Можливі методи ідентифікації та кількісного визначення метоклопраміду гідрохлориду

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ТЕРНОПІЛЬСЬКИЙ ДЕРЖАВНИ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ.І.Я.ГОРБАЧЕВСЬКОГО

Кафедра фармацевтичної хімії

Курсова робота

на тему: "Можливі методи ідентифікації та кількісного визначення метоклопраміду гідрохлориду"

Тернопіль - 2012

План

1. Назва субстанції метоклопраміду гідрохлорид українською мовою, латинська назва, міжнародне непатентоване найменування латинською мовою. Структурна формула, хімічна назва, фізичні властивості

2. Перелік аналітико-функціональних груп, що містяться в молекулі метоклопраміду гідрохлорид

3. Теоретичне обґрунтування можливих методів ідентифікації субстанції метоклопраміду гідрохлорид, виходячи з особливостей її будови

4. Умови проведення, хімізм реакцій якісного визначення субстанції метоклопраміду гідрохлорид

5. Теоретичне обґрунтування можливих методів кількісного визначення субстанції метоклопраміду гідрохлорид, виходячи з особливостей її будови

6. Хімізми, методики кількісного визначення, формули розрахунку Е_м та відсоткового вмісту діючих речовин субстанції метоклопраміду гідрохлорид

7. Умови зберігання, застосування в медичні практиці, форми випуску

Використана література

хімічний метоклопрамід гідрохлорид реакція

1. Назва субстанції метоклопраміду гідрохлорид українською мовою, латинська назва, міжнародне непатентоване найменування латинською мовою. Структурна формула, хімічна назва, фізичні властивості

МЕТОКЛОПРАМІДУ ГІДРОХЛОРИД

Латинська назва: Metoclopramidi hydrochlohdum

Синоніми: Cerucal*, Emperal*, Primperan*, Reg-Ian*, Rimelin*, Ventromet*

Міжнародна непатентована назва: Metoclopramide hydrocloride

Структурна формула:

Хiмiчна назва: 4-аміно-5-хлор-N-(2-діетиламіноетил)-2-метоксибензаміду гiдрохлориду [15].

Брутто-формула: C14H23Cl2N3O2,H2O

М. м. 354,3

Молекулярна а: формула:

Фізичні властивості

Опис. Кристалічний порошок або кристали білого або майже білого кольору.

Розчинність. Дуже легко розчинний у воді Р, легкорозчинний в 96% спиртi Р, помірно розчинний у метиленхлориді Р.

Температура плавлення. Плавиться при температурі близько 183 °С із розкладанням [12].

2. Перелік аналітико-функціональних груп, що містяться в молекулі метоклопраміду гідрохлорид

1. Первинна ароматична аміногрупа.

2. Третинна аліфатична аміногрупа.

3. Метокси група.

4. Aмiдна група.

5. Оранічно зв'язаний атом хлору.

6. Хлорид - йон.

3. Теоретичне обґрунтування можливих методів ідентифікації субстанції метоклопраміду гідрохлорид, виходячи з особливостей її будови

Метоклопраміду гідрохлорид входить в ДФУ доповнення 2, згідно якого проводять наступні реакції ідентифікації:

Перша ідентифікація: А. В, D.

Друга ідентифікація: А, С, D, Е.

A. Потенціометричне визначення рН.

B. Адсорбційна спектрофотометрія в інфрачервоній області спектра.

C. Тонкошарова хроматографія.

D. Реакція (а) на хлориди.

Е. Реакції на первинну ароматичну аміногрупу [13].

Реакції ідентифікації:

1. Реакції на амідну групу:

А) утворворення комплексів з солями важких металів;

Б) лужний гідроліз та ідентифікація його продуктів;

2. Реакції на первину ароматичну аміногрупу: А) утворення азобврвника; vvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvvv

v Б) утворення азометинового барвника (основи Шиффа); В) лігнинова проба; Г) реакції електрофільного заміщення;

іііііііі3. Реакції на третину аміногрупу:

А) реакція з цитриново кислотою ( аконітової, малонової кислотами ), утворення червоного або фіолетового забарвлення; Б) із загальноалкалоїдними реактивами ( Драгендорфа, Марме, Зонненшейна, Бертрана, Шейблера, Вагнера) - реакції на атом Нітроген;

4. Реакції на хлорид-іони: А) ДФУ. Реакція з розчином аргентум нітрату в середовищі нітратної кислоти; Б) ДФУ. Дія окисників з наступною ідентифікацією газу хлору

5. Реакції на органічно зв'язаний хлорид-іон:

А) проба Бельштейна, після попереднього осадження основи - метоклопрамід;

Б) після проведення мінералізації проводять реакцію з розчином аргентум нітрату в середовищі нітратної кислоти (ДФУ).

В) ДФУ. Дія окисників з наступною ідентифікацією газу хлору

6. Реакції на метоксигрупу:

A) з концентрованою йодоводневою кислотою і подальшою ідентифікацією фенольного гідроксиду;

Б) утворення оксонієвих солей [8, 9, 10];

4. Умови проведення, хімізм реакцій якісного визначення субстанції метоклопраміду гідрохлорид

Фізико-хімічні методи аналізу:

А. Потенціометричне визначення рН ( має бути від 4.5 до 6).

В. ІЧ- спектроскопія. Інфрачервоний спектр субстанції, одержаний у дисках із калію хлоридом Р, має відповідати спектру ФСЗ метоклопраміду гідрохлорид. ІЧ-спектр метоклопраміду характеризується смугами поглинання, см-1: 1632, 1596, 1540, 1504, 1320, 1272.

Метод ІЧ-спектроскопії можна використовувати не тільки для аналізу субстанції метоклопраміду, але і його лікарських форм - капсул та таблеток (після екстракції речовини). Розроблена методика даного аналізу, причому експериментально було встановлено, що для екстракції метоклопраміду гідрохлорид із капсул найкраще використовувати хлороформ, а із таблеток - суміш ацетонітрилу і 0,003 н розчину калій дигідрофосфату [11]

Метод найближчої ІЧ-спектроскопії можна використовувати також для аналізу твердих лікарських форм метоклопраміду гідрохлорид. Суть даного методу полягає в поєднанні спектроскопії та статистичних методів аналізу. Перевагами даного методу є його експресність, не потрібна спеціальна підготовка зразка та навчання персоналу, зняття спектрів можна проводити безпосередньо через прозорий блістер не відкриваючи упаковку [10, 2].

С. Тонкошарова хроматографія. . Використовують пластини "Sorbfil" (силікагель СТХ-1А; тип основи ПЕТФ), "Армсорб" (сорбент КСКГ, фракція 5х20 мкг, товщина шару 100±25 мкм), "Silufol UV-254", скляні пластини для високоефективної ТШХ "Merck". Розмір всіх пластин 10х10 см ("Армсорб" - 5х10 см). Пластини обприскують 0,1М розчином калію гідроксиду в метанолі, висушують і активують в сушильній шафі при 110°С протягом 30 хв. Хроматографування проводили в камері об'ємом 1000 см3, в 4-х системах розчинників: метанол-25% розчин аміаку (100:1,5), хлороформ-метанол (90:10), метанол-хлороформ (90:10), гексан-толуол-діетиламін (75:15:10). В цих системах розчинників значення Rf для метоклопраміду від 0 до 0,54 [11,13].

Cубстанція метоклопраміду гідрохлорид є амфотерною речовиною з більш вираженими основними властивостями, за рахунок наявності у своїй структурі двох центрів основності ( первина ароматична аміногрупа, третиний амін ), та амідної групи яка має слабкі кислотні властивості.

Отже, виходячи із особливостей будови молекули метоклопраміду гідрохлорид, можна запропонувати такі реакції ідентифікації [8]:

1. Реакції на амідну групу: А) Аміди здатні утворвати комплекси з солями важких металів, наприклад купруму:



з'являється синє забарвлення

Б) При нагріванні з розчинами лугів (лужний гідроліз) утворюється відповідний первиний аліфатичний амін, який ідентифікують за допомогою реакції з нітратною кислотою.

Первинні аміни утворюють з нітритною кислотою діазосполуки, але якщо ароматичні діазосполуки стійкі, то аліфатичні -нестабільні й одразу після утворення , навіть на холоді, швидко розкладаються з виділенням азоту, спостерігається інтенсивне виділення безбарвного газу [8, 12] :

2. Реакції на первину ароматичну аміногрупу:

А) Первинні ароматичні аміни при взамодії в кислому середовищі з азотистою кислото утворюють безбарвні або блідо - жовті солі діазонію, які з лужними розчинами фенолів дають реакцію азосполучення з утворенням азобарвників:

Б) Утворення азометинового барвника (основи Шиффа).

При взаємодії в кислому середовищі з аліфатичними або ароматичними альдегідами (n - диметиламінобензальдегід, альдегіди лігніну, валін та ін.) спостерiгаємо за появою жовто-оранжевої плями:

В) Лігнинова проба.

Використовують в експрес-аналiзі. Кристалик речовини, що аналізується , вміщують на клаптик невибіленого газетного паперу і змочують 1 краплею розведеної хлороводневої кислоти - утворюється пляма оранжевого кольору.

Г) Первинні ароматичні аміни при нагріванні зі спиртовим розчином лугу і хлороформом утворюють ізонітрили, які мають неприємний нудотний запах:

Г) Так само як і фенольний гідроксид, аміно група є орiєнтантом першого роду i тому ароматичним амiнам притаманнi реакцiї електрофiльного замiщення. При взаємодії з бромною водою відбувається її знебарвлення та утворення світло-жовтого осаду:

3. Реакції на третину аміногрупу:

А) Реакція з цитриновою кислотою. Розчини цитринової, аконітової, малонової кислот в оцтовому ангідриді при нагріванні з третинними амінами набувають червоного або фіолетового забарвлення [8].

Б) при взаємодії з реактивом Драгендорфа можливе утворення солей оранжевого кольору [5];

4. Реакції на хлорид-іони:

А) ДФУ. Реакція з розчином аргентум нітрату в середовищі нітратної кислоти. Субстанції розчиняють у воді Р, додають розчину натрій гідроксиду розведеного Р, відразу ж випадає осад білого кольору; через 5 хвилин фільтрують крізь щільний паперовий фільтр. Фільтрат підкислюють кислотою нітратною розведеною Р, додають розчину аргентум нітрату Р1, перемішують і відстоюють; утворюється білий сирнистий осад. Рідину над осадом декантують. Осад промивають трьома порціями води Р по 1 мл кожна. Цю операцію проводять швидко у захищеному від яскравого світла місці, при цьому допускається, щоб рідина над осадом не була повністю прозорою. Осад суспендують у 2 мл води Р і додають 1,5 мл розчину амоніаку Р; осад швидко розчиняється; допускається наявність декількох крупинок, які розчиняються повільно:

НCl + AgNO₃ > AgClv + НNO₃;

AgClv + 2NH₄OH > [Ag(NH₃)₂]Cl + 2H₂O.

Б) ДФУ. Дія окисників з наступною ідентифікацією газу хлору

Субстанцію поміщають у пробірку, додають калій дихромату Р і кислоту сульфатну Р. Біля вхідного отвору пробірки поміщають фільтрувальний папір, просякнутий розчину дифенілкарбазиду Р (при цьому просочений папір не має стикатися з калій дихроматом); папір забарвлюється у фіолетово-червоний колір [11].

14HCl + K₂Cr₂O₇ = 3Cl₂ + 2CrCl₃ + 2KCl + 7H₂O

Cr₂O₇^2- + 14H⁺ + 6е 2Cr³⁺ + 7Н₂О ¦3

2Cl- - 2е Cl₂ ¦1

5. Реакції на органічно зв'язаний хлорид-іон:

А) Осадження розчином лугу основи - метоклопрамід;

Підтвердити наявність органічно зв'язаних атомів галогенів можна за допомогою проби Бельштейна. Для цього в полум'я пальника вносять кілька кристалів субстанції на прожареному мідному дроті; полум'я забарвлюється в синьо-зелений (Хлор, Бром) колір. Метод базується на здатності купрум оксиду розкладати при високій температурі органічні галогеновмісні речовини з утворенням галогенідів купруму [7, 10].

Мінералізація препаратів і визначення галогенід-йонів.

При позитивній пробі Бельштейна проводять мінералізацію субстанції (спалювання в колбі з киснем, нагрівання з розчином лугу в присутності цинку й ін.), потім визначають галогенід-йони, що утворилися. Див. ст.11.

6. Реакції на метоксигрупу:

A) При нагріванні з концентрованою йодоводневою кислотою можливе відщеплення від метоксигрупи метильної групи та переході її у леткій алкіл йодид, який ідентифікують за температурою кипіння [9], також утворюється фенольний гідроксид:

Реакції на фенольний гідроксид:

1). Реакція утворення азобарвника. Як реактив звичайно беруть 0,1 % розчин сульфанілової кислоти і 1 % розчин натрій нітриту в кислому середовищі,який додають до розчину субстанції метоклопраміду, з'являється червоне забарвлення:

2). Реакція з хлоридом заліза (ІІІ). 1-2 краплі розчину субстанції метоклопраміду поміщають на фарфорову пластинку і додають 1- краплі свіжо приготованого 5 %-го розчину хлориду заліза (ІІІ), з'являється фіолетове або синьо-фіолетове забарвлення:



3) Реакція з реактивом Міллона (суміш нітратів одно- і двовалентного меркурію, що містить нітритну кислоту). До розчину субстанції доксицикліну хіклату додають 1-2 краплі реактиву Міллона і залишають на кілька хвилин. Якщо за цей час забарвлення не зміниться, то суміш нагрівають до кипіння і кип'ятять протягом кількох хвилин, з'являється червоне забарвлення;

4). Реакція електрофільного заміщення. До розчину субстанції метоклопраміду додають 20 % розчин нітратної кислоти, з'являється жовте забарвлення:

5). Реакція етерифікації. Так само як і спирти, феноли можуть вступати в реакціїетерефікації з ангідридами, галоїдангідридами карбонових кислот. Продукти реакції ідентифікують за температурою плавлення:

Б) Наявність двох неподільних пар електронів на атомі оксигену надає простим ефірам ( метокси група) дуже слабких основних властивостей, однак у середовищі концентрованої сульфатної кислоти вони можуть утворювати оксонієві солі [8, 9]:

5. Теоретичне обґрунтування можливих методів кількісного визначення субстанції метоклопраміду гідрохлорид, виходячи з особливостей її будови

1. Алкаліметрія у водно-спиртовій суміші з потенціометричною фіксацією точки еквівалентності (ДФУ, за рахунок зв'язаної HCl).

2. Метод К`єльдаля класичний (ДФ Х) (визначення загального вмісту Нітрогену).

пп3. ДФУ. Визначення Нітрогену після мінералізації сульфатною кислотою. Іііі4. Нітритометрія, пряме титрування ( первинна ароматична аміногрупа) . ііііі5. Ацидиметрія, неводне титрування.

ііііі6. Алкаліметрія, пряме титрування в присутності хлороформу (за зв'язаною HCl).

ііііі7. Аргентометрія (за зв'язаною HCl): А) А) Метод Фольгарда, зворотне титрування.. Б) Б) Б)пАргентометрія по методу Фаянса-Ходакова.

Пп8. Меркуриметрія.

Пп9. Броматометрія, зворотне титрування, з йодометричним закінченням. И 10. Фотоколориметричний метод.

ші11. Екстракційно-фотометричний метод.

оо12. Іонометричний аналіз метоклопраміду.

6. Хімізми, методики кількісного визначення, формули розрахунку Е_м та відсоткового вмісту діючих речовин субстанції метоклопраміду гідрохлорид

1. Фармакопейний метод. Алкаліметрія у водно-спиртовій суміші з потенціометричною фіксацією точки еквівалентності.

0.2500 г субстанції розчиняють у суміші 5.0 мл 0.01 М розчину кислоти хлоридної і 50 мл 96 % спирту Р і титрують 0.1 М розчином натрію гідроксиду потенціометрично. У розрахунок беруть об'єм титранту між двома стрибками потенціалів на кривій титрування [13].

Е_м= М.м.

W%=

2. Метод К`єльдаля класичний (ДФ Х )

З цією метою субстанцію метоклопраміду мінералізують кип'ятінням у спеціальному приладі в присутності калій сульфату K₂SO₄, купрум сульфату CuSO₄ і концентрованої сульфатна кислоти H₂SO₄. При цьому Нітроген переходить в амоній гідрогенсульфат NH₄HSO₄, що при взаємодії з лугом (30 % розчин) NaOH утворює амоніак NH₃:



3NH₄HSO₄ + 2NaOH 3NH₃ + Na₂SO₄ + 2H₂O

Отриманий амоніак NH₃ відганяють у колбу-приймач з ортоборною (борною) кислотою H₃BO₃:

NH₃ + H₃BO₃ NH₄BO₂ + H₂O

2NH₃ + 4H₃BO₃ (NH₄)₂B₄O₇ + 5H₂O

Солі, що утворилися, (метаборат NH₄BO₂ і тетраборат амонію (NH₄)₂B₄O₇) титрують 0,1 М розчином хлоридної кислоти HCl у присутності змішаного індикатора (суміш метилового червоного і метиленового синього (2:1):

NH₄BO₂ + HCl + H₂O NH₄Cl + H₃BO₃

(NH₄)₂B₄O₇ + 2HCl + 5H₂O 2NH₄Cl + 4H₃BO₃

Е_m = М. м./3

3. ДФУ. Визначення Нітрогену після мінералізації сульфатною кислотою.

Субстанцію метоклопраміду мінералізують кип'ятінням у спеціальному приладі в присутності калій сульфату K₂SO₄, купрум сульфату CuSO₄ і концентрованої сульфатна кислоти H₂SO₄:



3NH₄HSO₄ + 2NaOH 3NH₃ + Na₂SO₄ + 2H₂O

Отриманий амоніак NH₃ близько 40 мл збирають у приймач, що містить 20,0 мл 0,01 М розчину кислоти хлоридної HCl і достатню кількість води Р для того, щоб кінець холодильника був занурений.

NH₃ + HCl = NH₄Cl + H₂O

Титрують 0,01 М розчином натрій гідроксиду NaOH, використовуючи як індикатор змішаний розчин метилового червоного Р (спиртовий розчин суміші метилового червоного Р і метиленового синього Р; зміна забарвлення від червоно-фіолетового до зеленого в інтервалі рН 5,2-6,2) до переходу забарвлення з червоно-фіолетового у зелене.

NH₄Cl + NaOH = NaCl + NH₄OH

Випробування повторюють, використовуючи замість випробовуваної речовини 50 мг глюкози Р.

Вміст Нітрогену у відсотках обчислюють за формулою:

рррррррооооооооооN% = 0,01401(n₂-n₁)/m,

де: m - маса наважки випробовуваної субстанції, у грамах;

n₁ - об'єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання випробовуваної речовини, у мл;

n₂ - об'єм 0,01 М розчину натрій гідроксиду NaOH, витрачений на титрування розчину, одержаного після спалювання глюкози, у мл [9, 10 ].

4 . Нітритометрія, пряме титрування

Точну наважку розчиняють у воді Р і кислоті хлоридній розведеній Р HCl. Додають води Р до певного об'єму, додають калій броміду KBr і при постійному перемішуванні титрують 0,1 М розчином натрій нітриту NaNO₂, додаючи його спочатку зі швидкістю 2 мл/хв, а наприкінці титрування (за 0,5 мл до точки еквівалентності) по 0,05 мл через хвилину.

Титрування проводять при температурі не вище 18-20 С, а в деяких випадках потрібне охолодження до 0-10 С.

Точку еквівалентності визначають за допомогою внутрішніх індикаторів (тропеоліну 00 - до жовтого забарвлення; суміші тропеоліну 00 і метиленового синього - перехід червоно-фіолетового забарвлення до блакитного; нейтрального червоного - до синього забарвлення), зовнішніх індикаторів (йодкрохмального паперу - до синього забарвлення) або потенціометрично.

Паралельно проводять "сліпу пробу".

В основі визначення лежить діазотування вільної ароматичної аміногрупи:

Надлишкова крапля титранту NaNO2 реагує з КIО3 йодкрохмального (йодидкрохмального) паперу в середовищі HCl з утворенням йоду I2 і тому йодкрохмальний папірець синіє [10].

4NaNO₂ + 2KIО3 + 4HCl I₂ + 4NO + 2KCl + 2NaCl + 10H₂O

Е_m = М. м.

5. Ацидиметрія, неводне титрування.

Пряме титрування розчину субстанції в безводній ацетатній кислоті СН₃СООН стандартним розчином перхлоратної кислоти HClО₄ у присутності меркурій(ІІ) ацетату Hg(CH₃COO)₂ (для зв'язування хлорид-іонів у малорозчинну сіль) і індикатора - кристалічного фіолетового.

Е_m = М. м./ 2

Паралельно проводять сліпу пробу.

6. Алкаліметрія, пряме титрування в присутності хлороформу (за зв'язаною HCl)

Точний об'єм досліджуваного розчину метоклопраміду гідрохлориду титрують стандартним розчином натрій гідроксиду NaOH в присутності хлороформу (екстрагує нерозчинну у воді метоклопрамід-основу) і індикатора - фенолфталеїну до появи блідорожевого забарвлення [ 4, 9, 16]:

Метоклопрамід HCl + NaOH = Метоклопрамід основа + NaCl + H₂O

E_m= М. м.

W%=

7. Аргентометрія (за зв'язаною HCl):

А) Метод Фольгарда, зворотне титрування.

Суть методики полягає в тому, що до певного об'єму розчину метоклопраміду гідрохлориду додають двократний надлишок стандартного розчину аргентум нітрату AgNO₃. Надлишок аргентум нітрату відтитровують розчином амоній тіоціанату NH₄SCN в присутності індикатора ферум(ІІІ) амоній сульфату (ферум-амонієвий галун, (NH₄)Fe(SO₄)₂ ) до червоно-рожевого забарвлення.

Метоклопрамід HCl + AgNO₃ Метоклопрамід HNO₃ + AgClv

AgNO₃ + NH₄SCN = AgSCN + NH₄NO₃

3NH₄SCN + (NH₄)Fe(SO₄)₂ = Fe(SCN)₃ + 2(NH₄)₂SO₄

E_m = М. м.

W%=

Б) Аргентометрія по методу Фаянса-Ходакова.

Пряме титрування розчину метоклопраміду гідрохлориду стандартним розчином аргентум нітрату AgNO₃ у присутності адсорбційного індикатора - флуоресцеїна.

Метоклопрамід HCl + AgNO₃ Метоклопрамід HNO₃ + AgClv

До точки еквівалентності (надлишок розчину метоклопраміду гідрохлориду) часточки аргентум хлориду негативно заряджені за рахунок адсорбції іонів Cl- (правило Панета-Фаянса): [AgClnCl-]. У точці еквівалентності ці часточки електронейтральні: [AgClnAg⁺nCl-]. Після повного осадження хлорид-іонів колоїдні частки, що утворюються, аргентум хлориду являються позитивно заряженими за рахунок адсорбції іонів Ag⁺: [AgCl( n Ag⁺]

Одночасно з приєднанням позитивного заряду частка [AgCl nAg⁺] притягає негативно заряджений аніон індикатора (HInd H⁺ + Ind-): [AgClAg⁺]Ind-. У результаті цього забарвлення поверхні колоїдних часточок (тобто осаду) різко міняється від жовтого до рожевого[8, 9].

E_m = М. м.

W%=

8. Меркуриметрія: пряме титрування стандартним розчином меркурій(ІІ) нітрату Hg(NO₃)₂ у присутності нітратної кислоти HNO₃ і індикатора дифенілкарбазону:

2 Метоклопрамід HCl + Hg(NO₃)₂ HgCl₂ + 2 Метоклопрамід HNO₃

Надлишкова крапля титранта Hg(NO₃)₂ реагує з дифенілкарбазоном з утворенням хелату Меркурію рожево-фіолетового кольору [ 9, 11]:

Е_m = М. м.

W%=

9. Броматометрія, зворотне титрування, з йодометричним закінченням

До певного об'єму досліджуваного водного розчину субстанції в колбі з притертим скляним корком додають надлишок стандартного розчину бромід-бромату (0,0167 М розчин КBrO₃, KBr), кислоти хлоридної Р, закривають корком, витримують протягом 30 хв, періодично перемішуючи і залишають на 15 хв. Потім додають розчину калій йодиду KI, перемішують і титрують 0,1 М розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ до появи слабко-жовтого забарвлення. Потім додають 0,5 мл крохмалю Р, 10 мл хлороформу Р і продовжують титрування, енергійно перемішуючи до повного знебарвлення розчину [ 8,10].

Хімізм процесів можна зобразити такими рівняннями:

KBrО₃ + 5KBr + 6HCl = 3Br₂ + 6KCl + 3H₂O

Бром Br₂, що виділився, реагує з метоклопрамідом з утворенням білого осаду:

Не прореагований бром Br₂ реагує з калій йодидом KI з утворенням йоду I₂:

прррррBr₂ + 2KI = I₂ + 2KBr

Йод I₂, що виділився, титрують розчином натрій тіосульфату Na₂S₂O₃ у присутності індикатора крохмалю і хлороформу до зникнення синього забарвлення (додають крохмаль під кінець титрування) [15]:

ррррррррI₂ + 2Na₂S₂O₃ = 2NaІ + Na₂S₄O₆

Еквівалентна маса встановлюється експериментально.

W%=

10. Фотоколориметричний метод.

Фотоколориметричний метод визначення метоклопраміду заснований на реакції утворення азобарвника при взаємодії продукту діазотування препарату з N-(1-нафтил)-етилендіаміну дигідрохлоридом.

Встановлено, що метоклопрамід в кислому середовищі після діазотування і видалення надлишку нітрит-іонів вступає в реакцію з N-(1-нафтил)-етилендіаміну дигідрохлоридом з утворенням лілово-рожевого забарвлення. Оптичну густину розчинів азобарвника вимірювали на фотоколориметрі КФК-2 (світлофільтр з УФ = 540±10 нм, кювета з товщиною шару 20 мм). Оптична густина забарвлених розчинів підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій метоклопраміду від 2 до 40 мкг в 10 мл кінцевого об'єму.

Розрахунок вмісту метоклопраміду в розчинах розраховується за допомогою калібрувального графіку. Відносна помилка визначень становить ±2,02%. Метод застосований для кількісного визначення метоклопраміду в водних розчинах, модельних лікарських формах, а також у витяжках з біологічного матеріалу [3, 6].

11. Екстракційно-фотометричний метод.

Екстракційно-фотометричний метод визначення метоклопраміду заснований на утворенні іонного асоціату препарату з метиловим оранжевим (молярне співвідношення 1:1), який при рН 4,6 екстрагується хлороформом. Вказаний іонний асоціат має малий питомий коефіцієнт світлопоглинання, тому для підвищення чутливості методу, потрібно розкладати його за допомогою спиртового розчину кислоти сірчаної. При цьому виділялася еквівалентна препарату кількість вільного метилового оранжевого, що має значно більший питомий коефіцієнт світлопоглинання.

Оптичну густину забарвлених розчинів вимірювали на фотоколориметрі КФК-2 (світлофільтр з УФ = 540±10 нм, кювета з товщиною шару 10 мм). Оптична густина забарвлених розчинів підпорядковується основному закону світлопоглинання в межах концентрацій препарату від 5 до 100 мкг в 12 мл кінцевого об'єму.

Розрахунок вмісту метоклопраміду в розчинах проводиться за допомогою калібрувального графіку. Відносна помилка визначень становить ±2,49%. Метод застосований для кількісного визначення метоклопраміду у водних розчинах, модельних лікарських формах, а також у витяжках з біологічного матеріалу [1, 7].

12. Іонометричний аналіз метоклопраміду.

Мембрана твердоконтактного ІСЕ на метоклопрамід складається з структурного компонента (полівінілхлорид), пластифікатора-розчинника (дибутилфталат), електродоактивної речовини (комплекс метоклопраміду з кислотою фосфорновольфрамовою) та стабілізатора потенціалу електрода в зоні утворення твердого контакту (високодисперсне активоване вугілля). Співвідношення компонентів мембрани (вагові %):

Полівінілхлорид | 20,7- | 30,4

Дибутилфталат | 62,2- | 71,8

Комплекс метоклопраміду з фосфорновольфрамовою кислотою | 7,6 - | 11,3

Активоване вугілля | 1,0- | 2,0.

Конструктивно твердоконтактний ІСЕ на метоклопрамід є полівінілхлоридним стрижнем діаметром 10 мм і довжиною 120 мм, у якому висвердлено 2 співосних канали: перший - діаметром 3 мм і довжиною 90 мм та другий - діаметром 5 мм до кінця стрижня. В більший за діаметром канал запресований графітовий стрижень, на внутрішній торець якого гальванічно нанесений шар міді, та припаяний вивід електрода. На зовнішній торець графітового стрижня, який заздалегідь запресований врівень в полівінілхлоридний корпус електрода, наносять мембранну композицію. Конструкція твердоконтактного ІСЕ на метоклопрамід представлена на рис.:



1 - полівінілхлоридна трубка; 2 - графітовий стрижень; 3 - шар міді; 4 - мембрана електрода; 5 - місце припаювання провідника; 6 - пробка, що загвинчується; 7 - провідник.

Електродна функція ІСЕ на метоклопрамід є лінійною в інтервалі концентрацій від (1,0±0,2)·10-1 до (3,0±0,4)*10-6М препарату з крутістю 59±1 мВ. Мінімальна концентрація метоклопраміду у водних розчинах, яку можна визначити за допомогою розробленого електрода складає 1,3*10-6 моль/л. Потенціал ІСЕ на метоклопрамід, стійкий в інтервалі рН 2,0-8,0. Мембрана працездатна протягом 1 року.

Методи іонометричного визначення метоклопраміду у водних розчинах (відносна помилка ±1,84%), модельних лікарських формах (ін'єкційні розчини, таблетки) за допомогою розробленого ІСЕ на препарат [2, 3, 6].

7. Умови зберігання, застосування в медичні практиці, форми випуску

Зберігання: Список Б. В сухому заxищенному вiд свiтла мiстi при температурi не вище 25 °C.

Застосування. Порушення моторно-евакуаторної функції шлунка при гастритах, пептичній виразці, діабетичному парезі шлунка, його післяопераційній атонії, у тому числі після резекції шлунка; гастороезофагеальний рефлюкс; блювання та нудота, обумовлені наркозом, променевою терапією, еметогенною хіміотерапією, захворюваннями печінки та нирок, черепно-мозковою травмою, мігренню, препаратами наперстянки, антибіотиками, морфіном; функціональна диспепсія, диспепсія при цирозі печінки, холецистопатії, хронічному панкреатиті, уремії; гикавка та відрижка незалежно від виду основного захворювання; при проведенні діагностичних досліджень (гастроскопія, дуоденальне зондування, рентгенодіагностика захворювань шлунка та дванадцятипалої кишки).

Протипоказання. Підвищена чутливість до метоклопраміду. Шлунково-кишкові кровотечі, кишкова непрохідність, перфорація травного тракту; феохромоцитома, епілепсія, глаукома, екстрапірамідні розлади, хвороба Паркінсона, пролактино-залежні пухлини, блювання на фоні лікування або передозування нейролептиками, блювання у хворих на рак молочної залози. Перший триместр вагітності, період годування груддю.

Форми випуску та дозування : таблетки по 10 мг № 10 або № 10?2, або № 10?5. Призначають по 1 таблетці 3-4 рази в день за 30 хв до їди (разова доза становить 10 мг, добова доза - 30-40 мг). При нирковій недостатності дозу препарату підбирають залежно від тяжкості порушення функції нирок. Один курс лікування достатньо проводити протягом 4-6 тижнів. В окремих випадках лікування можна продовжувати до 6 місяців.

Розчин для ін'єкцій, 5 мг/мл по 2 мл в ампулах № 10. Для внутрішньовенного, внутрішньом`язового введення. Разова доза становить 10 мг, 2-3 рази на добу. Максимальна разова доза - 20 мг; добова - 60 мг.

Новонародженим та дітям до 6 років разову дозу встановлюють із розрахунку 0,5 мг/кг маси тіла на добу, кратність 1 - 3 рази на добу. Дітям старше 6 років призначають по 5 мг 1 - 3 раза в день. Перед рентгенологічним дослідженням дорослим вводять внутрішньовенно 10 - 20 мг за 5 - 15 хв до дослідження. Хворим із клінічно вираженою печінково-нирковою недостатністю спочатку призначають дозу в два рази меншу за звичайну, наступна доза залежить від індивідуальної реакції хворого на метоклопрамід.

Порошок (субстанція) метоклопраміду гідрохлорид випускають у подвійних поліетиленових пакетах для виробництва стерильних та нестерильних лікарських форм

Використана література

1. Автореф. дис... канд. фармацевт. наук: 15.00.02 / Валерій Петрович Мороз; Національна фармацевтична академія України. -- Х., 2000.

2. Болотов В.В., Мороз В.П., Зареченський М.А. Порівняльна оцінка методів виділення метоклопраміду з біологічного матеріалу // Вісник фармації. - 1999. - №1(19). - С.45-48.

3. Болотов В.В., Зареченский М.А., Мороз В.П. Ионометрическое определение метоклопрамида гидрохлорида в лекарственных формах // Фізіологічно активні речовини. - 1999. - №1(27). - С.66-68.

4. Болотов В.В., Мороз В.П. Застосування тонкошарової хроматографії, кольорових і осадових реакцій для виявлення метоклопраміду // Вісник фармації. - 1999. - №2(20). - С.98-100.

5. Болотов В.В., Зареченский М.А., Мороз В.П. Твердоконтактный ионоселективный электрод на метоклопрамид // Фізіологічно активні речовини. - 1999. - №2(28). - С. 75-78.

6. Болотов В.В., Мороз В.П. Фотоколориметрические методы определения метоклопрамида и его экстракция из водных растворов органическими растворителями в зависимости от рН среды // Вісник проблем біології і медицини. - 1999. - №9. - С.105-109.

7. Болотов В.В., Мороз В.П. Хіміко-токсикологічне дослідження метоклопраміду // Всеукраїнська науково-практична конференція "Вчені України - вітчизняній фармації": Тез. доп. 19 жовтня 2000 р. - Харків, 2000. - С.179-181.

8. Безуглий О.П. Фармацевтична хімія. Х.: Видавництво НФаУ, Золоті сторінки, 2002 - 448с.

9.Безуглий О.П.Фармацевтичний аналіз. Х.: Видавництво НФаУ, Золоті сторінки, 2001 - 240с.

10. Беликов В.Г.Фармацевтическая химия. В 2 ч.Ч.2. Специальная фармацевтическая химия: Учеб.для фармацевтических ин-тов и фак.мед.ин-тов. - М.Высш.шк., 1993. - 432 с.

11. Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр". -- 1-е вид. -- Харків: РІРЕГ, 2001.--

556 с.

12. Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр". -- 1-е вид. -- Харків: РІРЕГ, 2001. -- Доповнення 1. -- 2004. -- 520 с.

13. Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр". -- 1-е вид. --Доповнення 2. -- Харків: Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр", 2008. -- 620 с.

14. Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів". -- 1-е вид. -- Доповнення 3. -- Харків: Державне підприємство "Український науковий фармакопейний центр якості лікарських засобів", 2009. - 280 с

ппп п15. Довідник лікарських засобів України - 2010. http://www.pharma-center.kiev.ua/view/

ррр р16. Машковский М.Н. Лекарственные средства: В 2 т.Т.1. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна" : Издатель С.Б. Дивов, 2002. - 540 с.

ррррр17. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие/ Под ред. А. П. Арзамасцева. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004 - 640с.

Размещено на Allbest.ru