Синтез, таутомерія та реакції дигідропохідних імідазо [1,2-a] та 1,2,4-триазоло [1,5-a] піримідину

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна

УДК 547.859.1

Синтез, таутомерія та реакції дигідропохідних імідазо [1,2-a] та 1,2,4-триазоло[1,5-a] піримідину

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеню

кандидата хімічних наук

Кагановський Олександр Семенович

Харків 2000

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі органічної хімії Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна

Захист відбудеться “ 1 “ грудня 2000 р. о 1600 год. в ауд. 7-80 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 при Харківському національному уні-верситеті ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

З дисертацією можна ознайомитися в Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розіслано “ 30 “ жовтня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат хімічних наук, доцент Логінова Л.П.

дигідроазолопіримідин кетон ароматичний

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми: Протягом останніх 15-20 років помітно зростання інтересу до хімії дигідропохідних азагетероциклів. Це викликане, по-перше, тією винятковою роллю, яку представники цього класу відіграють в біоенергетиці організму, різноманітними видами фізіологічної активності, що визначають високу практичну значимість досліджень в даному напрямку. З іншого боку, дигідрогетероциклічні системи цікаві з точки зору таких класичних питань теоретичної органічної хімії як реакційна здатність, таутомерія, конформаційний аналіз, особливості електронної будови дигідроароматичних систем. Характер цих проблем істотно відрізняється від такого як в гетероароматичних молекулах, так і в насичених гетероциклах; їх розв'язання часто приводить до цікавих, часом несподіваних результатів. Виходячи з вищесказаного, розробка методів синтезу дигідроазогетероциклів, дослідження їх тонкої хімічної будови та хімічних властивостей є достатньо цікавою та актуальною науковою проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами:

Дана дисертаційна робота є складовою частиною планових досліджень кафедри органічної хімії Харківського національного університету: “Реакції азотвміщуючих бінуклеофілів з ненасиченими карбонільними сполуками" (договір № Ф4/308-97 від 22.09.97) і “Нові біологічно активні речовини та екологічно безпечні технології для медицини, сільського господарства і захисту матеріалів від біопошкоджень" (відповідно до наказу Міністерства освіти № 37 від 13.02.97).

Мета роботи: Розробка методів синтезу, дослідження тонкої хімічної будови і хімічних властивостей нових дигідропохідних імідазо[1,2-a]піримідину і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину. У зв'язку з поставленою метою вирішувалося декілька взаємозв'язаних задач:

- синтез нових похідних дигідроазолопіримідинів з вузловим атомом азоту циклоконденсацією ароматичних ненасичених кетонів з 2-аміно-4-фенілімідазолом, 2-амінобензімідазолом, 3-аміно-1,2,4-триазолом та 3-аміно-5-метилтіо-1,2,4-триазолом;

- дослідження циклоконденсації 2-амінобензімідазолу з ароматичними ненасиченими нітрилами, виявлення її особливостей;

- встановлення будови синтезованих речовин, вивчення їх фізико-хімічних властивостей;

- дослідження хімічних властивостей отриманих дигідроазолопіримідинів, виявлення особливостей їх взаємодії з електрофільними (окислювальними) реагентами, аналіз причин цих особливостей.

- дослідження імін-єнамінної таутомерної рівноваги в рядах дигідроазолопіримідинів, аналіз чинників, що визначають її положення.

- вивчення взаємодії дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]-пиримідинів з тозилазідом.

Наукова новизна роботи:

- Вперше запропоновано метод синтезу дигідропохідних імідазо[1,2-a]піримідину циклоконденсацією 2-аміно-4-фенілімідазолу з ароматичними ненасиченими кетонами або їх синтетичними еквівалентами.

- Виявлено залежність положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги від характеру анельованого азольного ядра та замісників в дигідропіримідиновому циклі.

- Вперше показано можливість окиснення дигідроімідазо[1,2-a]піримідинів до їх 6-гідроксизаміщених зі збереженням дигідроструктури піримідинового циклу; показано, що причини їх стійкості до дегідратації носять стереохімічний характер.

- Виявлено нові напрями взаємодії аміноазолів з ненасиченими нітрилами.

- На основі аналізу електронної будови дигідропохідних азолопіримідинів та відповідних радикалів виявлено чинники, що визначають вплив азольного ядра на потенціали іонізації і приводять до реалізації альтернативних напрямів взаємодії дигідроазолопіримідинових систем з окисними реагентами.

Практичне значення роботи: Запропоновано синтетичні підходи до нових похідних 5,8-дигідроімідазо[1,2-a]піримідину, 1,4(4,5)-дигідропіримідо[1,2-a]

бензімідазолу та 4,7-дигідротриазоло[1,5-a]піримідину. Одержано 44 неописаних в літературі сполуки. Проведено комп'ютерну оцінку спектру біологічної дії отриманих речовин. Знайдено сполуки, що мають високу нейролептичну активність при низькій токсичності.

Особистий внесок автора: полягає в здійсненні синтетичних експериментів, аналізу спектральних характеристик отриманих сполук, обговоренні одержаних результатів, а також участі в формулюванні висновків. Участь автора у роботах, виконаних в співавторстві, полягала в отриманні похідних імідазо[1,2-a]піримідину, піримідо[1,2-a]бензімідазолу та 2-метилтіозаміщених 1,2,4-триазоло-[1,5-a]

піримідину (публікації 1, 3, 7), аналіз впливу азольного циклу та замісників на положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги (публікації 2,3,5,6), вивченні їх хімічних властивостей (публікація 4), вимірюванні та інтерпретації фізико-хімічних характеристик (публікації 1-7), проведенні розрахунків (публікація 8).

Рентгеноструктурні дослідження виконано в ІНЕОС РАН (спільно з к.х.н. Ліндеманом С.В.) та в НТК “Інститут монокристалів" НАН України, м. Харків (спільно з к.х.н. Баумером В.Н.). Дослідження фізіологічної активності було здійснено спільно з к.х.н. Ліпсон В.В. та к.х.н. Горбенко Н.І. в Інституті фармакотерапії ендокринних захворювань Міністерства охорони здоров'я України, м. Харків. Автор вдячний також співробітникам ІОХ НАН України (м. Київ) та к.х.н. Комихову С.О. за допомогу у вимірюванні ЯМР і мас-спектрів та науковому керівнику - д. х. н. Десенку С.М. за допомогу, надану у постановці задачі і обговоренні одержаних результатів.

Апробація результатів дисертації: Результати дисертації було представлено на II міжнародній конференції молодих вчених “Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры" (С.-Петербург, 1999 р), на регіональної конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 1999 р), школі молодих вчених “Органическая химия в ХХ веке” (Москва, 2000 р), III міжнародної конференції “Electronic Processes in Organic Materials" (Харків, 2000 р.).

Публікації: Результати дисертації опубліковані в чотирьох статтях та чотирьох збірниках матеріалів і тез міжнародних та регіональних конференцій.

Структура та обсяг дисертації: Дисертація складається з вступу, шести розділів, висновків, списку використаних джерел (139 найменувань) і містить 8 малюнків та 26 таблиць. Обсяг дисертації 153 сторінки.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Цільові дигідропрохідні 3а-ж одержано конденсацією амінів 1, 4 з гідрохлоридами основ Манніха (2а-в) або ?,??ненасиченими кетонами (2г-ж), яку було здійснено кип'ятінням розчинів еквімолярних кількостей вихідних речовин в диметилформаміді (ДМФА).

2, 3, 5: а-в R = H, г-з, R = C6H5 и, к R = 4-СH3OC6H4 л R = 4-(СH3)2NC6H4,

м R = 4-СlC6H4; a,г R1 = С6H5, б,д R1 = 4-CH3С6Н4, е,и R1 = 4-СН3OС6Н4,

в,з R1 = 4-O2NС6Н4, ж R1 = 4-BrС6Н4, к-м R1 = СН3.

В ІЧ спектрах сполук 5 в таблетках KBr виявляються інтенсивні смуги валентних коливань фрагменту -NH-C=С- в області 1660-1690 см-1, що типово для похідних 1,4-дигидропиримідину. У той же час, в спектрах дигідроімідазопіримідинів 3 поглинання у вказаній області відсутнє. Це свідчить про єнамінну (А) будову похідних 5а,г,ж,к-м і відсутність цих форм у випадку речовин 3а-и (в твердій фазі). Будова сполуки 3е остаточно підтверджена за допомогою рентгеноструктурного аналізу. При цьому було також доведено реалізацію такого напрямку конденсації, що відповідає утворенню 10-фенілзаміщенних будови 3, але не ізомерних сполук 3'. Цей висновок розповсюджено на всі сполуки 3а-и на основі зіставлення положення сигналу протона імідазольного ядра в спектрах ПМР цих речовин.

В спектрах ПМР сполук 3а-и, 5а,г в розчинах ДМСО-d6 проявляються сигнали протонів: NH-групи, ароматичних ядер, замісників та дигідропіримідинового циклу. При цьому спектри дигидропохідних 5а,г характеризують індивідуальні сполуки (в межах чутливості спектроскопії ПМР) і відповідають єнамінній (А) будові. У випадку ж дигідроімідазопіримідинів 3а-з спостерігається накладення спектрів таутомерів А і Б зі співвідношенням інтегральної інтенсивності сигналів, що відповідає вмісту дигідроформ А~15-25 %.

Відносну стабілізацію дигідроформ Б, яка спостерігається при переході від дигідропіримідобензімідазолів 5 до дигідроімідоазопіримідинів 3, слід пов'язати з більш вираженими ?-акцепторними властивостями 2-бензімідазолільного фрагменту сполук 5 в порівнянні з 2-імідазолільним в похідних 3. Відносно низькі електроноакцепторні властивості азольного ядра по відношенню до ?-системи молекул 3 виявилися також у значно меншій чутливості таутомерної рівноваги до електронного характеру замісників R1 в порівнянні з тим, що спостерігалася в рядах дигідропіримідобензімідазолів типу 5 та дигідротриазолопіримідинів 6.

6-Гідроксизаміщені 5,6-дигідроімідазо[1,2-a]піримідину

Дигідропохідні імідазо[1,2-a]піримідину виявили здатність до відносно легкого гідроксилювання по 6-му положенню біциклу. Даний процес відбувався при витримуванні метанольних розчинів сполук 3г,ж в атмосфері кисню. Утворення помітних кількостей гідроксизаміщених 6г,ж спостерігалося також при синтезі, виділенні або кристалізації дигідроімідазопіримідинів 3 у разі здійснення вказаних процесів за умов вільного доступу кисню повітря.

3, 6, 7: а R = H, г,ж R = Ph; а,г R = H, ж R = 4-Br. *Проекція Ньюмена вздовж зв'язку С(5)-С(6) сполук 6г,ж.

Мас-спектр сполуки 6г містить пік молекулярного іона з m/z 365, що вказує на збільшення при окисненні молекулярної маси на 16 одиниць. Спектри ПМР речовин 6г,ж характеризуються наявністю сигналів ароматичних протонів, протонів імідазольного та дигідропіримідинового циклів, а також гідроксильного протона. При цьому положення сигналів та характеристики спін-спінової взаємодії протонів фрагменту СН-СН(ОН) повністю аналогічні тим, що спостерігаються для вже відомих гідроксизаміщених дигідроазолопіримідинів, зокрема і для тих, структуру яких доведено за допомогою РСА. Однією з особливостей сигналів даного фрагменту є близьке до 0 значення віцінальної константи спін-спінової взаємодії протонів 5-Н і 6-Н, що вказує на близьку до 90о величину відповідного диедрального кута в переважаючому конформері. Можливість реалізації таких значень цього кута лише при діаксиальної орієнтації замісників в 5-ому та 6-ому положенні дигідроциклу дозволяє віднести отримані сполуки 6г,ж до транс-ізомерного ряду.

Особливості стереохімії гідроксизаміщених дигідроімідазопіримідинів безпосередньо виявились в їх хімічних властивостях. Так, для сполук 6г,ж, що є, по суті, ковалентними гідратами гетероароматичних імідазопіримідинів 7, можна було б чекати легкої дегідратації, що робить дещо несподіваним навіть сам факт виділення сполук 6г,ж з реакційного середовища. У той же час, такого процесу не спостерігалося як в умовах утворення сполук 6г,ж, так і при їх кип'ятінні в толуолі в присутності п-толуолсульфокислоти або нагріванні вище температури плавлення.

Можливою причиною “аномальної" стійкості 6-гідроксизаміщених 6г,ж можуть виступати особливості їх стереохімії. Дійсно, близька до цисоїдної орієнтація протона 5-Н і гідроксигрупи є несприятливою для реакції елімінування і може утруднювати її протікання. З метою перевірки цієї гіпотези ми дослідили окиснення молекулярним киснем сполуки 3а. Єдиним продуктом реакції, здійсненої за тих же умов, що і окиснення сполук 6г,ж, виявилась речовина 7а. Відсутність у продуктах реакції гідроксипохідної 6а потрібно зв'язати з її швидкою дегідратацією в 8а в умовах реакції - процесом, який не спостерігався у випадку 5,7-дизамещених похідних 6г,ж. Сполука 6а відрізняється від 6г,ж наявністю у 5-му положенні гетероциклу двох протонів з альтернативною просторовою орієнтацією по відношенню до гідроксильної групи. Таким чином, різниця в стабільності гідроксипохідної 6а, з одного боку, і 6г,ж - з іншого, підтверджує гіпотезу про стереохімічні причини стійкості 5,7-дізаміщених 6-гідроксидигідро-азолопіримідинів до реакцій дегідратації.

2-(a-Тієнільні) заміщені частково гідрованих похідних піримідо[1,2-a]бензімідазолу

Враховуючи потенційну фізіологічну активність частково гідрованих похідних азолопіримідинів, особливий інтерес викликає пошук синтетичних підходів до речовин цього ряду, що містять додаткові фармакофорні групи. Нами розроблено метод синтезу ди- та тетрагідропохідних піримідо[1,2-a]бензімідазолу, що містять у 2-му положенні гетероциклу a-тієнільний замісник. Дигідропохідні 9а-г отримано конденсацією 2-амінобензімідазолу 4 з a,b-ненасиченими кетонами при кип'ятінні у ДМФА. Відновлення сполук 9а,б у відповідні тетрагідропохідні 10а,б здійснено дією NaBH4.

9, 10: а R = Н, б R = СН3О, в R = (СН3)2N, г R = F

В ІЧ спектрах речовин 9а-г в таблетках KBr спостерігаються інтенсивні смуги валентних коливань групи С=N дигідропіримідинового циклу (1608-1614 см-1), які добре відокремлено від смуг інших скелетних коливань кон'югованих зв'язків С=С та С=N гетероароматичних фрагментів і які відсутні в спектрах тетрагідропохідних 10. На відміну від спектрів своїх 2-арилзаміщених аналогів 5, ІЧ-спектри сполук 9а-г не містять смуг поглинання, характерних для існуючих в таутомерній формі А дигідропіримідобензімідазолів 5, що свідчить на користь імінної (Б) будови цих речовин у твердій фазі.

Інформацію про рівноважний таутомерний склад сполук 10 в розчинах ДМСО-d6 одержано з їх спектрів ПМР зіставленням інтегральних інтенсивностей відповідних груп сигналів. Аналіз цих результатів дозволяє зазначити відносну стабілізацію імінних таутомерних форм Б сполук 9 у порівнянні з їх 2-арилзаміщеними аналогами 5. Дане явище потрібно, насамперед, зв'язати з p-електронодонорним впливом a-тієнільного замісника, оскільки в дигідроформах Б реалізується можливість його спряження з електроноакцепторними азометиновою групою та бензімідазольним фрагментом молекули. У той же час, рівноважна концентрація таутомерних форм Б в розчинах сполук 9а-г (50-55 %) помітно перевищує концентрацію цих таутомерів і у випадку речовин 5, з електронодонорним 2-метоксіарильним замісником (Ј 20 %). Можливою причиною додаткової стабілізації дигідроформи Б сполук 9, на наш погляд, можуть бути ефекти диференційованої сольватації.

Наявність у молекулах речовин 10а,б двох хіральних центрів передбачає можливість утворення при їх синтезі як цис-, так і транс-ізомерів. Спектри ПМР сполук 10 характеризують індивідуальні речовини; ознаки додаткового подвоєння сигналів у них відсутні. Величини КССВ J2H-НA, J4H-НA (11,3...11,5 Гц), які є типовими для констант типу Jаа, вказують на діекваторіальну орієнтацію замісників R і R1 в молекулах цих речовин та дозволяють віднести їх до цис-ізомерного ряду. Цис-структуру сполуки 10а підтверджено за допомогою ядерного ефекту Оверхаузера: додаткове опромінення на частоті резонансу протона 2-Н спричиняє зростання інтенсивності сигналу протона в 4-му положенні гетероциклу.

Циклоконденсація 2-амінобензімідазолу з ароматичними ненасиченими нітрилами

Реакція 2-амінобензімідазолу 4 з ненасиченими нітрилами 11а-в, яка здійснена шляхом кип'ятіння розчинів вихідних речовин у метанолі з додачею піперидину, привела до утворення сполук 12а-в.

11-16: а R = H, б R = 4-CH3O, в R = 4-Cl

Інша картина спостерігалась при взаємодії аміну 4 з ариліденпохідними ацетонітрилу (реакція “а") і ціаноацетаміду (реакція “б"). Виявилося, ці реакції протікають в молярному співвідношенні реагентів 2:1 та приводять до (бензімідазоліламіно)-заміщених 15а-в, 16б. Зупинити реакцію на стадії 2-амінопіримідобензімідазолів А не вдалося ні при зменшенні часу реакції, ні при використанні 2-3-кратного надлишку нітрилу.

Будову сполук 12, 15, 16 визначено за допомогою спектральних методів (ІЧ, ПМР та ЯМР 13С спектроскопія, мас-спектрометрія) і даних елементного аналізу. Так, наявність у мас-спектрах сполук 16а,в, 17б піків молекулярних іонів з m/z 378 (16а), 414, 412 (16в, ізотопні піки) і 408 (17б), з урахуванням знайденого вмісту азоту, однозначно вказує на участь в конденсаціях 2 молей амінобензімідазолу, а також на “втрату" в реакції “б" групи СONH2.

Спектри ПМР речовин 15 (в ДМСО-d6) і 16 (в СDCl3) в області резонансу аліфатичних протонів характеризуються наявністю сигналів протонів фрагменту СН-СН2. У спектрах як сполук 15а-в, так і сполуки 16б присутній уширений синглет двох NH(NH2)-протонів. істотні для встановлення структури відмінності в спектрах ПМР речовин 15, 16 спостерігаються в області резонансу ароматичних протонів. У випадку сполук 15 в цій області виділяються сигнали АА'ВВ'-системи протонів N-незаміщеного бензімідазольного фрагменту. Навпаки, в спектрі ПМР 16б протони обох бензімідазольних ядер нееквівалентні (ABCD-системи), що свідчить про наявність замісника у одного з атомів азоту імідазольного циклу. Квазисиметричність бензімідазолільного замісника в молекулах 15а,в виявляється також в їх спектрах ЯМР 13С, які вказують на попарну еквівалентність о, о' та м, м' вуглецевих ядер цього фрагменту.

Спектр ПМР сполуки 16б в ДМСО-d6 є помітно ускладненим у порівнянні зі спектрами цих речовин, виміряними в дейтерохлороформі. При цьому, в області резонансу аліфатичних протонів, крім сигналів протонів фрагменту СН-СН2 (що були присутні і в спектрі в ДМСО-d6), виявляються ще два дублети, віднесені нами до резонансу протонів СН-СН= таутомерної форми А. Співвідношення інтегральних інтенсивностей відповідних груп сигналів відповідає співвідношенню концентрацій таутомерів А:Б ~ 45:55. Зсув рівноваги в сторону дигідроформ А, який спостерігається при переході від CDCl3 до ДМСО-d6, потрібно зв'язати з відносною стабілізацією дигідроформ А за рахунок утворення водневих зв'язків N-H...O-S. Закономірним є і різниця в таутомерному складі розчинів в ДМСО-d6 сполук 15а-в, з одного боку та 16б - з іншого: на відміну від 16б в молекулах 15а-в замісник у 2-му положенні піримідобензімідазольного гетероциклу має більш виражений електронодонорний характер.

Особливості конденсації 2-амінобензімідазолу с дибензоїлетиленом

Реакція 2-амінобензімідазолу 4 з дибензоїлетиленом 17, яку здійснено шляхом кип'ятіння розчинів вихідних речовин в ДМФА, привела до утворення двох гетероциклічних продуктів 18 і 19 та дибензоїлетану 20.

Утворення в реакції 2-амінобензімідазолу з дибензоїлетиленом одночасно гетероароматичної похідної 18 та дибензоїлетану 20 вказує на протікання в реакційній суміші окисно-відновних процесів за участю дибензоїлетилену (окисник) та дигідрогетероароматичної похідної А. Особливий інтерес викликала наявність у продуктах реакції монозаміщеного піримідобензімідазолу 19, утворенню якого з інтермедіату А відповідає формальне елімінування молекули бензальдегіду, що ставить питання про механізм взаємодії, яка вивчається.

Запропонований нами механізм перетворень ключового інтермедіату взаємодії А базується на прийнятих на теперішній час поглядах на механізми реакцій окиснення гетероароматичних сполук; в межах запропонованої схеми реакції пояснюється утворення всіх її продуктів. Першою стадією процесу окиснення А, як і у випадку дигідроазинових систем, є перенос електрону до електрофільної частки (дибензоїлетилену). Для катіон-радикалу (В), що утворю-ється) реалізуються вже два альтернативних напрями перетворень. Шлях “а" являє собою “стандартний" напрям гетероароматизації -шлях послідовних про-цесів депротонування та одноелектронного переносу (дибензоїлетилен при цьому відновлюється в дибензоїлетан). З процесом депротонування може конкурувати відщеплення бензоїльного катіону (шлях “б"), можливість реалізації якого пов'язана з “добрими" вихідними властивостями групи PhCO+ (на відміну від PhCO- в альтернативному механізмі, який включає елімінування бензоїльного фрагменту безпосередньо з інтермедіату А (шлях “в”).

Для перевірки запропонованого механізму, ми здійснили взаємодію 2-амінобензімідазолу 4 з дибензоїлетиленом 18 в присутності піперидина, наявність якого мала б полегшувати процес елімінування бензоїльного катіону та сприяти протіканню шляху “б" взаємодії. Дійсно, додавання піперидина до реакційної суміші привело до того, що сполука 19 стала головним гетероциклічним продуктом реакції і її вихід зріс з 12 до 60 % Крім того, в реакційній суміші фіксувалось утворення N-бензоїлпіперидина 21 (альтернативний продукт елімінування - бензальдегід - в реакційних сумішах був відсутній), що є додатковим підтвердженням запропонованого механізму.

Дигідропохідні 1,2,4-триазоло[1,5-a]-піримідину

Циклоконденсація 3-аміно-1,2,4-триазолів з ненасиченими кетонами

З метою отримання нових похідних дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]-піримідину здійснено циклоконденсацію амінів 22,25 з ароматичними ненасиченими кетонами 23,26.

Вперше отримані сполуки 24б-д, 27а,в,е,ж ідентифіковано методами ІЧ і ПМР спектроскопії. При цьому визначено їх єнамінну таутомерну будову (А) як в твердій фазі (дані ІЧ спектрів), так і в розчинах ДМСО-d6 (в межах чутливості спектроскопії ПМР). Таким чином, перехід від розглянутих вище дигідропохідних імідазопіримідину 3, в яких імінна таутомерна форма є більш стабільною, до їх азааналогів - дигідротриазолопіримідинів 24, 27, веде до зміщення рівноваги у бік єнамінних форм А. Дане явище потрібно зв'язати з більш вираженими ?-акцепторними властивостями триазольного фрагменту молекул 24, 27 в порівнянні з імідазольним фрагментом молекул 3.

24,25,27,28: а,е,ж R = H, б R = p-CH3, в R = p-CH3O, г R = 3,4-(-CH2OCH2-),

д R = o-FCH2O. 27, 28: а, в R1 = СН3, е R1 = C6H5, ж R1 = p-ClC6H4

Реакція 4,7-дигідро-4,5-диметил-7-феніл-1,2,4-триазоло- [1,5-a] піримідину з тозилазидом

Нами встановлено, що взаємодія 4,7-дигідро-4,5-диметил-7-феніл-1,2,4-триазоло [1,5-a] піримідину 28 з тозилазидом 29, яку було здійснено в суміші ефір/етилацетат, приводить до утворення 4,5,6,7-тетрагідро-4,6-диметил-7-феніл-5-тозиліміно-1,2,4-триазоло [1,5-a] піримідину 30.

Таким чином, в процесі взаємодії спостерігається перегрупування вуглецевого скелета вихідної молекули. У механізмі реакції, що пропонується, продукт первинної конденсації А зазнає екструзії азоту з подальшою міграцією метильної групи за механізмом 1,2-зсуву.

Сполуку 30 ідентифіковано спектральними методами. У мас-спектрі цієї речовини виявляється пік молекулярного іона з m/z = 395. Спектр ПМР містить сигнали протонів триазольного і фенільних ядер, три сигнали метильних груп (два синглети та дублет), а також сигнали сусідніх метинових протонів (АВХ3-система). У спектрі ЯМР 13С спостерігаються 16 сигналів вуглецевих ядер.

Просторову будову молекули 30 проаналізовано з використанням ядерного ефекту Оверхаузера (ЯЭО). Так, константа спін-спінової взаємодії протонів 6-Н і 7-Н (4,1 Гц) може відповідати як аксіально-екваторіальній, так і екваторіально- екваторіальній їх орієнтації. У той же час, додаткове опромінення на частоті резонансу протонів 6-СН3-групи веде до збільшення інтенсивності сигналів о-протонів фенільної групи, не відбиваючись при цьому на інтенсивності сигналів 7-Н. Таким чином, метильна група в 6-му положенні гетероциклу і фенільный замісник мають цис-конфігурацію з переважно аксіальною орієнтацією метильної та екваторіальною - фенільної груп.

Встановлена конфігурація сполуки 30 вказує на те, що в процесі утворення інтермедіату А молекула азиду атакує подвійний зв'язок гетероциклу з боку, зворотного фенільному заміснику з подальшою супраповерхневою міграцією метильної групи.

Реакції 4,7-дигідро-1,2,4-триазолопіримідинів з окислювальними реагентами

Продовжуючи пошук і дослідження альтернативних напрямів взаємодії дигідроазинів з окиснювальними (електрофільними) реагентами, ми дослідили взаємодію дигідропохідних 1,2,4-триазолопіримідинів 24а, 27а,е та 30 з розчином нітриту натрію в оцтовій кислоті.

Виявилося, що сполука 24а за цих умов зазнає гетероароматизації в похідну 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину 35. У той же час, при дії розчину нітриту натрію в оцтовій кислоті на дигідротриазолопіримідини 27, 32 спостерігалося протікання реакцій нітрозування і утворення оксимів 31, 33. Сполуки 32, 33, 35 ідентифіковано на основі даних спектроскопії ПМР та рентгеноструктурного аналізу (35).

27, 28: а R = CH3, е R = C6H5

Окиснення дигідро-1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідинів під дією молекулярного кисню вивчене нами на прикладі сполуки 27а. Як і у випадку дигідроімідазопіримідинів 3, витримування розчину цієї речовини в хлороформі при кімнатній температурі в атмосфері кисню привело до його гідроксилювання, а процеси гетероароматизації піримідинового ядра не відбувалися. Сполуку 34 в якості основного продукту реакції отримано також безпосередньо конденсацією аміну 25 з халконом 26а за умов вільного доступу повітря.

Таким чином, при взаємодії дигідропрохідних імідазо- та 1,2,4-триазоло

[1,5-a]піримідину з такими окиснювальними реагентами, як HNO2 і молекулярний кисень, крім “звичайних" для дигідроазинових систем реакцій гетероароматизації, можуть спостерігатися альтернативні процеси функціоналізації піримідинового ядра, причому дигідроструктура гетероциклу може зберігатися.

Особливості електронної будови дигідроазолопіримідинів як чинники, що визначають специфіку їх взаємодії з окиснювальними (електрофільними) реагентами

У даному розділі проаналізовано можливі причини специфічної поведінки дигідроазолопіримідинів в реакціях з HNO2 та молекулярним киснем. Розглянуто два альтернативних напрямки взаємодії дигідроазинів з окислювальними (електрофільними) реагентами - дегідрування в гетероароматичні продукти (“а"+"б") та заміщення по електрононадлишковому вуглецевому атому піримідинового ядра (“а"+"в").

Окиснення дигідрогетероароматичних сполук включає в себе дві стадії одноелектронного переносу. На першій з них спостерігається перенесення електрону до електрофільної частинки і утворення відповідного катіон-радикалу А. Аналогічно, з одноелектронного переносу починаються і реакції електрофільного заміщення. Таким чином, стадія “а" є загальною для обох реакцій, що зіставляються. У випадку дигідроазинів наступними стадіями процесу є депротонування в радикальну частку Б з подальшим другим одноелектронним переносом (стадія “б"). Виходячи з вищесказаного, причиною зміни напрямку взаємодії електрофільних частинок при переході від азинів до їх азолоанельованих аналогів може бути підвищення другого потенціалу іонізації і, як наслідок, реалізація напряму “в" взаємодії катіон-радикалу з електрофілом.

Для перевірки даного припущення ми здійснили квантово-хімічні розрахунки (ab initio, UHF-6-31G**) потенціалів іонізації дигідроазинів 36-44.

Аналіз результатів розрахунків показує, що зміна величин I1 серед сполук 36-44 узгоджується зі зміною електроноакцепторних властивостей в ряду 2-піроліл < 1Н-імидазол-5-іл < 1Н-імідазол-2-іл ( Н-піразол-5-іл) < 1Н-1,2,3-триазол-5-іл < 4Н-1,2,4-триазол-3-іл (1Н-1,2,4-триазол-5-іл < 2-тетразоліл. Анелювання азольним ядром веде, насамперед, до помітного (на 0,6-2,8 еВ) підвищення потенціалу процесу “б" (I2) у випадку всіх азолопіримідинових систем. Зміни ж величин I2 в самому ряду дигідроазолопіримідинів носять більш складний, ніж у випадку I1, характер (табл. 1).

Для виявлення причин такого впливу азольного циклу на потенціали I1 і I2 проаналізовано фрагментарні схеми формування вищих зайнятих (напівзайнятих) орбіталей дигідропіридину 36 та відповідного радикалу і оцінено характер зміни енергій цих орбіталей при переході до дигідроазолопіримідинів 37-44 (мал. 1).

Системи етиленових зв'язків внаслідок взаємодії через простір дають (+) і (-) комбінацію, при цьому тільки (+)-комбінація, внаслідок своєї симетрії, здатна до змішування з “псевдо-" орбіталями метиленової і p-орбіталями NH-груп. Це змішування веде до формування ВЗМО дигідропіридину, енергетика якої і визначає здатність молекули до іонізації. Важливо зазначити, що з двох місткових груп - NH і СН2 - найбільш істотну участь в змішуванні беруть р-орбіталі іміногрупи.

Заміна одного з етиленових зв'язків на азольний цикл приводить до істотного ускладнення картини змішування. Проте можна чекати, що енергія підсумкової ВЗМО буде тим нижче, чим нижче енергія вищих зайнятих орбіталей азольного фрагменту і чим менше коефіцієнти цих орбіталей на атомі, безпосередньо зв'язаному з іміногрупою. Тобто, зниження енергії ВЗМО потрібно чекати саме зі зниженням донорних властивостей С-азолільного замісника, що і спостерігається в результатах розрахунку.

У схемі формування вищих зайнятих орбіталей відповідного дигідропіридильного радикалу (мал. 1б). місце низькоенергетичних “псевдо-" орбіталей метиленової групи займають pz-орбіталі атома >СН· . Важливим наслідком є посилення ступеня змішування комбінації етиленових орбіталей з орбіталями місткових груп. Цей факт, в свою чергу, відбивається в помітному підвищенні енергії вищої напівзайнятої орбіталі радикалу в порівнянні з ЕВЗМО дигідропіридину, що і є причиною більш високих значень потенціалу I1, ніж I2, як загальної властивості дигідроазинових систем.

При заміні одного з етиленових зв'язків дигідропіридинільного радикалу на азольний цикл ступінь змішування азольних орбіталей з містковими залежатиме вже від локалізації цих орбіталей не лише на атомі С-(NH), як у разі нерадикальних молекул, але й на “пірольному” атомі азоту. Коефіцієнт вищої зайнятої молекулярної орбіталі при pz-орбіталі атома азоту дорівнює 0 (пірол та симетричні азоли), або близький до 0. Виходячи з цього, заміна етиленового зв'язку на азольний фрагмент повинна приводити до зниження змішування за участю pz-орбіталі містка >СН·. Наслідком є додаткове зменшення енергії вищої напівзайнятої орбіталі і більш істотне, ніж у випадку I1, зростання потенціалів I2.

Таким чином, вплив азольного циклу на потенціали першого і другого електронного переносу можна приблизно описувати такими ефектами:

- Вплив азольного циклу на реакційну здатність по відношенню до електрофільних (окислювальних) реагентів визначається змінами потенціалу I1 і зводитися до електронного впливу азольного ядра як відповідного азолільного замісника.

- Перехід від дигідропіридину до дигідроазолопіримідинів супроводжується помітним зростанням потенціалу I2, що викликано як електронним впливом С-азолільного замісника, так і особливостями локалізації ВЗМО на вузловому атомі азоту.

- Оскільки потенціал I2 визначає відносну здатність до реакцій гетероароматизації в порівнянні з альтернативними процесами електрофільного заміщення, саме закономірне суттєве зростання цього потенціалу у випадку дигідроазолопіримідинів з вузловим атомом азоту є відповідальним за специфіку, що експериментально спостерігається в їх взаємодії з такими електрофільними (окислювальними) реагентами як HNO2 і молекулярний кисень.

Комп'ютерне прогнозування та фізіологічна активність синтезованих сполук

З метою попередньої оцінки спектра фізіологічної активності синтезованих речовин нами здійснено його комп'ютерне прогнозування за допомогою комп'ютерної системи ASS-C&Т 4.00 (http://www.ibmh.msk.su/PASS).

Аналіз отриманих даних показав, що серед синтезованих сполук найбільш перспективними в плані пошуку фізіологічної активності є похідні імідазо[1,2-a]-піримідину і (особливо) піримідо[1,2-a]бензімідазолу. Для речовин цього ряду найбільш очікувані види фармацевтичної активності пов'язані з дією на центральну нервову систему (психотропна і антипсихотропна активність, седативна, антиконвульсійна та антидепресантна дія). Ці результати і визначили вибір об'єктів (сполуки 5ж,к,л,м) та напрям випробувань їх фізіологічної активності, зроблений в даній роботі.

Фармакологічну активність вивчали за показниками нейролептичної дії (вплив на тривалість етамінал-натрієвого сну) і гострій токсичності на білих пацюках лінії Вістар. Як препарат порівняння використовувався аміназин. Встановлено, що всі сполуки 5ж,к,л,м є малотоксичними. При цьому сполуки 5л,м не чинять істотного депримуючого впливу на центральну нервову систему. У той же час, 2-метил-4-(4-метоксифеніл)-1,4-дигідропіримідо[1,2-a]бензімідазол (5к) за здатністю пролонгувати снотворний ефект близький до аміназину, а 2-(4-бромфеніл)-4-феніл-1,4-дигідропіримідо[1,2-a]бензімідазол (5ж) дещо перевершує його.

ВИСНОВКИ

В роботі розв'язано наукову задачу розвитку методів синтезу дигідроазолопіримідинових систем та вивчення їх хімічних властивостей, що підвищило синтетичну доступність цього класу анельваних дигідроазинів, дозволило знайти нові напрямки їх хімічних перетворень та проаналізувати вплив різних структурних факторів на положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги.

1. Запропоновано синтетичні підходи до нових дигідропохідних імідазо[1,2-a]-піримідину і 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину, вивчено особливості їх тонкої хімічної будови та реакційній здатності.

2. Положення імін-єнамінної таутомерної рівноваги в ряду дигідроазолопіримідинів, що містять вузловий атом азоту, визначається електронними характеристиками азольного ядра і замісників в дигідропіримідиновому циклі. Для дигідропохідних 1,2,4-триазоло[1,5-a]піримідину та піримідо[1,2-a]бензімідазолу рівновагу, як правило, зміщено у бік єнамінних дигідроформ; відносна стабілізація імінних таутомерів спостерігається при введенні до дигідропіримідинового ядра електронодонорних замісників. Зниження акцепторного характеру азольного фрагменту в дигідроімідазо[1,2-a]піримідинах відбивається у зсуві рівноваги в бік імінних таутомерів та нівелюванні впливу на цю рівновагу замісників, що вводяться в дигідроцикл.

3. Розроблено методи синтезу ди- та тетрагідропохідних піримідо[1,2-a] бензімідазолу, що містять тієнільний замісник. Встановлено, що відновлення 2,4-дизаміщених дигідропіримідо[1,2-a]бензімідазолу борогідридом натрію приводить виключно до транс-ізомерних тетрагідропохідних.

4. Взаємодія 2-амінобензімідазолу з ариліденмалононітрилами приводить до 2-аміно-4-арилзаміщених 1,4-дигідропіримідо [1,2-a] бензімідазол-3-карбонітрилу. У той же час, в реакції 2-амінобензімідазолу з ариліденпохідними ацетонітрилу та ціаноацетаміду спостерігаються вторинні конденсаційні процеси з участю другої молекули аміну та утворення 2-(2-амінобензімідазолільних) заміщених 1,4(3,4) - дигідропіримідо [1,2-a] бензімідазолу.

5. Взаємодія 4,7-дигідро-4,5-диметил-7-феніл-1,2,4-триазоло [1,5-a] піримідину з тозилазидом супроводжується 1,2-зсувом метильної групи і спричиняє утворення 4,5,6,7-тетрагідро-4,6-диметил-7-феніл-5-тозиліміно-1,2,4-триазоло- [1,5-a] піримідину.

6. Дигідропохідні імідазо [1,2-a] піримідину та 2-метилтіо-1,2,4-триазоло [1,5-a]

піримідину здатні вступати в реакцію безпосереднього гідроксилювання по електрононадлишковому вуглецевому атому дигідропіримідинового ядра під дією молекулярного кисню. Взаємодія ароматичних заміщених 4,7-дигідро-1,2,4-триазоло [1,5-a] піримідину з розчином нітриту натрію в оцтовій кислоті може привести як до ароматизації дигідросистеми, так і до нітрозування по 6-му положенню гетероциклу з утворенням відповідних оксимів.

7. Гетероароматизація дигідроазинового ядра дигідропіримідо [1,2-a] бензімідазолів, яка спостерігається в реакціях 2-амінобензімідазолу з дибензоїлетиленом, може йти з формальною втратою як Н2, так і бензальдегіду. Запропоновано механізм альтернативних процесів гетероароматизації.

8. Здійснено аналіз впливу анельованого азольного ядра на орбітальну структуру дигідроазинових систем і потенціали протікаючих за їх участю процесів одноелектронного переносу. Показано, що причиною специфіки в напряму взаємодії дигідроазолопіримідинів з молекулярним киснем та HNO2 є значне підвищення потенціалу другого електронного переносу, що викликано особливостями локалізації ВЗМО на вузловому атомі азоту.

9. Проведено комп'ютерний аналіз можливих типів фармакологічної активності синтезованих сполук і виявлено пріоритетні напрямки їх біоскринінгу. Серед синтезованих похідних пірамідо [1,2-a] бензімідазолу знайдено сполуки, що володіють високою нейролептичною активністю при низькій токсичності.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДИСЕРТАЦІЇ ОПУБЛІКОВАНО В РОБОТАХ

1. Десенко С.М., Орлов В.Д, Липсон.В.В., Кагановский А.С., Ван-Туэ З., Ивков С.М. Реакции непредельных 1,4-дикетонов с аминоазолами // Доп. акад. наук УРСР. Сер. Б. - 1990. - N 7. - С. 44-47.

2. Десенко С.М., Гладков Е.С., Кагановский А.С., Комыхов С.А., Орлов В.Д. Синтез и тетразоло-азидная таутомерия 5,7-диарил-тетразоло[1,5-а]пиримидинов // Вісник Харківського державного університету. - 1999. -N437. Хімія. Вип. 3(26). - С. 103-106.

3. Десенко С.М., Липсон.В.В., Боровской В.А., Кагановский А.С., Рындина Е.Н., Широбокова М.Г., Орлов В.Д. Дигидропроизводные имидазо[1,2-a]пиримидина // Фізіологічно активні речовини. - 1999. - N 2. С. 23-26.

4. Komykhov S.A., Desenko S.M., Kaganovsky A.S., Orlov V.D. 1,2-Methyl Shift in the Reaction of 4,7-Dihydro-4,5-dimethyl-7-phenyl-(1,2,4)-triazolo[1,5-a]pyrimidine with Tosyl Azide // J. Heterocycl. Chem. - 2000. - V. 37. - N 1. - P. 195-196.

5. Гладков Е.С., Комыхов С.А., Ханецкий Б.Б., Кагановский А.С., Десенко С.М. Синтез и свойства дигидротетразоло[1,5-а]пиримидинов // Тези доповідей регіональної конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. Дніпропетровськ. - 1999. - С. 25.

6. Десенко С.М., Гладков Е.С.,Комыхов С.А., Кагановский А.С. Дигидропроизводные 1,2,3-триазоло[1,5-a]пиримидинов и их 3-азааналоги. // Вторая международная конференция молодых ученых “Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры”. С.-Петербург. -1999. - C. 62.

7. Комыхов С.А., Костанян А.Р., Десенко С.М., Кагановский А.С., Орлов В.Д. Циклоконденсация 2-аминобензимидазола с арилиденацетонитрилами // Тезисы докладов школы молодых ученых “Органическая химия в ХХ веке”. Москва. - 2000. - С. 19.

8. Desenko S.M., Kaganovskij A.S., Orlov V.D. One-electrone oxidative processes in Dihydroazolopyrimidines with a nodal nitrogen // Abstracts of 3-rd International Conference “Electronic Processes in Organic Materials”. Kharkiv. - 2000. - P. 187.

Размещено на Allbest.ru