Производные амидов сульфаниловой кислоты

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Минздравсоцразвития РФ

ГБОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет

сульфамидный фармацевтический реакция

Кафедра фармации

Курсовая работа

Производные амидов сульфаниловой кислоты

Выполнил:

студентка 1 группы 5 курса

фармацевтического факультета

Сарана А. А.

Проверил:

Краснодар 2012

Содержание

Введение

1. Классификация сульфаниламидных препаратов

2. Физические свойства, используемые для установления доброкачественности ЛС

3. Испытания на подлинность

3.1 Общие реакции

3.2 Частные реакции на сульфаниламиды

4. Испытания на чистоту

5. Методы количественного определения

5.1 Нитритометрия

5.2 Нейтрализация

5.3 Куприметрия

5.4 Броматометрия

5.5 Йодхлорметрия

5.6 Аргентометрия

5.7 Определение по сульфат-иону

6. Идентификация и количественное определение сульфаниламидов физико-химическими методами

7. Хранение

8. Применение

9. Сравнительная оценка методов количественного определения нитритометрии, броматометрии, йодхлометрии и аргентометрии

Заключение

Список литературы

Введение

Сульфаниламидные препараты - это группа химически синтезированных соединений, используемых для лечения инфекционных болезней, главным образом бактериального происхождения. Сульфаниламиды стали первыми лекарственными средствами, позволившими проводить успешную профилактику и лечение разнообразных бактериальных инфекций. Благодаря этим препаратам, вошедшим в медицинскую практику с 1930-х годов, удалось значительно снизить смертность от воспаления легких, заражения крови и многих других бактериальных инфекций. Их повсеместное применение во время Второй мировой войны спасло множество жизней. Сульфаниламидные препараты были открыты немецкой корпорацией "И.Г. Фарбениндустри" в ходе исследований азокрасителей - синтетических красителей, в структуру которых входит сульфаниламид. В 1932 "И.Г. Фарбениндустри" запатентовала несколько азокрасителей, в том числе пронтозил. Фармаколог Г. Домагк, руководивший исследовательским отделом корпорации, обнаружил, что пронтозилом можно вылечить мышей, инфицированных бактериями; после этого он немедленно приступил к изучению как пронтозила, так и других азокрасителей в качестве средств лечения инфекционных болезней человека, и в итоге показал, что они действительно эффективны. В 1935 ученые Пастеровского института (Франция) установили, что антибактериальным действием обладает именно сульфаниламидная часть молекулы пронтозила, а не структура, придающая ему окраску. За открытие пронтозила (известного также как красный стрептоцид) и его лекарственных свойств Домагк в 1939 был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине. Начиная с 1930-х годов были синтезированы тысячи различных сульфаниламидов, но медицинское применение нашли лишь 20 из них. Наиболее широко известны сульфаниламид (стрептоцид) и полученные на его основе сульфатиазол, сульфапиридазин, сульфадиазин, этазол, сульфадоксин, сульфацетамид (сульфацил) [8]. В основе лечебного действия сульфаниламидов лежит их способность подавлять рост бактерий (бактериостатический эффект) [10].

Классификация сульфаниламидных препаратов

Алифатические (R) производные
Sulfanilamide - сульфаниламид (стрептоцид) п-аминобензолсульфамид
Sulfacetamide Sodium - сульфацетамид натрия (сульфацил-натрия) п-аминобензолсульфонилацетамид-натрий моногидрат
Гетероциклические (R) производные
Sulfadimethoxine - сульфадиметоксин 6-(п-аминобензолсульфамидо)-2,4-диметоксипиримидин
Sulfalen - сульфален 2-(п-аминобензолсульфамидо)-3-метоксипиразин
Ароматические (R1) и гетероциклические (R) производные
Phtalylsulfathiazole - фталилсульфатиазол (фталазол) 2-(п-фталиламинобензолсульфамидо)-тиазол
Salazodine - салазодин (салазопиридазин)

[3,4,6]

2. Физические свойства, используемые для установления доброкачественности ЛС

Стрептоцид -- белый кристаллический порошок без запаха. Т.пл. 164-167°С.

Сульфацетамид-натрия -- белый кристаллический порошок без запаха.

Сульфадиметоксин -- белый или белый с кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 198-204°С.

Сульфален -- белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 174-177°С.

Фталазол -- белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок.

Салазодин -- порошок оранжевого цвета без запаха. Т. пл. 202-210°С (с разложением).

Сульфаниламиды мало растворимы или практически нерастворимы в воде и в таких органических растворителях, как этанол, эфир, хлороформ. Сульфаниламид умеренно растворим в этаноле, а салазодин легко растворим в диметилформамиде. В ацетоне некоторые из них растворимы (сульфаниламид).

Натриевые соли сульфаниламидов (сульфацетамид натрия) легко растворимы в воде и метаноле (при комнатной температуре) и практически нерастворимы или мало растворимы в других органических растворителях (этаноле, эфире, хлороформе, ацетоне).

Растворимость в кислотах и растворах щелочей обусловлена амфотерными свойствами большинства сульфаниламидов. Они проявляют основные свойства, так как в молекуле имеется ароматическая аминогруппа. Поэтому сульфаниламиды, как правило, могут растворяться в кислотах с образованием солей (сильно гидролизованных в растворах).

В разведенных кислотах при комнатной температуре нерастворимы фталилсульфатиазол и салазодин, в молекулах которых атом водорода первичной аминогруппы замещен ароматическим радикалом.

Кислотные свойства у сульфаниламидов выражены сильнее, чем основные. Они обусловлены наличием в молекуле группы -SO2-NН-, содержащей подвижный атом водорода. Вследствие этого сульфамиды образуют с щелочами соли, поэтому они легко растворяются в растворах щелочей[3,4].

3. Испытания на подлинность

3.1 Общие реакции

Для испытаний подлинности сульфаниламидов используют общие и частные реакции, обусловленные наличием тех или иных функциональных групп в молекулах[4,5,9].

Реакция образования азокрасителя.

Это общая реакция не только на сульфаниламиды, но и на все соединения, содержащие в молекуле незамещенную первичную ароматическую аминогруппу. Сульфаниламиды, у которых аминогруппа замещена радикалом (фталилсульфатиазол), предварительно гидролизуют с разведенной хлористоводородной кислотой. Реакция основана на образовании хлорида диазония в результате действия раствором нитрита натрия и разведенной хлороводородной кислотой. Последующее сочетание хлорида диазония в щелочной среде с фенолами приводит к образованию азокрасителя. ГФ рекомендует для выполнения этой реакции щелочной раствор Я-нафтола.

В результате реакции появляется вишнево-красное окрашивание или образуется осадок оранжево-красного цвета. В качестве азосоставляющих можно использовать также б-нафтол (темно-фиолетовый азокраситель), хинозол (оранжевый). Азокрасители образуются также при взаимодействии с солями диазония ароматических аминов, например, N-(1-нафтил)-этилендиамина. В этом случае азосочетание следует выполнить в слабокислой среде (в сильнокислой среде реакция не идет). Описаны способы идентификации, основанные на использовании роданинов для азосочетания с солями диазония сульфаниламидов (красное окрашивание).

Реакции конденсации.

Как и производные п-аминобензойной кислоты, сульфаниламиды образуют в щелочной среде продукты конденсации с 2,4-динитрохлорбензолом (желтого цвета) и в кислой среде окрашенные продукты конденсации с альдегидами типа шиффовых оснований. В качестве реактивов используют п-диметиламинобензальдегид (желтое или оранжевое окрашивание), ванилин (желтое), формальдегид (желто-оранжевое или розовое), уксуснокислый раствор фурфурола (красное или малиново-красное).

Лигниновая проба.

Своеобразной разновидностью реакции образования шиффовых оснований является лигниновая проба, используемая для экспресс-анализа. Она выполняется на древесине или газетной бумаге, при нанесении на которую сульфаниламида (или другого первичного ароматического амина) и капли разведенной хлороводородной кислоты появляется оранжево-красное окрашивание. Сущность происходящего химического процесса в том, что из лигнина образуются ароматические альдегиды: п-оксибензальдегид, сиреневый альдегид, ванилин (в зависимости от вида лигнина). Альдегиды взаимодействуют с первичными ароматическими аминами, образуя шиффовы основания:

Реакции галогенирования.

Эти реакции основаны на наличии донорной группы в ароматическом ядре молекулы сульфаниламида (заместитель первого рода)

Реакции галогенирования могут быть использованы как для качественного анализа (образование осадков дибром- или дийодпроизводных), так и для количественного (броматометрического, йодометрического, йодхлорметрического) определения сульфаниламидов.

Реакция обнаружения серы.

Наличие серы в молекуле сульфаниламидов, как и в других содержащих серу соединениях, можно установить после окисления органической части молекулы концентрированной азотной кислотой или сплавления с 10-кратным количеством нитрата калия до сульфат-иона. Последний затем обнаруживают с помощью раствора хлорида бария.

SO2-4 + BaCl2 BaSO4 + 2Cl-

Пиролиз сульфаниламидов.

При термическом разложении сульфаниламидов в сухой пробирке плавы приобретают различную окраску. Одновременно образуются газообразные продукты. Эта реакция позволяет отличить некоторые сульфаниламиды друг от друга. Так, при пиролизе стрептоцида образуется плав фиолетового цвета и появляется запах аммиака и анилина.

Реакция с растворами солей тяжелый металлов.

Ряд ионов тяжелых металлов (меди, кобальта, железа, серебра и др.), замещая подвижный атом водорода сульфамидной группы, образуют с сульфаниламидами внутрикомплексные соединения. Нерастворимые комплексы меди (II) и кобальта (II) имеют различную окраску. Реакции следует выполнять в нейтральной среде, чтобы не допустить образования осадков гидроксидов указанных катионов.

Некоторые из этих цветных реакций могут быть использованы для отличия сульфаниламидов друг от друга. ФС рекомендует использовать реакцию с раствором хлорида кобальта при испытании на подлинность сульфадиметоксина. Образуется ярко-розовый с лиловым оттенком аморфный осадок. Сульфаниламид в этих условиях образует голубоватый с синеватым оттенком осадок, а сульфален приобретает голубое окрашивание. Раствор сульфата меди образует со стрептоцидом зеленоватый с голубоватым оттенком осадок, с сульфацетамидом натрия - голубовато-зеленый осадок (не изменяющийся при стоянии), с сульфадиметоксином, сульфаленом и салазодином - зеленого цвета осадки.

Были исследованы методом УФ-спектрофотометрии оптические характеристики продуктов взаимодействия некоторых сульфаниламидов с сульфатом меди (I) в присутствии гидроксиламина. Установлено, в частности, что сульфадиметоксин и салазодин имеют по три максимума поглощения (при 210, 245, 327 нм и 211, 255, 360 нм соответственно). Эти константы предлагаются для идентификации указанных лекарственных веществ. Анализ УФ-спектров поглощения образующихся окрашенных соединений позволил отнести происходящие взаимодействия к реакциям комплексообразования и предположить их химизм.

Разработаны условия использования этой реакции для фотометрического определения, а также применения сульфата меди (II) в присутствии гидроксиламина гидрохлорида для титриметрического определения, в т.ч. присутствии продуктов гидролиза сульфаниламидов.

Реакция с нитропруссидом натрия.

Растворы сульфаниламидов в присутствии едких щелочей при добавлении 1% раствора нитропруссида натрия и последующем подкислении минеральной кислотой образуют окрашенные в красный или красно-коричневый цвет раствор или осадок. Если заменить минеральную кислоту ледяной уксусной, то сульфадиметоксин образует телесного цвета, а сульфален - темно-бежевый раствор.

Реакции окисления.

Сульфаниламиды, как и другие ароматические амины, довольно легко окисляются. Установлено, что при этом образуются окрашенные соединения хиноидной структуры типа индофенолов. Это используется для идентификации сульфаниламидов. После их извлечения кипящей водой добавляют 3% раствор пероксида водорода и 5% раствор хлорида железа (III). Стрептоцид в этих условиях приобретает коричнево-красное окрашивание, а затем выпадает осадок желто-бурого цвета. Другие сульфаниламиды также образуют окрашенные растворы и осадки. Если использовать в качестве окислителя хлорамин, то в щелочной среде при сочетании с фенолом образуются индофеноловые красители. Стрептоцид, в частности, образует краситель синего цвета.

3.2 Частные реакции на сульфаниламиды

К числу таких реакций следует отнести обнаружение (по запаху) уксусной кислоты при кислотном гидролизе сульфацетамида натрия; выделение при гидролизе фталилсульфатиазола фталевой кислоты, которую затем идентифицируют по реакции образования флуоресцеина. Для отличия натриевых солей от соответствующих сульфаниламидов выполняют реакцию на ион натрия (окраска бесцветного пламени горелки в желтый цвет) [1,2,4,9].

Сульфацетамид натрия при действии уксусной кислотой выделяет белый осадок сульфацетамида, который после высушивания должен иметь температуру плавления около 183°С. При растворении осадка в этаноле и добавлении концентрированной серной кислоты образуется этилацетат, имеющий характерный запах:

Фталилсульфатиазол при сплавлении с резорцином и каплей концентрированной серной кислоты приобретает оранжево-красное окрашивание. После охлаждения и добавления 2 мл раствора гидроксида натрия отбирают 1 каплю полученной смеси и прибавляют к 200 мл воды. Появляется желтая окраска с интенсивной зеленой флуоресценцией.



Наличие азогруппы в молекуле салазодина подтверждают реакцией гидрирования. Для этого к раствору салазодина прибавляют цинковую пыль и концентрированную хлороводородную кислоту. Окраска раствора постепенно обесцвечивается[6,9].

4. Испытания на чистоту

В сульфаниламидах определяют отсутствие или предельное содержание допустимых количеств органических примесей, сульфатов, хлоридов, сульфатной золы и тяжелых металлов, контролируют pH среды (кислотность или щелочность), прозрачность, цветность растворов. Гидраты (сульфацетамид натрия), стрептоцид, фталилсульфатиазол и салазодин подвергают проверке на потерю в массе при высушивании. Некоторые сульфаниламиды контролируют на содержание исходных продуктов синтеза. Так, по ФС во фталилсульфатиазоле определяют содержание примесей фталевой кислоты и норсульфазола. Определение этих примесей осуществляется титриметрическими методами. Фталевую кислоту титруют 0,1 М раствором гидроксида натрия в водном извлечении. Примесь норсульфазола (не более 0,5%) определяют нитритометрическими методами.

Для испытания на посторонние органические примеси в сульфалене и сульфадиметоксине используют ТСХ на пластинках Силуфол или Армсорб УФ-254. После хроматографирования в условиях, приведенных в ФС, должно просматриваться только одно пятно, соответствующее стандартному образцу свидетеля. Этот же метод применяют для установления степени чистоты салазодина и определения в нем допустимых количеств примесей салициловой кислоты (2%) и сульфапиридазина (0,5%). Содержание примесей определяют по величине и интенсивности пятен соответствующих свидетелей, нанесенных на ту же пластинку. Аналогичным методом устанавливают наличие посторонних примесей в стрептоциде и сульфацетамиде натрия. Устанавливают также микробиологическую чистоту сульфаниламидов[1,4].

5. Методы количественного определения

5.1 Нитритометрия

Этот метод рекомендован НД для количественного определения сульфаниламидов, являющихся первичными ароматическими аминами. Определение основано на способности первичных ароматических аминов образовывать в кислой среде диазосоединения:

ФС рекомендует нитритометрию для количественного определения сульфаниламида, сульфацетамида натрия, сульфадиметоксина, сульфалена.

В качестве титранта используют нитрит натрия (0,1 М раствор). Титруют в присутствии бромида калия при 18-20°С или при 0-10°С. Бромид калия катализирует процесс диазотирования, а охлаждение реакционной смеси позволяет избежать потерь азотистой кислоты и предотвратить разложение соли диазония. Точку эквивалентности можно установить одним из трех способов: с помощью внутренних индикаторов (тропеолин 00, нейтральный красный, смесь тропеолина 00 с метиленовым синим); внешних индикаторов (йодкрахмальная бумага) или потенциометрически[1,4,9].

5.2 Нейтрализация

Этот метод может быть применен для количественного определения сульфаниламидов и их солей. Он основан на способности сульфаниламидов образовывать с щелочами соли:



Поскольку образующаяся натриевая соль легко подвергается гидролизу, то результаты определения получаются заниженные. Поэтому чрезвычайно важен выбор оптимального растворителя, который следует осуществлять с учетом констант диссоциации сульфаниламидов. Сульфаниламиды с константой диссоциации 10-7-10-8 можно титровать в водно-ацетоновом растворе или в этаноле (индикатор - тимолфталеин), а с константой диссоциации 10-9 титруют только в неводных растворителях. Метод неводного титрования в среде диметилформамида ФС рекомендуют для определения фталилсульфатиазола и салазодина, имеющих очень слабо выраженные кислотные свойства. Титрантом служит раствор щелочи в смеси метанола и бензола (индикатор тимоловый синий). Фталилсульфатиазол в неводной среде титруется 0,1 М раствором гидроксида натрия как двухосновная кислота:

Натриевые соли сульфаниламидов можно титровать кислотой в спирто-ацетоновой среде (индикатор метиловый оранжевый) [1,4,9]:



5.3 Куприметрия

В основе метода лежит реакция взаимодействия сульфаниламидов с ионом меди (II). В качестве титранта используют 0,01-0,1 М раствор сульфата меди (II). Титруют в фосфатной или боратной буферной системе с визуальной фиксацией эквивалентной точки.

5.4 Броматометрия

Метод основан на реакции галогенирования сульфаниламидов. Титруют раствором бромата калия в кислой среде в присутствии бромида калия. Конечную точку устанавливают при прямом титровании по обесцвечиванию (бромом) индикатора метилового оранжевого, а при обратном титровании - йодометрически[2,3]:

KBrO3 + 5KBr + 6HCl 3Br2 + 6KCl + 3H2O



5.5 Йодхлорметрия

Как и броматометрия, метод основан на реакции галогенирования. Йодирование осуществляют с помощью титрованного раствора йодмонохлорида. Избыток последнего устанавливают йодометрически:

ICl + KI I2 + KCl

I2 +2Na2S2O3 2NaI + Na2S4O6

5.6 Аргентометрия

Аргентометрический метод количественного определения сульфаниламидов основан на реакции образования серебряной соли производного сульфаниламида[9].

Для снижения концентрации водородных ионов, действующих растворяющим образом на осадок, реакцию проводят в присутствии буры.



2HNO3 + Na2B4O7 + 5H2O 4H3BO3 + 2NaNO3

5.7 Определение по сульфат-иону

Для количественного определения используют реакцию минерализации сульфаниамидов при осторожном нагревании с не содержащим примеси сульфатов 30% раствором пероксида водорода в присутствии следов хлорида железа (III). В результате получается светлая, совершенно прозрачная жидкость, содержащая эквивалентное сульфаниламиду количество сульфат-ионов. Последние определяют либо гравиметрическим, либо титриметрическим методом, используя и в том, и в другом случае раствор хлорида бария[4].

SO2-4 + BaCl2 BaSO4 + 2Cl-

6. Идентификация и количественное определение сульфаниламидов физико-химическими методами

В ФС включены способы идентификации сульфаниламидов по УФ-спектрам поглощения. Выбор этих методик основан на проведении предварительных исследований. В.Е. Чичиро, А.П. Арзамасцевым с сотрудниками унифицированы условия получения УФ-спектров 14 сульфаниламидов для их идентификации. Растворителями служили 0,1 М растворы гидроксида натрия и хлороводородной кислоты. УФ-спектры были сняты в области 210-360 нм. Установлено, что идентифицировать тот или иной сульфаниламид можно по форме УФ-спектра, удельному показателю поглощения или на основании вторых производных УФ-спектров.

Для испытания подлинности сульфаниламида ФС рекомендует измерять УФ-спектр 0,0008% раствора в 0,01 М растворе гидроксида натрия. Он должен иметь максимум поглощения при 251 нм. УФ-спектр 0,015% раствора сульфаниламида в 1 М растворе хлороводородной кислоты характеризуется наличием максимумов поглощения при 264 и 271 нм, минимумов поглощения при 241, 268 нм и плеча от 257 до 261 нм. УФ-спектр 0,001% раствора сульфацетамида натрия имеет максимум поглощения при 256 нм и минимум при 227 нм, а сульфален имеет два максимума поглощения - при 250 и 318 нм (растворитель 0,1 М раствор гидроксида натрия). Характерные особенности имеют УФ-спектры растворов других сульфаниламидов. Они широко применяются для идентификации и количественного спектрфотометрического определения сульфаниламидов с использованием таких растворителей, как вода, 0,01 М и 0,002 М растворы гидроксида натрия, 0,1 М раствор хлороводородной кислоты. Например, в водных растворах определяют при 258 нм сульфаниламид и сульфацетамид натрия, а сульфадиметоксин спектрофотометрируют при длине волны 270 нм (растворитель 0,002 М раствор гидроксида натрия).

Для сульфалена и сульфадиметоксина ФС рекомендован способ измерения УФ-спектров поглощения щелочных растворов по сравнению с кислыми растворами той же концентрации. Такой дифференциальный УФ-спектр у сульфалена имеет один максимум поглощения при 325 нм, а у сульфадиметоксина - один минимум поглощения при 260 нм и два максимума поглощения при 253 и 268 нм. Одновременно измеряют дифференциальные УФ-спектры кислых растворов сульфалена и сульфадиметоксина относительно щелочных. Они имеют по одному максимуму поглощения: при 289 нм - у сульфалена, при 288 нм - у сульфадиметоксина.

Характерные спектры, обусловленные наличием в молекуле азогруппы, имеют в видимой области спектра (400-600 нм) азопроизводные сульфаниламидов. Их используют для идентификации и количественной оценки. Так, салазодин идентифицируют по наличию максимума поглощения в области 457 нм (растворитель 0,1 М раствор гидроксида натрия).

Известны многочисленные методики фотоколориметрического определения сульфаниламидов, в т.ч. в крови и моче, основанные на цветных реакциях образования азокрасителей с использованием таких азосоставляющих, как хинозол, резорцин, продуктов диазотирования с роданидами, а также индофенольной реакции (с хлораминами, гипохлоритом натрия) и др. Для фотометрического титрования сульфаниламидов использованы сульфат меди (II) и вольфрамат натрия.

Для испытания на подлинность сульфаниламида и фталилсульфатиазола применяют ИК-спектроскопию в области 4000 - 400 см-1. Идентифицируют по наличию характеристических полос поглощения ИК-спектров, которые должны совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками ИК-спектров.

Для идентификации и количественного определения сульфаниламидов может быть использован один из наиболее информативных методов - спектроскопия ПМР. Оптимальным для получения ПМР-спектров является 5% раствор NaOD в D2O. Для всех сульфаниламидов являются характеристическими дублеты протонов бензольного цикла (п-аминобензолсульфониламидной группы) в области 6,7-8,2 м.д. с суммарной интенсивностью 4 Н. В фармацевтическом анализе используют характеристические дублеты протонов бензольного цикла для алифатических (R) производных, а сигналы поглощения протонов гетероциклов и их заместителей - для сульфаниламидов, имеющих гетероциклическую и ароматическую структуру.

Для обнаружения и количественного определения сульфаниламидов, в т.ч. в биологических жидкостях, применяют метод ТСХ и метод ВЭЖХ с использованием подвижной фазы, состоящей из воды, метанола и фосфатного буферного раствора (рН 4,9).

Известен потенциометрический метод определения сульфаниламидов, имеющих в молекуле первичную ароматическую аминогруппу. Титрантом служит 0,1 М раствор сульфата церия (IV) в присутствии серной кислоты (рН 1,5). Эквивалентный объем титранта находят графически по способу тангенсов, титруют с каломельным и платиновым электродами. Сульфаниламиды можно обнаружить при помощи электрофореза на бумаге по их относительной электрофоретической активности.

Количественное определение сульфаниламидов, являющихся азосоединениями (салазодин), можно выполнять полярографическим методом. Полярографируют раствор в диметилформамиде, снимая полярограмму в токе азота в интервале 0,2-0,4 В относительно насыщенного каломельного электрода. Расчет ведут по калибровочному графику[4].

7. Хранение

Все сульфаниламиды хранят по списку Б в хорошо укупоренной таре (стеклянных банках с притертыми пробками). Некоторые из них представляют собой гидраты и при несоблюдении условий хранения постепенно теряют воду, что может привести к изменению физических свойств (сульфацетамид натрия).

При хранении сульфаниламидов происходит их разложение под действием света и кислорода воздуха. Чаще всего оно сопровождается реакцией гидролиза с образованием сульфаниловой кислоты и других веществ, которые затем окисляются. При окислении получаются азосоединения: азобензол-4,4'-дисульфонамид, азооксибензол-4,4'-дисульфонамид, азооксибензол-4,4'-дисульфоновая кислота и др. Поэтому некоторые сульфаниламиды на свету темнеют, а их растворы желтеют[11].

8. Применение

Несмотря на широкое использование в медицине антибиотиков, сульфамиды успешно продолжают применяться для лечения различных инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, подверженным действию сульфамидных препаратов. Сульфамиды обладают химиотерапевтической активностью при инфекциях, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями. Они нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты (ДФК), связанный с вытеснением сульфамидами природного субстрата -- парааминобензойной кислоты с активного места специфического ее связывания на ферменте дигидрофолатсинтетазе, и в результате ингибирование этого фермента, ответственного за синтез жизненно необходимой для бактерий ДФК. Понятно, что здесь многое решают дозы, в которых используются сульфамидные препараты, так как блокада дигидрофолатсинтетазы является конкурентной, и необходимо применять такие количества препаратов, которые исключают возможность использования микроорганизмами пара-аминобензойной кислоты, содержащейся в тканях. Недостаточные дозы или прерванный курс лечения приводит к выработке штаммов возбудителей, резистентных к сульфаниламидам.

Несколько слов о комбинированных препаратах, которые блокируют не одну, а две (или более) последовательные стадии метаболических превращений. Например, при лечении токсоплазмоза применяют комбинацию сульфазина с хлоридином.

Сульфазин, как и другие сульфаниламиды, блокирует включение пара-аминобензойной кислоты в молекулу дигидрофолиевой кислоты, а хлоридин ингибирует следующий этап -- восстановление до тетрагидрофолиевой кислоты, на основе которой и образуются пиримидиновые и пуриновые основания (важнейшие составные части нуклеиновых кислот). Другой пример использования комбинированного препарата -- бактрим, применяемый для лечения бактериальной дизентерии, бронхитов, инфекционных заболеваний мочевых путей. Бактрим -- это комбинация сульфаметоксазола с триметопримом; препарат тоже последовательно блокирует стадии образования дигидро- и тетрагидрофолиевой кислоты.

Подобное сочетание сульфамонометоксина и триметоприма (механизм действия этой комбинации аналогичен механизму действия бактрима), дало комбинированный препарат с более высокой антибактериальной активностью, чем бактрим, из-за большей эффективности сульфамонометоксина по сравнению с сульфаметоксазолом. Указанное сочетание двух блокирующих эффектов обеспечило высокую бактерицидную активность этих комбинированных препаратов, в том числе и в отношении бактерий, резистентных по отношению к сульфамидным лекарственным средствам.

Для лечения неспецифического язвенного колита применяются салазосульфапиридин, салазопиридазин, салазодиметоксин. Механизм действия этих препаратов связан с тем, что в организме они распадаются на соответствующие сульфамиды и 5-аминосалициловую кислоту (понятно, что это происходит в восстановительных условиях), обладающих соответственно антибактериальной и противовоспалительной активностью.

Всасывание и скорость выведения сульфаниламида из организма зависят от дозы и частоты его введения. По скорости выведения из организма сульфаниламиды делят на лекарственные препараты: короткого действия (сульфаниламид), длительного действия (сульфадиметоксин) и сверхдлительного действия (сульфален)[10]. Сульфаниламиды короткого действия обычно применяют по 0,5-1,0 г через 4-6 ч. Суточная начальная доза сульфаниламидов длительного действия составляет 1,5-1,0 г; поддерживающая - 1,0-0,5 г, а интервал между приемом достигает 24 ч. Сульфаниламиды сверхдлительного действия назначают один раз в 7-10 дней по 2,0 г. Сульфацетамид натрия назначают в офтальмологической практике в виде 20-30% растворов и мазей.

Фталилсульфатиазол назначают при кишечных инфекциях по 1,0 г каждые 8 часов. Он накапливается в кишечнике. Салазодин назначают при лечении неспецифических язвенных колитов внутрь по 0,5 г 4 раза в день. Он распадается в кишечнике с образованием 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридазина. Эти продукты гидролиза оказывают антибактериальное действие[7].

9. Сравнительная оценка результатов количественного определения стрептоцида методами нитритометрии, броматометрии, йодхлометрии и аргентометрии

Йодхлорметрия

0,7 г лекарственного препарата растворяют при нагревании на водяной бане в минимальном количестве разведенной хлористоводородной кислоты в мерной колбе вместимостью 100 мл и после охлаждения до комнатной температуры объем раст*вора доводят водой до метки. В склянку с притертой пробкой вместимостью 100 мл и после охлаждения до комнатной температуры объем раствора доводят водой до метки. В склянку с притертой пробкой вместимостью 500 мл переносят 10 мл полученного раствора, прибавляют 200-300 мл горячей воды (70-80оС) и 30-40 мл 0,1 моль/л раствора иодмонохлорида. Анализируемую смесь перемешивают и оставляют на 20-30 мин. К избытку иодмонохлорида приливают 10-15 мл 10%-ного раствора иодида калия. Выделившийся иод титруют раствором тиосульфата натрия с молярной концентрацией эквивалента 0,1 моль/л индикатор крахмал. Параллельно проводят контрольный опыт.

Большая затрата времени и лекарственного препарата, необходимость соблюдения условий иодометрического определения, затруднительный способ приготовления титранта значительно снижают преимущества объемного анализа.

Броматометрия

Точную массу (около 0,1 г) лекарственного препарата помещают в коническую колбу с притертой пробкой вместимостью 200 мг, порошок растворяют в 10 мл 25%-ного раствора хлористоводородной кислоты, добавляют 10 мл ледяной уксусной кислоты и 1 г бромида калия. Содержимое колбы перемешивают, приливают 30 мл раствора бромата калия с молярной концентрацией эквивалента 0,1 моль/л. Через 5 мин к реакционной смеси добавляют 0,5 г иодида калия и через 1 мин выделившийся йод оттитровывают раствором тиосульфата натрия с молярной концентрацией эквивалента 0,1 моль/л, используя в качестве индикатора крахмал.

Основным недостатком данного способа является значительная затрата времени на взаимодействие между анализируемым соединением и броматом калия, применение летучих токсичных реактивов ледяной уксусной кислоты и брома, выделяющегося в результате реакции.

Аргентометрия

Основан на реакции образования серебряной соли сульфаниламида. 0,3 г лекарственного препарата (точная масса) растворяют в колбе с притертой пробкой при нагревании на водяной бане в 50 мл 55о этанола и прибавляют к горячему раствору 0,3 г тетрабората натрия. После растворения последнего раствор охлаждают, прибавляют 6-8 капель 5%-ного раствора хромата калия и при интенсивном перемешивании проводят медленное титрование 0,1 моль/л раствором нитрата серебра до изменения желтой окраски в кроваво-красную, не исчезающую в течение 1 мин.

Метод точный, но имеет ряд недостатков, основными из которых являются применение дефицитного, дорогостоящего титранта и дополнительная затрата времени на нагревание и охлаждение реакционной смеси.

Нитритометрия

Точную массу (около 0,25-0,50 г) анализируемого вещества растворяют в 10-20 мл воды и 10-30 мл разведенной хлористоводородной кислоты. Далее добавляют воду до общего объема 80 мл 1 г бромида калия и при постоянном перемешивании титруют лекарственный препарат 0,1 моль/л раствором нитрита натрия, прибавляя его вначале со скоростью 2 мл в мин, а в конце титрования (за 0,5 мл до эквивалентного количества) по 0,05 мл через 1 мин. Титрование проводят, поддерживая температуру раствора 15-20оС, в некоторых случаях (0)-(-5)оС. При титровании применяют внутренние (нейтральный красный, тропеолин ОО) и внешний (иодкрахмальная бумага) индикаторы.

Недостатками данного способа являются: строгое соблюдение температурного режима; достаточно большая затрата времени, ввиду медленной скорости реакции диазотирования лекарственного препарата и проведения контрольного опыта. При фиксировании точки эквивалентности с помощью внешнего индикатора уменьшается точность анализа и при этом могут получаться заниженные результаты количественного определения сульфаниламидного лекарственного препарата.

Заключение

Наиболее точным методом количественного определения является нитритометрия. Она является фармакопейной методикой определения лекарственных веществ, содержащих первичную аминогруппу.

В недавние годы был запатентован усовершенствованный метод определения сульфаниламидов. Отличительные признаки заявляемого способа от прототипа: использование в качестве титранта раствора сульфата меди (II), титрование в присутствии восстановителя гидроксиламина гидрохлорида, применение анализа в нейтральной среде, применение в качестве индикатора мурексида. Установлено, что сульфаниламидные лекарственные препараты легко вступают в реакцию с ионами меди, образуя бесцветные труднорастворимые (Кs 4,9.10-13 6,1.10-10) продукты. Ввиду того, что ионы меди в растворах неустойчивы (окисляются кислородом воздуха) для разработки способа количественного определения сульфаниламидных лекарственных препаратов использован в качестве титранта устойчивый фармакопейный реактив сульфат меди (II). Титрование проводят в присутствии восстановителя гидроксиламин гидрохлорид. Разработанный способ объемного титрования сульфаниламидных соединений позволяет разрешить актуальную задачу анализа лекарственных препаратов упрощение способа количественного определения их, сокращение времени, повышение чувствительности, уменьшение затрат исследуемого вещества, устранение использования токсичных и дорогостоящих реактивов.

Список литературы

1) Государственная Фармакопея СССР X изд., 1968 г., 1080 с.

2) Кулешова М.И. «Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках».- М.: Медицина, 1989 г., 287 с.

3) Мелентьева Г.А. «Фармацевтическая химия. В 2-х т.». - М.: Медицина, 1976. - Т. 1-2.

4) Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 2005. - 632 с.

5) Арзамасцев А.П. «Фармакопейный анализ».- М.: Медицина, 1971, - 239 с.

6) «Фармацевтическая химия./ Учебно-методическое пособие, под. ред. Гусевой Л.И./.- Воронеж, 2006 г., 78 с.

7) Харкевич Д.А. «Фармакология».- М.: Геотар Медиа, 2006 г., 750 с.

8) Государственный реестр лекарственных средств. - М., 2004.- 1202 с.

9) Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. / Под ред. А.П. Арзамасцева. - 2-е изд., доп. и перераб. - М.: Медицина, 1995. -320 с.

10) Машковский М.Д. «Лекарственные средства».-М.: ООО «Новая волна», 2002 г. Т.1-2.

11) Приказ МЗ СР РФ №706н от 23.08.2010 г. «Об утверждении правил хранения лекарственных средств».

Размещено на Allbest.ru