хімії (Харків, 1995), на шостій науковій конференції "Львівські хімічні читання - 97" (Львів, 1997) та науково-технічних конференціях Державного університету "Львівська політехніка" в 1993-1999 роках, VXIII Українській конференції з органічної хімії (м. Дніпропетровськ, 1998р.).

ПУБЛІКАЦІЇ. Результати дисертаційної роботи опубліковано в 7 статтях, 10 тезах наукових конференцій, подано 1 патент.

1. Синтез тіосульфонатів похідних бензімідазолу

Розділ присвячений синтезу нових тіосульфонатів, що містять у своїй структурі бензімідазольний фрагмент:

Синтез S-алкіл-2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-тіосульфонатів здійснювали за схемою:

Методики вказаних у схемі проміжних продуктів розроблялися для кожної речовини окремо. При сульфохлоруванні БМК електрофільне заміщення проходить в 5(6) положення бензімідазолу, які є рівноцінними. Натрієву та калієву солі (3 а, б), не описані в літературі, одержано взаємодією водних розчинів сульфіду натрію або гідросульфіду калію з сульфохлоридом (2). Підкисленням до рН=3 розчинів солей (3 а, б) вперше отримано 2-метоксикарбоніламіно-бензімідазол-5-тіосульфокислоту (5), яка використана в реакціях приєднання тіосульфокислот до олефінів.

Синтезовані алкілюванням солей (3 а, б) в різних розчинниках тіосульфонати кристалічні високо плавкі речовини, ідентифікація яких проведена фізико-хімічними методами.

Для вибору оптимального варіанту синтезу, S-арил-2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-тіосульфонати одержані трьома шляхами.

Одним з основних способів одержання арилових естерів тіосульфокислот є взаємодія алкіл- і арилсульфінатів натрію з аренсульфенгалогенідами (шлях А).

Вперше синтезовано натрієву сіль сульфінової кислоти (6) шляхом відновлення сульфохлориду (2) різними відновниками. Кращі результати одержано при використанні сульфіту натрію.

Взаємодію суспензії сульфінату (6) із сульфенгалогенідами, які одержані за відомими методиками, проводили при кип'ятінні в безводних інертних розчинниках, але погана розчинність вихідного сульфінату та утвореного тіосульфонату значно ускладнює протікання процесу та знижує вихід цільових продуктів (30-39 %).

Тому для синтезу арилових естерів (4 є-и) використано взаємодію тіофенолу та його п-заміщених похідних з сульфохлоридом (2) (шлях Б) в присутності третинного аміну, при -5С в неполярних розчинниках. Оскільки наявність непрореагованого тіолу в реакційній масі може викликати конкуруючу реакцію тіолу з утвореним естером, введення його проводили поступово, що контролювали методом ТШХ. Процес сульфонілювання в аналогічному температурному режимі в ацетоні значно прискорюється при використанні тіолів у вигляді тіолятів лужних металів. Тіосульфонати (4 є-и) цим методом одержані з 50-60 % виходом.

Спроби одержати тіосульфонати взаємодією солей діазонію з солями тіосульфокислот проводились раніше іншими авторами, але позитивних результатів вони не отримали.

Нами вперше одержані із задовільними виходами арилові естери тіосульфокислот шляхом В. При взаємодії сполук (3 а, б) з солями діазонію (хлоридом або сульфатом) при -7С виділено S-арилазо-(2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5)-тіосульфонати (6 є-и), стійкі при кімнатній температурі сполуки, які плавляться з розкладом. При термічному розкладі цих сполук, тіосульфонати (4 є-и) одержані з виходом 20-30 %, а в присутності солей одновалентної міді S-арил(2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-)тіосульфонати - з 45-50 % виходом. Використання тетрафторборатних солей арилдіазонію дозволило досягнути 70-80% виходу тіосульфонатів (4 є-и).

Тіосульфонати (8 а-г), що містять 2-метоксикарбоніламінобензімідазол зі сторони відновленої сірки, одержані взаємодією сульфохлориду (2) з тіолом (7). Відновлення сульфохлориду (2) проведено в кислому середовищі різними відновниками: хлоридом олова (ІІ), цинком, залізом, магнієм. Вищі виходи тіолу (7) спостерігаються у випадку використання хлориду олова (ІІ) і магнію.

Рис. 4

Слід зауважити, що тіол (7) досить легко окиснюється до дисульфіду (9), обробка перекисом водню якого в оцтовій кислоті веде до тіосульфонату (10); будова останнього підтверджена зустрічним синтезом - взаємодією сульфохлориду (2) та меркаптану (7) в ацетоно-водному середовищі при -5С.

З метою пошуку нових біологічно активних сполук, в тому числі ефективних протипухлинних засобів проведені дослідження по розробці методу синтезу S-алкіл(2-карбамоїламінобензімідазол-5-)тіосульфонатів (14а-г) з 2-ціаноамінобензімідазолу (11).

При сульфохлоруванні 2-ціаноамінобензімідазолу (11) встановлено, що реакція відбувається по двох реакційних центрах: електрофільне заміщення в 5(6) - положення (оскільки вони є рівноцінні) і гідроліз нітрильної групи до амідної.

Одержаний 2-карбамоїламінобензімідазол-5-сульфохлорид (12) виділений у вигляді сульфату, що підтверджено даними елементного аналізу, ІЧ спектроскопії і методом потенціометричного титрування. В ІЧ спектрі крім смуг поглинання, характерних для всіх наявних у сполуці груп, присутні смуги поглинання в інтервалі 2800-2380 см-1, характерні для амонійних груп.

Із сульфохлориду (12) взаємодією з гідросульфідом калію або сульфідом натрію синтезовані калієва і натрієва солі 2-карбамоїламінобензімідазол-5-тіосульфокислоти (13а-б), не відомі в літературі, з яких алкілюванням сполук алкілгалогенідами, а у випадку одержання метилового естеру - диметилсульфатом, отримані S-алкіл-(2-карбамоїламінобензімідазол-5-)тіосульфонати.

Рис. 5

R: a=CH3-, б=С2Н5-, в=СH2=CH-СН2 -, г=С6 Н5СН2 -;

М: а=К, б=Na.

Отримані естери - кристалічні речовини з високими температурами плавлення, погано розчинні в неполярних органічних розчинниках. Індивідуальність і будову речовин (14а-г) підтверджена методом ТШХ, даними елементного аналізу, ІЧ та ПМР спектроскопій.

Синтезовані симетричні і не симетричні тіосульфонати, похідних бензімідазол-2-iлу, які є ефективними протикровопаразитарними засобами.

Для синтезу симетричних тіосульфонатів використано метод послідовного окиснення 2-меркаптобензімідазолу (15 а) і його ацильного похідного (15 б) до тіосульфонатів (21 а, б).

Рис. 6

При окисненні тіолу (15 а) по відомих методиках замість цільового дисульфіду отримано бензімідазол-2-ілсульфокислоту (16 а). Тому для синтезу 2-меркаптобензімідазол-2-iлдисульфіду (20 а) нами використані м'які умови окиснення - йодом у водному розчині йодиду калію. Окисненням дисульфіду (20 а) еквімолярною кількістю пероксиду водню в льодяній оцтовій кислоті одержали S-(бензімідазол-2-iл)-2-бензiмiдазолтіосульфонат (21 а), будова якого підтверджена фізико-хімічними методами аналізу та альтернативним шляхом - взаємодією тіолу (15 а) з сульфохлоридом (17 а).

В аналогічних умовах із 1-ацетил-2-меркаптобензімідазол-2-iлдисульфіду (20 б) синтезований S-(1-ацетилбензімідазол-2-iл)-2-(1-ацетилбен-зiмiдазол)тіосульфонат (21 б). Вихідний 1-ацетил-2-меркаптобензімідазол одержаний ацилюванням 2-меркаптобензімідазолу при кип'ятінні в надлишку оцтового ангідриду.

Сульфохлорид (17 а) одержаний при окиснювальному хлоруванні тіолу (15 а) в середовищі оцтової кислоти, а також дією тіонілхлориду на натрієву сіль бензімідазол-2-ілсульфокислоти (16). Сульфохлорид (17 а) використано для одержання невідомої в літературі калієвої солі тіосульфокислоти (18 б), підкисленням якої виділено стійку тіосульфокислоту (19 б).

Рис. 7

Взаємодiєю тiолiв (15 а, б) з сульфохлоридами в присутностi органiчних основ одержано тiосульфонати (22-24). У вибраних нами умовах сульфонілювання тіолу (15 а), процес проходить селективно по тіольній групі, що підтверджено зустрічним синтезом - деацилюванням S-1-ацетил-бензімідазол-2-бензолтіосульфонату до S-бензімідазол-2-бензолтіосульфонату.

Рис. 8

Вперше встановлена здатність тіосульфокислот вступати у реакції приєднання до сполук з подвійними зв'язками, як тіольні складові використані 2-метоксикарбоніламінобензімідазол-(28), 1-ацетилбензімідазол-2-(27), 4-амінобензол-(25) та піридин-3-тіосульфокислоти (26).

R1SO2 SH + CH2=CHCO2R2 R1SO2SCH2 CH2CO2R2

25 (а, б), 26 (а), 27 (а), 28 (а-б).

R1SO2SH + CH2=CH CN -- R1SO2 SCH2 CH2СN

25 (в), 28 (в).

R1: а=СН3, б=н-С4Н9-.

Слід вiдмiтити, що вказану реакцію проведено в умовах електрофiльного приєднання, оскільки нуклеофiльне приєднання вимагає лужного середовища, в якому S-естери тiосульфокислот гідролізують.

Тіосульфонати (25-28) ідентифіковані фізико-хімічними методами і зустрічним синтезом.

RSO2SNa + BrCH2CH2R1 ? RSO2SCH2CH2R1,

де R1=-COOCH3 - CN.

Проведена реакція представляє не тільки синтетичний інтерес як новий спосіб одержання тіосульфонатів, але є характеристикою невідомих раніше властивостей тіосульфокислот, які в більшості випадків є нестійкими речовинам, що самовільно переходять у відповідні сульфінові кислоти з виділенням елементної сірки. Ця реакція може бути поширена на інші відповідні сполуки з вінільними фрагментами.

З практичної точки зору особливо важливим є вибір оптимального методу одержання 2-метоксикарбоніламінобензімідазолу (1), який використаний як вихідна сировина для синтезу S-алкіл-, арил(2-метоксикарбоніламіно-бензімідазол-5-) тіосульфонатів. Промисловий БМК поступає на ринок у товарній формі з 50% вмістом основної речовини, що стало причиною розробки його для наших подальших перетворень.

Аналіз літературних даних вказує на велику кількість патентів по методу синтезу сполуки (1), але всі вони потребують використання високотоксичного метилового естеру хлорвугільної кислоти або шкідливі речовини виділяються в результаті реакції. Цікавим є спосіб, який полягає у конденсації о-фенілендіаміну і диціандіаміду з утворенням 2-гуанідинбензімідазолу, з якого в умовах реакції діазотування одержують 2-ціаноамінобензімідазол (11). Останній піддають алкоголізу в присутності концентрованої хлоридної кислоти з утворенням 2-алкоксикарбоніламінобензімідазолів. Нами встановлено, що основним продуктом реакції у вказаних умовах кислотного алкоголізу нітрилу (11) є 2-карбамоїламінобензімідазол.

Алкоголіз нітрилів в кислому середовищі є складним процесом і може проходити кількома шляхами. В безводних умовах через іміноестери, які легко гідролізуються водою до естерів карбонових кислот. В присутності води, ймовірно, процес починається з гідратації нітрилів з утворенням амідів або кислот, які далі взаємодіють зі спиртами. Нами вперше експериментально встановлено, що проміжними продуктами метанолізу нітрилу (11) в присутності мінеральних кислот є амід (29) і карбамінова кислота (30), які перетворені в естер карбамінової кислоти (1) за наступною схемою:

Проведені нами дослідження по підбору умов метанолізу нітрилу (11) в присутності сульфатної кислоти, дозволили одержати БМК з 81% виходом, який залежить від температури, тривалості процесу, порядку додавання реагентів, концентрації кислоти та її кількості.

2. Хімічні властивості синтезованих похідних бензімідазолу

Наявність окисненої та сульфідної сірки у тіосульфонатах при взаємодії з нуклеофільними реагентами, зокрема лужними, зумовлює багатостадійність цього процесу. Природно, це не дозволяє з повною достовірністю вирішити питання про дійсний механізм реакції і врахувати швидкості утворення проміжних сполук при розрахунку константи швидкості гідролізу. В літературі хімізм реакції представлений різними схемами, але встановлено, що кінцевими продуктами є дві сульфінові кислоти і дисульфід.

3 RSO2SR1 + 2 H2O 3 RSO2H + R1SO2H + R1SSR1.

Тому як кількісну характеристику реакційної здатності синтезованих тіосульфонатів ми обрали сумарний відсотковий ступінь перетворення їх під дією гідроксиду амонію.

Результати гiдролiзу алкiлових S-естерiв 2-метоксикарбамоїлбензiмiдазол-5-iлтiосульфокислот (4 б-д) вказують, що збiльшення довжини вуглецевого ланцюга алкілових естерів приводить до зменшення швидкостi гiдролiзу, що можна пояснити пiдвищенням електронної густини на атомi тiольної сiрки за рахунок додатнього iндукцiйного впливу метиленових груп.

При порiвняннi швидкостi гiдролiзу етилових S-естерiв бензол-, 4-нiтробензол-, 2-метоксикарбоніламінобензiмiдазол-5-, 2-карбамоїламіно-бензiмiдазол-5- i -пiридинтiосульфокислоти встановлено, що синтезованi нами етиловi S-естери (4 б) та (14 б) є бiльш реакційно здатними, швидкiсть їх перетворення перевищує швидкiсть перетворення етилових S-естерiв 4-нiтробензол- i -пiридинтiосульфокислот, їх реакційна здатність знаходиться на рівні з S-естерами двозамiщених бензолтiосульфокислот з електроно-акцепторними замісниками.

Значно підвищує реакційну здатність S-естерів тіосульфокислот наявність бензімідазольного угрупування зі сторони сульфідної сірки.

Проведено детальне вивчення умов кислотного гідролізу нітрилу (11) до карбамінової кислоти (30), яка вперше виділена нами у вільному вигдяді і відзначається незвичною для карбамінових кислот стабільністю, що, очевидно, можна пояснити можливістю існування її у вигляді біполярного іона або міжмолекулярної солі. Процес гідролізу 2-ціаноамінобензімідазолу контролювали ІЧ спектроскопічно і ТШХ. В ІЧ спектрі бензімідазол-2-іл карбамінової кислоти (30) присутня смуга валентних коливань при 1710 см-1 карбоксильної групи і відсутні смуги поглинання -CN- групи при 2176 см-1. В мас-спектрі цієї сполуки присутні піки іонів з m/z 176, 133, 44, які можна віднести до [M-1]+ карбамінової кислоти, продукту її розкладу ( 2-амінобензімідазолу) і СО2.

Дериватографічні дослідження кислоти (30) підтверджують її стабільність до температури плавлення. Екзотермічний процес супроводжується різкою втратою маси в інтервалі температур 180-2100С, що можна характеризувати як розклад бензімідазол-2-ілкарбамінової кислоти з виділенням СО2. Її існування підтверджено також хімічними перетвореннями в БМК (1): реакцією естерифікації і взаємодією з тіонілхлоридом в присутності метанолу.

3. Шляхи практичного застосування тіосульфонатів похідних бензімідазолу

Результати біологічних досліджень деяких синтезованих тіосульфонатів похідних бензімідазолу вказують на широкий спектр їх біологічної дії. Рівень активності S-алкіл(2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-)тіосульфонатів (4а-е) на патогенні гриби та бактерії значно перевищує активність фунгіциду бензімідазольного ряду “беноміл”. Введення S-алкілтіосульфонатної групи в 5 положення БМК значно посилює його фунгіцидну активність по відношенню до борошнистої роси злаків.

Солі тіосульфокислот (3 а, 13 а) представляють інтерес як речовини з вираженою протекторною дією, не проявляючи антивірусної активності.

Інгібітором корозії металів можна вважати тіосульфонат (4 а), зокрема в суміші зі стеариновою кислотою. Як біоциди при невеликих концентраціях в біогенній воді циркулюючого циклу можуть бути рекомендовані S-алкіл-(2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-)тіосульфонати (4 а, б, е).

Синтезовані тіосульфонати проявляють високу протимікробну активність. Встановлено взаємозв'язок між будовою та протимікробною активністю і визначено, що протимікробна дія тіосульфонатів (4а-в) перевищує таку ж дію тіосульфонатів (14 а-в).

Встановлено, що заміна в 5 положенні бензімідазолу C3H7S-групи на C3H7SSO2-групу веде до втрати антигельмінтної активность бензімідазолкарбамату (1), але суттєво підвищує протимікробну активність.

На прикладі S-метил(2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5)тіосульфонату (4 а) досліджена антиракова активність, яка перевищує еталон і на виді NCI-H 460 пригнічує ріст клітин на 87%, а на SF-268 - на 97 %, що вказує на перспективність синтезу тіосульфонатів бензімідазольного ряду з метою пошуку нових антиракових препаратів.

Розроблені методики синтезу 2-метоксикарбоніламінобензімідазолу (1), 2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-сульфохлориду (2) і 2-метоксикарбо-ніламіно-5-меркаптобензімідамінозолу (7) були використані для розробки лабораторного регламенту одержання 5-пропілтіо-2-метоксикарбоніламіно-бензімідазолу (31), діючої субстанції альбендазолу алкілюванням вказаного тіолу бромистим пропілом. Крім того, арилюванням солей тіолу (7) солями діазонію ресинтезовано 5-фенілтіо-2-метоксикарбоніламінобензімідазол (32) діючу субстанцію антигельмінтика фенбендазолу. Хімізм цих виробництв відображає схема.