Синтез, властивості та біологічна активність похідних оксалурової кислоти

Размещено на http://www.allbest.ru/

УКРАЇНСЬКА ФАРМАЦЕВТИЧНА АКАДЕМІЯ

АВТОРЕФЕРАТ ДИСЕРТАЦІЇ

на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

15.00.02 -- Фармацевтична хімія та фармакогнозія

СИНТЕЗ, ВЛАСТИВОСТІ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ ОКСАЛУРОВОЇ КИСЛОТИ

AБДУЛЛАТІФ AБДУЛХАММЕД ІБРАХІМ АЛСУРІ

Харків 1998

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми.

Прогрес у діагностиці та лікуванні захворювань в основному визначається арсеналом лікарських засобів, які при цьому застосовуються. Тим самим часом в останні роки спостерігається безперервне зростання лікарських уражень печінки. Вважається, що 25% випадків гострої печінкової недостатності викликані вживанням лікарських засобів. За деякими даними до 50% усіх хронічних активних гепатитів не є вірусними, а медикаментозними. Опубліковані списки, які нараховують більше тисячі лікарських засобів, здатних токсично впливати на печінку. Найчастіше медикаментозне ураження печінки зазнають особи похилого та літнього віку.

На підставі вищенаведеного можна стверджувати, що однією з найактуальніших задач, які стоять перед фармацевтичною хімією, є пошук нових гепатопротекторів, виявляючих максимальну ефективність при мінімальній токсичності.

Значний інтерес у цьому плані представляють похідні оксамінової кислоти, серед яких були виявлені речовини з гепатопротекторною активністю. Нашу увагу привернули похідні оксалурової кислоти, які до нинішнього моменту залишалися практично невивченими.

Зв'язок дисертаційної роботи з науковими програмами, планами, темами.

Це дослідження виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Харківського інституту удосконалення лікарів і є фрагментом НДР кафедри клінічної біохімії та судово-медичної токсикології “Хімічне та фармакологічне вивчення похідних оксамінових кислот”. Номер державної реєстрації теми 0195У020617.

Мета і задачі дослідження.

Метою даного дослідження є хімічне вивчення похідних оксалурової кислоти та пошук серед них біологічно активних сполук.

Для реалізації зазначеної мети необхідно було вирішити такі задачі:

Розробити спосіб добування ефірів оксалурової кислоти.

На основі одержаних ефірів здійснити синтез арилоксалурових кислот, їх солей, ариламідів, карбоксіалкіламідів, 2-глюкозиламідів, аренсульфамідів, ацил- і аренсульфогідразидів.

Установити будову та вивчити фізико-хімічні властивості синтезованих речовин.

За результатами фармакологічного скринінгу виявити перспективні сполуки для позитивного поглибленого вивчення.

Наукова новизна роботи.

Синтезовано новий ряд біологічно активних речовин -- похідних оксалурових кислот. Вивчено їх перетворення (гідроліз, амідування, солеутворення, гідразиноліз з наступним ацилюванням).

Вперше серед уреїдів оксамінових кислот виявлені речовини з високою гепатозахисною та протизапальною активностями при низькій токсичності. За сукупністю цих ознак вони переважають лікарські засоби, які застосовуються нині в медичній практиці.

Всього синтезовано 54 не описаних у літературі сполук, встановлені елементи зв'язку між їх хімічною будовою та фармакологічною активністю.

Практичне значення роботи.

Розроблені препаративні методи синтезу ефірів оксалурових кислот і різноманітних продуктів їх хімічних перетворень можуть бути використані в дальшому пошуку біологічно активних речовин серед сполук досліджуваних та споріднених рядів.

Для доклінічного вивчення запропоновані дві сполуки: 2-D-глюкозиламід п-етоксифенілоксалурової кислоти, який виявляє гепатозахисну активність, і п-нітробензолсульфогідразид оксалурової кислоти, що справляє протизапальну дію.

Особистий внесок здобувача.

Наведена в дисертації експериментальна синтетична частина роботи виконана особисто автором;

Аналіз і систематизація результатів синтетичних, фізико-хімічних і біологічних досліджень проведені дисертантом.

Апробація дисертації.

Матеріали дисертації доповідалися на Міжнародній конференції “Актуальні питання боротьби з інфекційними захворюваннями” (Харків, 1997 р.).

Публікації за темою дисертації.

Основний зміст дисертації відображено у 3 наукових статтях.

Обсяг і структура дисертації.

Дисертація викладена на 134 сторінках друкарського тексту та складається зі вступу, огляду літератури, трьох глав власних досліджень, загальних висновків і списку літератури (179 джерел). Робота ілюстрована 18 рисунками, містить 20 таблиць.

ЗМIСТ РОБОТИ

Синтез, властивості та перетворення ефірів арилоксалурових кислот

Синтез ефірів арилоксалурових кислот здійснено ацилюванням арилсечовин хлорангідридом моноетилоксалату в середовищі диметилформаміду. Останній виконував роль не тільки розчинника, а й акцептора хлороводню, що виділяється в реакції. В результаті були отримані етилові ефіри феніл- та 4-етоксифенілоксалурової кислоти 1 і 2 (схема 1).

Порівняльний аналіз ІЧ-спектрів ефірів (1, 2) зі спектрами модельних сполук -- феніл- і 4-етоксифенілсечовин -- показав, що смуги поглинання при 3430 см-1 зумовлені валентними коливаннями NН-груп уреїдного фрагмента. Багатосмужний, не досить чітко виявлений характер має область поглинання валентних коливань СО-груп. Це можна пояснити, з одного боку, наявністю трьох карбонільних груп у молекулах речовин, що вивчаються, а з іншого -- асоціативними процесами за участю цих груп. Крім того, сусіднє розташування двох карбоксильних груп може викликати ефекти розщеплення як наслідок резонансу Фермі. В підсумку, смуги поглинання при 1650 і 1680 см-1 були віднесені до карбонільного поглинання уреїдного фрагмента, а смуги при 1740 і 1710 см-1 -- до оксамінового фрагмента.

В УФ-спектрах ефірів (1, 2) є по одній смузі поглинання в області, характерній для ароматичного хромофора.

Виходячи зі структури ефірів арилоксалурової кислоти, можна було очікувати виявлення ними кислотних властивостей з боку імідної групи. Для підтвердження цього припущення потенціометрично було визначені константи іонізації ефірів (1, 2) у 60% водному діоксані. Дослідження показали, що ефіри (1, 2) мають одну константу іонізації: рКа = 7,35-7,71; яка характеризує кислотність імідної групи.

Відомо, що реакція ефірів оксамінових кислот з просторово ускладненими амінами супроводжується гідролізом ефірів і утворенням відповідних солей. Цікаво було вивчити поведінку ефірів арилоксалурових кислот з амінами, що містять просторово утруднену аміногрупу, наприклад, з 9-аміноакридином і 1-аміноадамантаном. Реакція між ними проводилася в середовищі етанолу. При змішуванні еквівалентних кількостей ефірів з вищезазначеними амінами були виділені осади, які виявилися відповідними солями (3-6, схема 1). При дії на розчини солей (3-6) мінеральних кислот виділяються вихідні ефіри (1, 2).

УФ-спектри солей (3, 4) зумовлені ароматичними хромофорами оксалурового фрагмента і мають по одному максимуму поглинання в області 270 нм, солей (5, 6) -- акридинієвим компонентом і аналогічні спектру гідрохлориду 3,6-діаміноакридидину.

В ІЧ-спектрах сполук (3, 6) виявлені смуги валентних коливань NН, СО, СООС2Н5 та інших груп, присутніх у структурі солей.

Ефіри (1, 2) легко піддаються лужному гідролізу, причому в залежності від співвідношення кількості складного ефіру та лугу реакція проходить за різними напрямками. Так, при надлишку лугу продуктами гідролізу є вихідні арилсечовини. У випадку використання еквівалентних кількостей ефіру та лугу гідролізу піддається лише складноефірна група і утворюються відповідні арилоксалурові кислоти (7, 8). Дані ІЧ-спектрів і елементного аналізу підтверджують їхню структуру. Так, ІЧ-спектри кислот (7, 8) і ефірів (1, 2), як і очікували, близькі між собою, в них відзначені характеристичні смуги валентних коливань NН-, ОН-, СО-груп. Смуги, які відповідають валентним коливанням складноефірної групи, відсутні.

Відомо, що солеутворення карбонових кислот з органічними основами приводить до зміни спектру біологічної активності. Для з'ясування цього питання стосовно арилоксалурових кислот були отримані їх солі з деякими аміноакридинами, 2-D-(+)-глюкозаміном, 1-аміноадамантаном і трис-аміном. Солі добували при змішуванні еквімолярних кількостей арилоксалурових кислот і відповідних органічних основ у етанолі.

Солі (9-13) являють собою кристалічні речовини, розчинні у воді з утворенням нейтральних розчинів. Будова солей (9-13) підтверджувалася даними елементного аналізу, УФ- та ІЧ-спектроскопії.

Поглинання УФ-світла солями (9, 11) зумовлене ароматичним хромофором, вони мають в УФ-спектрі по одному максимуму при 270-275 нм. Спектри поглинання солей (12-13) аналогічні спектрам гідрохлоридів тих самих основ, що свідчить про перебіг солеутворення по екзоциклічному атому азоту.

ІЧ-спектри солей (9, 13) за числом і положенням смуг поглинання підтверджують структуру, що їм відповідає. Як вище було вказано, при взаємодії еквівалентних кількостей ефірів (1, 2) з аміноакридинами і 1-аміноадамантаном виділяються солі (3-6). Однак, враховуючи, що солі (3-6) утворені слабкою кислотою та основами середньої сили, можна було очікувати, що при проходженні реакції за більш жорстких умов вона на цій стадії не зупиняється. Так, при проведенні реакції в киплячому 96 етанолі були виділені солі, ідентичні зразкам, отриманим прямою взаємодією основ з кислотами (1, 2).

У розвиток досліджень по вивченню оксамоїльних похідних амінокислот уявлялося цікавим отримати структури, що поєднують уреїдний і амінокислотний фрагменти. Для цього етилові ефіри оксалурової кислоти піддавали амідуванню калієвими солями амінокислот у водно-спиртовому середовищі при кімнатній температурі. Однак, замість очікуваних карбоксіалкіламідів арилоксалурової кислоти були виділені солі амінокислот і ефірів арилоксалурової кислоти (схема 1).

Такий напрямок перебігу реакції можна пояснити як пониженням електрофільних властивостей етоксалільного залишку в ефірах (1, 2) внаслідок існування їх у квазіциклічній формі, так і зниженням нуклеофільних властивостей аміногрупи амінокислоти внаслідок її протонування.

Структура солей підтверджена даними УФ- та ІЧ-спектрів. УФ-спектри сполук (14, 15) визначаються аніоном і мають по одному максимуму поглинання в області 270 нм, характерному для ароматичного хромофора.

В ІЧ-спектрах солей (14, 15) поглинання амонійного фрагмента виявляється у вигляді широкої смуги в інтервалі 3240-3170 см-1. Валентні коливання амідних карбонілів зміщені в низькочастотну область і виявляються при 1670-1640 см-1.

У зв'язку з тим, що взаємодія ефірів арилоксалурової кислоти з амінокислотами при кімнатній температурі не приводить до очікуваних результатів, реакція була проведена при кип'ятінні в етанолі. За цих умов реакція проходила в потрібному напрямку з утворенням карбоксіалкіламідів оксалурової кислоти (16-21). Структура синтезованих кислот знаходиться у відповідності з даними елементного і спектрального аналізів. Поглинання сполук (16-21) в УФ-області, як і очікували, зумовлене ароматичним хромофором і виявляється у вигляді одного-двох максимумів при 255-285 нм.

При вивченні ІЧ-спектрів кислот (16-21) були виявлені характерні інтенсивні смуги поглинання NН- і СО-груп. Валентні коливання NН-групи знаходяться в області 3430-3200 см-1. На ділянці 1730-1700 см-1 виявляються коливання карбонілу карбоксильної групи. Наявність у структурі сполук, що досліджують, карбамідних фрагментів підтверджується смугами поглинання карбонільної групи при 1650-1630 см-1 (СО -- I амідна смуга) і NН-групи при 1530-1570 см-1 (NН -- II амідна смуга).

Константи іонізації карбоксіалкіламідів оксалурової кислоти (16-21) були визначені шляхом потенціометричного титрування в 60% водному діоксані. Кислотність сполук (16-21) виявилася дещо нижчою, ніж одноосновних карбонових кислот, у середньому на 1_1,5 порядку, але порівнянною з ізоелектричною точкою -амінокислот, яка є результатом внутрішньомолекулярних ефектів, властивих -амінокислотам.

Раніше вже відзначалося, що солі з органічними основами відрізняються від вихідних карбонових кислот не тільки ефективністю, але і спектром біологічної активності. Це пояснюється катіонно-аніонним типом дії таких солей. Тому синтезовані кислоти (16-21) були використані для отримання солей такого типу. Для цього вони вводилися в еквівалентних кількостях у реакцію з основами мідантану, флавакридину і глюкозаміну (схема 1).

УФ-спектри отриманих солей (22, 24-28) близькі між собою і мають по одному максимуму поглинання, зумовленому ароматичним хромофором оксалурового фрагмента. УФ-спектр солі (23) аналогічний спектру гідрохлориду 3,6-діаміноакридину.

В ІЧ-спектрах сполук (22-28) виявляються широкі смуги, що відповідають поглинанню NН3+, СОО- та інших структурних фрагментів.

Останнім часом проводиться активний пошук нових фармакологічних засобів серед оксамоїльних похідних 2-D-(+)-глюкозаміну. Цікаво було отримати їхні аналоги, що містять уреїдний фрагмент. Для цього ефіри (1, 2) були піддані амідуванню 2-D-(+)-глюкозаміном, який був отриманий з відповідного гідрохлориду.

Елементний аналіз, УФ- та ІЧ-спектроскопія синтезованих сполук підтверджують структуру, що їм приписується. Так, УФ-спектри амідів (29, 30) аналогічні спектрам вихідних ефірів внаслідок спільності ароматичного хромофора. В ІЧ-спектрах відзначені широкі смуги поглинання в області 3410-3215 (NН і ОН), 1750, 1730-1715, 1690 (СО) і 1210, 1060 (СОС) см-1.

Синтез і властивості заміщених амідів, сульфамідів і гідразидів оксалурової кислоти

Синтез заміщених амідів оксалурової кислоти був здійснений двома шляхами -- амідуванням етилового ефіру оксалурової кислоти ариламінами в середовищі диметилформаміду (спосіб А) і взаємодією ефірів заміщених оксанілових кислот з сечовиною (спосіб Б), також в диметилформаміді (схема 2). Враховуючи невисоку нуклеофільність ариламінів і тим більше -- сечовини, для реалізації обох способів потрібні достатньо жорсткі умови. В обох випадках реакції проводилися при досить тривалому кип'ятінні в диметилформаміді. Структура отриманих сполук (31-44) була підтверджена елементним аналізом і спектральними методами. УФ-спектри уреїдів мають один максимум поглинання в області 260-290 нм, зумовлений pp*-переходами в ароматичному хромофорі. Положення максимуму поглинання та його інтенсивність залежать від типу та положення замісників у ароматичному фрагменті.

ІЧ-спектри ариламідів оксалурової кислоти (31-44) за числом і положенням смуг поглинання відповідають структурі, що їм приписується. Так, смуги валентних коливань NН-груп виявляються в області 3400-3200 см-1. Розширений контур і положення цих смуг свідчать про участь NН-груп в асоціації. Через те, що досліджені сполуки не розчиняються в чотирихлористому вуглеці та хлороформі, тип асоціації встановити не вдалося. В області валентних коливань карбонільних груп є декілька смуг. Порівняльний аналіз ІЧ-спектрів сечовини, етилового ефіри оксалурової кислоти та сполук (31-44) дозволив віднести високочастотні смуги при 1740 і 1710 см-1 до поглинання оксамідного фрагмента, а смугу при 1660 см-1 -- до поглинання уреїдного.

Наявність уреїдного фрагмента допускає виявлення речовиною кислотних властивостей. Методом потенціометричного титрування в 60% водному діоксані для уреїдів (31-44) були вимірені значення рКа, які характеризують іонізацію амідної групи. Виявилося, що величини рКа практично не залежать від електронної природи замісників у бензольному кільці. Це можна пояснити низькою електронною провідністю оксамоїльного фрагмента. Як вже відзначалося, однією з задач дисертаційної роботи було вивчення оксамоїльних похідних сульфаніламідів, що містять уреїдний фрагмент і становлять інтерес в якості потенційних біологічно активних речовин.

Синтез уреїдів аренсульфонілоксамінової кислоти проводився взаємодією етилового ефіру оксалурової кислоти і сульфамідів у середовищі абсолютного метанолу після додавання еквівалентної сульфаміду кількості металевого натрію. Останній додається для підвищення нуклеофільних властивостей аренсульфамідів. Для виділення цільових уреїдів аренсульфонілоксамінової кислоти з реакційного середовища остання підкислювалася хлороводневою кислотою (схема 2).

В УФ-спектрах отриманих сполук (45-49) є по одному максимуму поглинання в області ароматичного хромофора (240-280 нм). Замісники в бензольному кільці викликають зміни в спектрі, що залежать від природи замісників.

ІЧ-спектри уреїдів аренсульфонілоксамінової кислоти за числом і положенням смуг валентних коливань відповідають структурі, що їм приписується. Смуги поглинання в області 3440-3150 см-1 відносяться до валентних коливань NН-груп. Положення смуг поглинання та їх розширений контур вказують на те що вони знаходяться в асоційованому стані. Смуги поглинання при 1740-1720 см_1 віднесені до поглинання оксамідних карбонілів, при 1690 см-1 -- до поглинання уреїдного карбонілу. Поглинання SО2-групи виявляється при 1370-1350 см-1 ( ) і при 1190-1180 см-1 ().

Відомо, що введення гідразидної групи в структуру оксамінової кислоти, як правило, сприятливо відбивається на біологічній активності. Нами був здійснений синтез не описаних раніше ацил- і аренсульфогідразидів оксалурової кислоти.

Гідразинолізом ефіру оксалурової кислоти в середовищі диметилформаміду був отриманий гідразид оксалурової кислоти, ацилюванням якого хлорангідридами карбонових кислот або сульфохлоридами синтезовані ацил(аренсульфо)гідразиди оксалурової кислоти (50-54).

Структуру ацил- і аренсульфогідразидів підтверджували за допомогою елементного аналізу, УФ- і ІЧ-спектроскопії.

УФ-спектри сполук (50-54), як і слід було очікувати, мають по одному інтенсивному максимуму в області ароматичного хромофора.

В ІЧ-спектрах похідних (50-54), знятих у кристалічному стані, виявлені смуги валентних коливань амідних і гідразидних NН-груп, амідних і гідразидних СО-груп, а в сполуках (53, 54) -- також SО2-групи. Положення максимумів смуг поглинання NН- і СО-груп свідчать про участь їх в асоціації. Однак, тип асоціації через нерозчинність сполук у хлороформі та чотирихлористому вуглеці встановити не вдалося.

Фармакологічна активність похідних оксалурової кислоти

Вивчення гострої токсичності синтезованих речовин, проведене на мишах за методом І. В. Саноцького, показало, що вони відносяться до практично нетоксичних (LD50 = 8-12 г/кг).

Дослідженню на гепатозахисну активність були піддані 2-D-(+)-глюкозамонієві солі карбоксіалкіламідів арилоксалурової кислоти, 2-D-глюкозиламіди арилоксалурової кислоти й ариламіди оксалурової кислоти.

Речовини, що вивчаються, і препарат порівняння -- силібор вводили перорально в дозі 20 мг/кг за 1 годину до та через 2 години після ін'єкції гепатотоксину -- тетрахлорметану. Визначалася жовчосекреторна функція печінки, загальний білок і рівень аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази та малонового діальдегіду.

Виявилося, що всі три ряди сполук, які вивчаються, виявляють істотну гепатозахисну активність, однак, навіть представники одного ряду не однотипно впливають на основні біохімічні процеси. В цілому, за впливом на жовчосекреторну, холато- і холестеринсинтетичну функції печінки речовини, що вивчаються, знаходяться на рівні або дещо поступаються силібору. Тим часом за мірою впливу на інтенсивність цитолітичних процесів, інгібування процесів вільнорадикального окиснення, зменшення холестатичних впливів вони переважають силібор. За сукупністю гепатопротекторних ефектів найбільш перспективним об'єктом для подальших поглиблених досліджень виявився 2-D-глюкозиламід п-етоксифенілоксалурової кислоти.

Речовини, що виявили гепатозахисні властивості, а також уреїди аренсульфонілоксамінової кислоти та похідні гідразиду оксалурової кислоти були випробувані на наявність протизапальної активності. Дослідження проводилися в порівнянні з індометацином на моделі карагенінового набряку на щурах. Речовини, що досліджуються, вводилися в дозах, еквівалентних ефективній дозі індометацину. Досліди показали, що представники всіх вивчених груп речовин виявляють протизапальний ефект. Особливий інтерес викликає п-нітробензолсульфогідразид оксалурової кислоти (58), який при високій протизапальній активності (80% активності індометацину) виявився в 62 рази менше токсичним, ніж індометацин. Ця сполука пропонується для поглибленого фармакологічного дослідження.

Антимікробні властивості визначалися у солей катіонно-аніонної активності, у яких в якості катіонної компоненти використовувалися 9-аміноакридин, 2-етоксі-6,9-діаміно- і 3,6-діаміноакридини.

Вивчення було проведено на 10 тест-культурах мікроорганізмів, більшість яких відноситься до збудників госпітальних інфекцій. Мінімальна інгібуюча концентрація визначалася за методом серійних розведень у щільному живильному середовищі. Отримані дані підтверджують положення про те, що активність солей визначається обома іонами, проте сполуки, що вивчаються, практично не відрізняються від еталонного препарату -- етакридину лактату за спектром дії. Відмінності в антимікробній активності також в основному незначні, та лише одна з солей переважає етакридину лактат у відношенні S. thyphi, Cor. pseudodiphth, B. mesentericus, Sh. flexueri та B. subtilis у 2-10 разів.

ефір оксалуровий кислота гідроліз

ВИСНОВКИ

Проведено комплекс досліджень, спрямований на одержання біологічно активних речовин в ряду похідних оксалурових кислот. Етоксалілуванням арилсечовин одержані етилові ефіри заміщених фенілоксалурових кислот і вивчені деякі їх перетворення.

Встановлено, що вказані ефіри:

є одноосновними NН-кислотами і з органічними основами утворюють стійкі солі;

при взаємодії з амінами, що містять просторово утруднену аміногрупу, піддаються гідролізу з утворенням відповідних солей;

гідролізуються при взаємодії з еквівалентною кількістю лугу по складноефірній групі до двоосновних арилоксалурових кислот, а з надлишком лугу -- по оксамоїльній групі до вихідних арилсечовин;

амідуються солями амінокислот при нагріванні з утворенням карбоксіалкіламідів арилоксалурових кислот. При кімнатній температурі, внаслідок кислотних властивостей ефірів, відбувається реакція утворення солей з амінокислотами;

при взаємодії з 2-D-(+)-глюкозиламіном легко піддаються амідуванню з утворенням 2-D-глюкозиламідів арилоксалурової кислоти.

Амідуванням ефіру оксалурової кислоти ариламінами або взаємодією ефірів оксанілових кислот з сечовиною здійснено синтез заміщених амідів оксалурової кислоти.

Ацилюванням аренсульфамідів етиловим ефіром оксалурової кислоти отримані аренсульфаміди оксалурової кислоти, вивчені їх властивості.

Гідразинолізом ефіру оксалурової кислоти з подальшим ацилюванням гідразиду оксалурової кислоти, що утворюється, ангідридами, хлорангідридами кислот та аренсульфохлоридами здійснено синтез ацил- та аренсульфогідразидів оксалурової кислоти.

Встановлено, що аміди, аренсульфаміди, ацил- та аренсульфогідразиди оксалурової кислоти є слабкими NН-кислотами.

В результаті виконання експерименту одержано 54 не описаних у літературі сполуки, структура яких підтверджена елементним аналізом, УФ- і ІЧ-спектроскопією, а також зустрічним синтезом.

Фармакологічне вивчення синтезованих речовин показало, що вони відносяться до класу практично нетоксичних сполук, які виявляють сильну гепатозахисну та протизапальну дію, що свідчить про перспективність вивчення похідних оксалурової кислоти для створення на їх основі лікарських засобів.

Для поглибленого фармакологічного вивчення рекомендовані в якості:

гепатозахисного засобу -- 2-D-глюкозамід 4-етоксифенілоксалурової кислоти;

протизапального засобу -- п-нітробензолсульфогідразид оксалурової кислоти.

ЛІТЕРАТУРА

Петюнін Г. П., Чубенко О. В., Абдулатиф Аль-Сурі. Синтез та біологічна активність похідних арилоксалурових кислот // Фармац. журн. -- 1997. -- № 5. -- С. 42-45.

Петюнін Г. П., Абдулатиф Аль-Сурі. Синтез та біологічна активність уреїдів заміщених оксанілових кислот // Вестник проблем биол. и медиц. -- 1998. -- № 9. -- С. 42-45.

Абдулатиф Аль-Сури. Синтез и фармакологическая активность ацил-, арен-, сульфо- и илиденгидразидов оксалуровой кислоты // Вестник проблем биол. и медиц. -- 1998. -- № 4. -- С. 125-131.

Размещено на Allbest.ru