Статины как современные гиполипидемические средства

Размещено на http://www.allbest.ru/

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Сибирский государственный медицинский университет

Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации»

Фармацевтический факультет

Кафедра фармацевтической химии

Курсовая работа

Статины как современные гиполипидемические средства

Студент IV курса

_____К.А. Шевчик

Доцент,

кандидат фармацевтических наук

_____ Т.В. Кадырова

Томск-2012

Содержание

1. Введение

2. Классификация

3. Основные эффекты статинов

4. Механизм действия статинов

5. Показания к применению

6. Перспективы применения статинов

7. Побочные эффекты

8. Заключение

9. Список литературы

1. ВВЕДЕНИЕ

Статины были выделены A. Endo в начале 70-х годов из бульонной культуры грибковых микроорганизмов Penicillium citrinum. Вскоре было обнаружено их ингибирующее действие на ГМГ-Ко-Аредуктазу. Первым ингибитором, изученным в клинических исследованиях, был компактин, на его примере впервые была показана эффективность статинов как гиполипидемических средств у человека. Но первым ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, разрешенным для клинического применения FDA, стал ловастатин, выделенный из Aspergillus terreus. В настоящее время для клинического применения разрешены еще 5 ингибиторов данного фермента: полусинтетические (производные грибов) -- правастатин, симвастатин и синтетические -- флувастатин, аторвастатин, розувастатин, питавастатин (в нашей стране не зарегистрирован).

Статины специфически подавляют активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина (ХС) -- ГМГ-КоА-редуктазы, под влиянием которого ГМГКоА преобразуется в мевалоновую кислоту, предшественника ХС и ряда биологически активных веществ (изопреноидов). Снижение образования ХС в клетках печени способствует увеличению синтеза рецепторов к липротеинам низкой плотности (ЛПНП) и снижает скорость их расщепления. Вследствие большей плотности рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов ускоряется удаление ЛПНП из плазмы, и, соответственно, снижается концентрация общего ХС и ХС ЛПНП.

Предполагается, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают уровень ЛПНП также путем увеличения скорости удаления их предшественников (липопротеинов очень низкой плотности -- ЛПОНП и липопротеинов промежуточной плотности -- ЛППП) и уменьшения синтеза ЛПОНП в печени. Поскольку ЛПОНП и ЛППП содержат апопротеин Е, а рецептор ЛПНП распознает этот апопротеин (наряду с апопротеином В100), то увеличение под действием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы числа рецепторов ЛПНП приводит к более эффективному удалению из кровотока ЛПОНП и ЛППП. Уменьшение синтеза ЛПОНП в печени может быть обусловлено подавлением синтеза ХС -- важного компонента ЛПОНП. По-видимому, по этой причине ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вызывают снижение уровня триглицеридов. Этим же, по всей вероятности, объясняется снижение уровня ХС ЛПНП примерно на 25 % на фоне приема аторвастатина или симвастатина (в дозе 80 мг / сут) при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии. [1,2]

2. КЛАССИФИКАЦИЯ

статин холестерин лекарство

По времени начала использования в клинической практике выделяют 4 поколения статинов: I поколение -- ловастатин, симвастатин, правастатин; II -- флувастатин; III -- аторвастатин и IV -- розувастатин.

Название	Формула брутто	Химическая формула
Лова	C24H36O5
Симва	C25H38O5
Права	C23H36O7Na
Аторва	[C33H34FN2O5]2Ca
Флува	C24H25FNO4 Na
Церива	C26H33FNO5 Na
Розува	[C22H28FN3O6S]2Ca
Питава	C25H24FNO4

Статины также различают по фармакокинетическим свойствам: абсорбции, связыванию с белками плазмы, взаимодействию с цитохромами, путям выведения, времени полураспада и другим фармакокинетическим параметрам. Абсорбция ингибиторов ГМГ-КоАредуктазы в желудочнокишечном тракте варьирует от 31 % у ловастатина и до 99 % у аторвастатина. Ловастатин и симвастатин -- пролекарства. Только после первого прохождения через печень они приобретают свойства активной лекарственной формы, в то время как все остальные статины изначально поступают в виде активного лекарства. Все ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы интенсивно связываются с белками плазмы, за исключением правастатина (43-48 %). Следует отметить, что ловастатин, симвастатин и аторвастатин метаболизируются при участии изофермента 3A4 системы цитохрома Р-450 (CYP 3А4), флувастатин и розувастатин -- через CYP 2C9, для правастатина путь метаболизации не определен (частично это происходит через ферментную систему, частично без ее участия). Период полураспада статинов колеблется от 1,5 до 3 ч за исключением статинов последнего поколения -- аторвастатина и розувастатина -- период их полураспада составляет 12 и 19 ч соответственно.

3. ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ СТАТИНОВ

1. Снижение синтеза холестерина и концентрации ЛПНП

2. Повышение уровня ЛПВП

3. Снижение уровня триглицеридов

4. Повышение стабильности атеросклеротической бляшки.

Наряду с основными гиполипидемическими эффектами, статины обладают плейотропными (дополнительными, не липидными) эффектами. К ним относятся:

1. Прямое сосудорасширяющее и антиишемическое действие, снижение периферического сопротивления, противодействие вазоспазму

2. Торможение миграции и ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток

3. Антитромботические эффекты:

- уменьшение агрегации тромбоцитов;

- снижение синтеза тромбина;

- увеличение фибринолиза;

- снижение активности тканевого фактора моноцитов и концентрации фрагментов тромбина;

- снижение вязкости крови.

4. Влияние на эндотелий:

- увеличение синтеза NO;

- уменьшение инфильтрации артериальной стенки макрофагами;

- вазодилатация за счет нормализации свойств эндотелия.

5. Противовоспалительное действие:

- снижение активности асептического воспаления, независимо от липидного фактора;

- противовоспалительное действие на макрофаги;

- снижение уровня С-реактивного белка.

6. Иммуносупрессивное действие:

- уменьшение риска отторжения при пересадке органов;

- синергизм с циклоспорином.

7. Антиаритмическое действие

8. Снижение АД у больных с артериальной гипертензией

9. Профилактика и лечение болезни Альцгеймера

10. Профилактика и лечение желчнокаменной болезни

11. Тенденция к уменьшению случаев рака и других онкологических заболеваний

12. Первичная и вторичная профилактика атеросклероза любой локализации

Статины, с учетом плейотропных свойств, действуют практически на все звенья атерогенеза. Их назначают длительными курсами, при этом надо стремиться к использованию минимально эффективных доз.

Как правило, статины назначаются однократно, в вечернее время, после ужина, ввиду того, что синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время. Только два синтетических статина - аторвастатин и розувастатин могут назначаться в любое время суток. Лечение статинами начинают с недольшой дозы, постепенно повышая ее до той, при которой удается достичь максимального терапевтического эффекта. [6]

4. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ СТАТИНОВ

Лактоновое кольцо статинов по структуре схоже с частью фермента ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат - промежуточный продукт в синтезе молекулы холестерина. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание холестерина, происходит компенсаторное повышение активности липопротеинов низкой плотности (ЛНП) рецепторов и, соответственно, ускорение катаболизма холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП).

Влияние статинов на липиды крови

Гиполипидемическое действие статинов связано со снижением уровня общего холестерина (ХС). В зависимости от дозы статины снижают уровень этого липопротеина до 55%. Действие статинов по снижению уровня ХС-ЛНП является дозозависимым, но эта ассоциация носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС-ЛНП на 6% - "правило шести". Среди российских врачей распостранена точка зрения, что статины помимо снижения уровня ХС-ЛНП эффективно снижают уровень триглицеридов (ТГ). Это не совсем верно. По данным рандомизированных клинических исследований, статины могут снижать уровень ТГ в среднем на 20-30% в зависимости от их исходного уровня. Статины не влияют на активность липопротеиновой и гепатической липаз, существенно не влияют на синтез и катаболизм свободных жирных кислот, поэтому их воздействие на уровень ТГ вторично и происходит опосредованно через их основные эффекты по снижению уровня ХС-ЛНП. Умеренное снижение уровня ТГ при лечении статинами, по-видимому, связано с экспрессией ремнантных (Апо Е) рецепторов на поверхности гепатоцитов, участвующих в катаболизме липопротеинов промежуточной плотности (ЛПП), в составе которых примерно 30% ТГ. Более сильные статины (аторвастатин и розувастатин) в большей степени снижают ТГ, чем ловастатин, правастатин и симвастатин, однако и в этих случаях снижение ТГ не носит дозозависимый характер. Механизмы влияния статинов на уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛВП) весьма сложны и противоречивы. По данным контролируемых исследований, флувастатин повышает уровень ХС-ЛВП до 20%, ловастатин и правастатин - до 10%, симвастатин - до 14%, аторвастатин может даже снижать уровень ХС-ЛВП. Существует точка зрения, что статины, которые менее эффективны в снижении уровня ХС-ЛНП (например, флувастатин), оказывают более выраженное влияние на концентрацию ХС-ЛВП, чем "сильные" статины. В соответствии с этой гипотезой аторвастатин повышает уровень ХС-ЛВП в малых дозах, но снижает концентрацию этих липопротеинов в больших дозах. В небольшом исследовании с использованием стабильных изотопов правастатин приводил к возрастанию и продукции и катаболизма Апо А-I, основного апобелка для ЛВП. Вполне возможно, что повышение уровня ХС-ЛВП вторично ввиду снижения пула ХС-ЛНП. Поскольку ген Апо А-I не содержит элемент, регулирующий обмен стеролов, статины, возможно, не влияют напрямую на регуляцию синтеза этого апо-белка. По последним данным, гиперкатаболический эффект статинов на метаболизм ХС-ЛВП может быть опосредован через регуляцию стеролов генами скэвенджер-рецептора SR-BI (Scavendger Receptor class B type I) и трансмембранного белка ABC-1 (Adenosin triphosphate Binding Cassette transporter I). [5]

5. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Установленные (имеются данные одного или нескольких крупных рандомизированных исследований).

* для снижения сердечно - сосудистого риска у пациентов с острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца

* для снижения риска инсульта у лиц с факторами риска его развития

* для снижения сердечно-сосудистого риска у лиц с артериальной гипертеизней (при наличии дополнительных факторов риска)

* для снижения сердечно-сосудистоно риска у лиц с сахарным диабетом II типа

* для улучшения клинической картины у лиц с поражениями периферических артерий

* для снижения сердечно-сосудистого риска при различных формах семейных дислипопротеинемий

Обсуждаемые (имеются данные ретроспективных (нерандомизированных) исследований:

* сердечная недостаточность (как связанная с ишемической болезнью сердца, так и не связанная с ней) - для снижения сердечно сосудистого риска

* паренхиматозные заболевания почек (диабетические и недиабетические, в том числе со снижением функции почек) - для снижения прегрессирования почечного поражения

* ревматоидный артрит - для снижения выраженности поражений синовиальной оболочки

* дегенеративный (старческий) аортальный стеноз - для снижения прогрессирования

* жизнеопасные нарушения ритма сердца - для снижения риска внезапной смерти.

Применение статинов при сахарном диабете

Назначение статинов при сахарном диабете (СД) 2 типа является одним из основополагающих принципов современной антидиабетической терапии. Ее очевидная польза, выражающаяся в снижении сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и сердечно-сосудистой смертности при применении статинов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных СД 2 типа, многократно доказана и не вызывает каких-либо серьезных сомнений. Именно статины рассматриваются как средства первого выбора при гиполипидемической терапии у больных СД 2 типа в международных рекомендациях. Российские рекомендации ВНОК по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза в целом не противоречат вышеуказанным рекомендациям. Многолетний клинический опыт применения статинов показал, что степень снижения уровня липидов в крови в значительной мере зависит от дозы применяемого лекарственного средства и от конкретного типа статина.

В результате применение высоких и максимальных доз статинов стало достаточно популярным средством для достижения целевых уровней липидов в крови, в том числе у больных СД 2 типа.

Доказательства, полученные в результате клинических исследований, создали статинам общепринятую репутацию эффективных и безопасных гиполипидемических препаратов, несмотря на наличие таких побочных эффектов, как повышение уровня печеночных ферментов и явления рабдомиолиза.

Повышенная частота фатального рабдомиолиза, обнаруженная при применении церивастатина по сравнению с другими статинами, продемонстрировала очевидный факт того, что клиническая эффективность и безопасность не одинаковы у различных препаратов, относящихся к классу статинов. Совсем недавно стало ясно, что для больных СД 2 типа это может иметь особое значение.

Нужно сказать, что аторвастатин наиболее часто упоминается при обсуждении случаев неблагоприятного воздействия статинов на показатели углеводного обмена как у больных СД, так и у лиц, не страдавших ранее этим заболеванием.

Уже экспериментальные данные отметили особое влияние аторвастатина на показатели углеводного обмена. Было обнаружено, что введение аторвастатина в течение 6 мес. крысам с стрептозоцин-индуцированным диабетом значительно ухудшает у них показатели перорального глюкозотолерантного теста. Клинические результаты применения аторвастатина при этом оказались достаточно неоднородными.

Возможно также, что инсулинорезистентность, связанная со статинами, может привести к угнетению биосинтеза изопреноида - промежуточного продукта в создании холестерина. Кроме того, статины могут прямо влиять на секрецию инсулина, воздействуя на в-клетку поджелудочной железы путем угнетения глюкозостимулируемого увеличения свободного цитоплазматического кальция и L-каналов для этого иона. Показано, однако, что снижение секреции инсулина происходит в основном при применении высоких доз липофильных, но не гидрофильных статинов по механизму угнетения ГМГ-КоА или цитотоксичности.

Еще одна возможность обострения СД при применении статинов связана с их воздействием на лиц с высоким риском развития диабета. Так, в исследовании «Юпитер» 77% лиц, у которых развился СД под воздействием статинов, ранее имели нарушенную толерантность к глюкозе. Имеется значительное количество наблюдений, выявивших большую подверженность больных СД повреждающему воздействию статинов на углеводный обмен.

Безусловно, статины и СД требуют дальнейших углубленных исследований. Ясно одно: статины достоверно уменьшают ССО СД 2 типа; при их применении необходимо стремиться достигнуть целевых параметров липидемии: холестерин ЛПНП должен быть менее 100 мг/дл, а при наличии ИБС - менее 70 мг/дл. Положительный эффект очевиден, однако обязательно нужно контролировать уровень глюкозы в крови и помнить, что у пожилых людей, женщин и лиц с высоким риском развития СД 2 типа специфическая настороженность при применении статинов крайне необходима.

Желательно использовать гидрофильные статины, например розувастатин (Мертенил). В настоящее время они являются самыми безопасными в отношении возможной дисрегуляции углеводного обмена, особенно при СД. Так, Мертенил обладает хорошим профилем переносимости и безопасности, что позволяет рекомендовать его пациентам с сердечно-сосудистой патологией и СД. Мертенил зарегистрирован в России в дозировках 5, 10, 20 и 40 мг, благодаря чему возможен оптимальный подбор терапии в различных клинических ситуациях.

Парадокс - ситуация, реально существующая, но традиционно воспринимаемая как маловероятная и поэтому лишенная практического значения. К счастью, врачи часто меняют свои взгляды, если это служит пользе больных.

Применение статинов при профилактике инсульта

Проблема профилактики инсульта имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение, так как инсульт является одной из наиболее частых причин смертности и инвалидизации населения. В России заболеваемость инсультом и смертность от него остаются одними из самых высоких в мире: ежегодно в нашей стране регистрируется более 400 тыс. инсультов, среди которых чаще (70-85%) встречаются ишемические инсульты. Среди главных причин ишемических инсультов отмечены атеросклероз и атеротромбоз аорты, сонных артерий и магистральных артерий головы, заболевания сердца (клапанные пороки, нарушения ритма, сердечная недостаточность, инфаркты и аневризмы) и артериальная гипертония. В США ежегодно регистрируется около 700 тыс. инсультов, при этом повторные инсульты составляют 200 тыс. и сопровождаются более высокой частотой смертности и инвалидности, чем первый инсульт. Вероятность инсульта увеличивается более чем в 10 раз у лиц, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), поэтому профилактика инсульта наиболее актуальна в этой группе населения [1-6]. У таких больных также существенно возрастает риск инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Повторный ишемический инсульт возникает примерно у 30% больных в период пяти лет с момента первого инсульта, его риск особенно велик в первый год после заболевания.

В России ежегодно регистрируется около 100 тыс. повторных инсультов. Вероятность смертельного исхода и инвалидности при повторном ишемическом инсульте выше, чем при первом. По некоторым оценкам, в развитых странах смертность от инсульта стоит на втором месте после коронарной смерти и составляет от 9 до 10% [8], причем в некоторых странах, таких как Китай или Япония, это заболевание лидирует среди причин смерти. В то же время прогресс в профилактике этого заболевания существенно меньший, чем в отношении инфаркта миокарда. Профилактика повторного ишемического инсульта должна начинаться как можно скорее после развития первого инсульта. Она основывается на коррекции факторов его риска и включает как лекарственные, так и нелекарственные средства профилактики. К наиболее значимым корригируемым факторам риска ишемического инсульта относят курение, злоупотребление алкоголем, артериальную гипертензию, атеросклероз сонных артерий, повышение уровня холестерина в крови, заболевания сердца и сахарный диабет.

Первичная и вторичная профилактика мозговых инсультов справедливо считается одной из приоритетных задач современной медицины. Убедительно доказано, что адекватная гипотензивная терапия существенно снижает риск инсультов. За последние годы несомненным успехом в этой области стало активное назначение антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов при нарушениях сердечного ритма и застойной сердечной недостаточности. Однако довольно долгое время оставалась неясной целесообразность гиполипидемической терапии для профилактики мозговых инсультов. В дальнейшем необходимостьприменения статинов с целью профилактики инсультов была подтверждена множеством проведенных исследований.

В крупнейшем исследовании, в котором впервые была доказана эффективность статинов, под их влиянием отмечалось и достоверное снижение суммарной частоты ишемических инсультов (фатальных и нефатальных). При этом в группе больных, получавших симвастатин, произошло 70 инсультов, а в группе плацебо - 98. Частота неэмболических ишемических инсультов и транзиторных нарушений мозгового кровообращения снижалась на 51 и 35% соответственно. В это плацебо-контролируемое исследование были включены 4444 пациента (мужчины и женщины в возрасте от 35 до 70 лет) с ишемической болезнью сердца (ИБС) и уровнем общего холестерина на фоне гиполипидемической диеты от 5,5 до 8,0 ммоль/л. Доза симвастатина первоначально составляла 20 мг, через 12 недель и 6 месяцев она корректировалась и у части больных увеличивалась до 40 мг. Наблюдение за больными продолжалось в среднем 5,4 лет. Главным результатом исследования стало достоверное снижение общей (на 30%) и сердечно-сосудистой (на 42%) смертности.

Причем как в этом исследовании, так и в других, не была замечена корреляция между частотой развития инсультов и уровнем холестерина. С развитием инсультов стенозирующий атеросклероз крупной артерии ассоциируется менее чем в половине случаев (в отличие от острого коронарного синдрома). Остальные инсульты являются следствием эмболии при аритмиях, кардиомиопатиях и тромбозах полостей сердца, аномалиях мозговых сосудов. В ряде исследований было обнаружено, что низкий уровень холестерина может быть фактором риска геморрагических инсультов, хотя в отношении ишемических инсультов небольшая положительная корреляция с уровнем холестерина все же наблюдается.

Таким образом, следует вывод, что снижение уровня холестерина не имеет клинического значения в отношении профилактики инсультов. Среди возможных механизмов профилактического влияния статинов на частоту инсультов рассматриваются некоторые плейотропные эффекты статинов. Имеются данные, свидетельствующие о том, что статины могут обладать прямым нейропротективным действием. В одном из экспериментов новорожденным крысам после введения симвастатина временно окклюзировали сонную артерию. В последующем, по достижении крысой взрослого возраста, исследовали поведенческие реакции. Контрольным животным вводили соответствующий объем растворителя. Было обнаружено значимое снижение степени ишемического повреждения мозга у крыс, предварительно получавших симвастатин. Так, известно, что важная роль при повреждении нервной ткани в условиях гипоксии принадлежит провоспалительным цитокинам, в т.ч. фактора некроза опухоли a (ФНО-a). Симвастатин, на значенный в течение 24 часов от начала развития симптоматики инсульта, достоверно снижает концентрацию ФНО. Статины являются мощными противовоспалительными препаратами. Они снижают адгезию лейкоцитов с эндотелием, уменьшая экспрессию специальных эндотелиальных и лейкоцитарных адгезивных молекул, снижают скорость миграции воспалительных клеток в зону воспаления. В эксперименте зарегистрировано прямое противовоспалительное действие этих лекарственных средств, сопоставимое по силе с таковым основных противовоспалительных препаратов (например, индометацина). В контролируемом клиническом исследовании применение симвастатина в дозе 40 мг/сут. приводило к выраженному снижению СРБ по сравнению с группой плацебо уже на 14 день лечения. Кроме того, воздействие статинов на систему гемостаза способствует активации факторов, препятствующих тромбообразованию или участвующих в растворении фибринового тромба. Статины снижают активность тромбоцитов, уровень экспрессии ингибитора активатора плазминогена 1 типа. С учетом того, что клинически этот эффект проявляется снижением частоты венозных тромбозов у постоянно получающих статины больных, можно предположить, что уменьшение риска инсульта на фоне терапии статинами хотя бы частично происходит за счет предотвращения тромбоэмболических нарушений мозгового кровообращения. С другой стороны, необходимо подчеркнуть, что это антитромботическое действие не приводит к росту частоты геморрагических инсультов. По крайней мере, это утверждение верно для симвастатина. Окси да тивный стресс, главным результатом которого становится генерация агрессивных супероксид-радикалов, играет ведущую роль в развитии повреждения мозговой ткани при инсульте. Еще одним важным нейропротекторным механизмом действия статинов может быть их антиоксидантное действие. Кроме снижения уровня ЛПНП (одного из основных субстратов окисления), ста тины модулируют активность многих ферментных систем, участвующих в формировании оксидативного стресса, существенно снижая его выраженность. Более того, сама молекула статина может непосредственно взаимодействовать со свободными радикалами, инактивируя их. Среди разнообразных эффектов статинов значение может иметь регулирующее воздействие на изоформы NO-синтетазы. Оксид азота, образуемый с участием эндотелиальной NO-синтетазы, обладает протективной активностью при ишемии, регулирует адгезию и активацию лейкоцитов и тромбоцитов, вызывает расширение сосудов, поддерживает антитромботическую активность сосудистой стенки. Подтверждением протективной роли оксида азота в отношении инсульта являются данные, свидетельствующие о том, что у мышей с инактивированным геном эндотелиальной NO-синтетазы объем экспериментального инфаркта мозга после окклюзии средней мозговой артерии был больше, чем в контрольной группе. Назначение статинов в эксперименте на мышах увеличивает церебральный кровоток, уменьшает размер инфарктов мозга и повышает выживаемость одновременно с увеличением активности NO. [6,7]

6. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ

Изучение фармакологических особенностей статинов расширяется. Так, если в 2000 г. в мировой литературе этим исследованиям было посвящено около 200 работ, то в 2001 г. -- около 1 тыс. Одним из итогов таких исследований являются “Рекомендации Международного общества специалистов по изучению атеросклероза” -- использовать статины для лечения атеросклероза, предотвращения инфаркта миокарда, инсульта. Эффективность статинов, а также широкая реклама способствовали их использованию в клинической практике и вытеснению с рынка ниацина, фибратов. Согласно обзору фармрынка, опубликованному IMS Health, в 2000 г. на второе место по объему продаж в мире поднялись препараты, снижающие уровни холестерина и триглицеридов. Объем их продаж составил 15,9 млрд долл., или на 21% больше, чем в 1999 г. Положительная динамика использования статинов в мире продолжается. Особенно широко эти препараты используются в США. Ограничения их применения в Европе связаны с высокой стоимостью и невключением в список лекарств, оплачиваемых страховым свидетельством. Футурологи прогнозируют значительный рост потребления статинов в Европе (в т.ч. и в России) при снижении их стоимости на 30%. По результатам сравнительного изучения цена--эффективность, проведенного в клиниках Испании, сделан вывод, что наиболее предпочтительным оказался флувастатин. По способности снижать уровень ЛПНП и триглицеридов наиболее эффективными, по данным американских исследователей, были аторвастатин и симвастатин.

В настоящее время проводится изучение влияния статинов на многие серьезные болезни. Если при этом будут подтверждены новые области применения статинов, то захват последними лидерства на фармрынках станет практически неизбежным.

Противоопухолевое действие: ловастатин ингибирует синтез ДНК, проявляет антипролиферативную активность, блокирует митоз в фазе G-1, проявляет антимитотическую активность, ингибирует метастазы. Представляет также интерес сообщение о том, что ловастатин индуцирует апоптоз клеточной линии LNCaP рака простаты, что связано с индукцией активности протеазы-каспазы-7. Предполагается возможная эффективность ловастатина при раке легких.

Модуляция атеросклеротических повреждений: статины ингибируют ангиотензин-превращающий фермент, подавляют пролиферацию и миграцию человеческих гладкомышечных клеток (даже в присутствии эндотелиальных клеток и ЛПНП), ингибируют образование мягких бляшек, проявляют антиоксидантную активность, ингибируют развитие атеросклероза, снижая адгезию лейкоцитов к стенкам сосудов, снижают образование интерлейкина-6, индуцируют синтез оксида азота. Эти данные важны и для использования статинов в качестве реагентов для изучения самого процесса атерогенеза.

Антивоспалительный эффект: новая область применения статинов -- модификация иммунного ответа человека на воспалительный эффект. Церивастатин при воздействии на макрофаги, инфицированные Chlamidia pneumoniae, подавлял секрецию клетками цитокинов и хемокинов. Ловастатин и симвастатин дозозависимо ингибировали in vitro и in vivo продукцию моноцитами хемотактического белка-1 (МСР-1), индуцированного липополисахаридом.

Остеопороз: клинические исследования показали, что прием статинов не менее 13 раз в течение 2 лет снижает риск возникновения переломов в 2 раза. Возможной причиной положительного эффекта статинов служит стимулирование синтеза фактора роста остеобластов. Остеопорозу часто сопутствует системное лечение стероидами. Значительное снижение заболевания (с 3--20 до 1%) наблюдается при параллельном приеме статинов.

Болезнь Альцгеймера: эпидемиологические исследования показали, что лечение статинами значительно снижает число случаев болезни Альцгеймера. По разным данным, риск снижается на 37--70%. Статины в первичной культуре нейронов и у морских свинок снижают уровень специфических белков, связанных с проявлением заболевания. Предполагается, что старческое слабоумие напрямую связано с нарушениями в липидном обмене.

Трансплантология: при пересадке органов происходит резкое повышение уровня холестерина в крови пациентов, что зачастую является причиной отторжения органов. Прием статинов позволяет снизить случаи отторжения.

В заключение надо отметить, что место статинов в современной клинике еще не полностью определено. В ряде случаев получаемые данные весьма противоречивы. Анализ данных General Practice Research Database, включивший 81 880 пациентов от 50 лет и старше, имевших в анамнезе серьезные атеросклеротические нарушения, показали, что использование статинов, принятых в клинической практике, не снижает частоту инфарктов и инсультов. Одновременно есть данные, свидетельствующие, что при постоянном профилактическом приеме ловастатина регулируется NO-синтетаза, усиливается церебральный кровоток. Эти изменения не были связаны со снижением уровня холестерина в крови пациентов и приводили к нейропротекции уже через месяц приема лекарства. Широкие исследования, проведенные в разных странах мира, показали высокую эффективность статинов как гиполипидемических средств, применение которых резко снижает частоту и тяжесть инсультов и инфарктов у пациентов с атеросклерозом. Однако остается неясным, надо ли снижать уровень холестерина и на сколько, каковы риск при агрессивной терапии статинами и перспективы при ранней терапии острого коронарного синдрома, могут ли “плейотропные” эффекты статинов определить их будущее. Предполагается, что эти вопросы будут решены в ближайшие 5 лет.

На основании последних данных о положительном влиянии статинов на лечение гиперлипидемии, на результативность лечения при риске инфаркта миокарда и инсульта мы считаем целесообразным проведение скрининга и разработку новых природных гиполипидемических соединений. [9]

7. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Научно доказано, что большие дозы определенных видов статинов могут вызвать побочные эффекты, варьирующиеся в зависимости от вида препарата, дозы и уровня иммунитета пациента, принимающего статины. В число побочных эффектов входят:

Мышечные заболевания - например, миопатия, характеризующаяся повышенной чувствительностью мышц вследствие увеличения энзима креатинкиназа, вызванного продолжительным приемом статинов.

В особенно серьезных случаях миопатия приводит к рабдомиолизу - заболеванию, при котором мышечные ткани разрушаются, высвобождая протеин миоглобин, вызывающий необратимое повреждение почек. Для большинства людей исход оказывается смертельным. Первые симптомы рабдомиолиза - темная или красная моча, постоянная усталость.

Потеря памяти.

Бессонница.

Мышечная слабость, приводящая, в свою очередь, к невропатии, сопровождающейся онемением или ощущением покалывания в конечностях. При отсутствии лечения приводит к осложнениям и впоследствии параличу.

Резкие перепады настроения.

Если при приеме статинов наблюдается хотя бы один из выше перечисленных симптомов, необходимо немедленно обратиться к врачу.

Естественная альтернатива статинам

Поскольку с побочными эффектами от приема статинов сталкивается все большее количество человек, многие пациенты, страдающие от сердечно-сосудистых заболеваний или высокого уровня холестерина, предпочитают естественную альтернативу статинам - так называемые природные статины, содержащиеся в ряде продуктов.

Природные статины в еде

Витамин C: не так давно медицинские исследования доказали, что уровень витамина С напрямую влияет на риск возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы человека. Аскорбиновая кислота в витамине С - эффективный природный статин, действующий как ингибитор при повышенной выработке холестерина липопротеидов низкой плотности. Витамин С содержится во многих свежих фруктах - например, в цитрусовых. В особенно серьезных случаях оптимальную дозу витамина можно получить за счет особых пищевых добавок с витамином С.

Витамин B3 (ниацин): водорастворимый витамин B3 - очень мощный природный статин, содержащийся в злаках, молоке, мясе, зелени. Ниацин нормализует уровень холестерина, стимулируя выработку липопротеидов высокой плотности.

Травы: некоторые растения считаются эффективными природными статинами. В их числе:

Чеснок: регулярное употребление в пищу чеснока, известного своим резким запахом и вкусом, помогает нормализовать уровень холестерина. Чеснок - настолько мощный природный статин, что первый эффект от его употребления можно заметить уже через 4-12 недель. Чеснок замедляет производство липопротеидов низкой плотности и уменьшает объем холестерина в сосудах.

Коммифора мукул: известное так же как гуггул или арабский мирт, это растение является источником целебной смолы, поддерживающей нормальный уровень липопротеидов низкой плотности и липопротеидов высокой плотности, а также снижающей уровень холестерина. Купить коммифору можно в виде таблеток или капсул.

Желтокорень канадский (куркумин): регулярное употребление в пищу этого малоизвестного природного статина эффективно решает множество проблем сердечно-сосудистой системы, а также помогает печени переработать холестерин и снижает избыточный уровень холестерина в крови.

Волокнистая пища: регулярное употребление в пищу злаков - овса и ячменя, а также некоторых волокнистых овощей и фруктов типа бобов, моркови, яблок, авокадо, ягод - играет важную роль в снижении уровня холестерина. Волокнистая пища выступает в роли природных статинов, перенося избыточный холестерин в кишечник и не позволяя ему циркулировать и сгущаться в крови.

Рыбий жир и семена льна: Американская ассоциация изучения сердечных заболеваний рекомендует регулярное употребление рыбьего жира, чтобы снизить уровень холестерина и триглицеридов. Рыбий жир считается одним из самых эффективных природных статинов, поскольку содержит жирные кислоты омега-3, регулирующие выработку липидов. Семена льна - еще один мощный природный статин, содержащий схожий объем жирных кислот омега-3. Необходимый объем рыбьего жира в рацион можно включить, употребляя в пищу жирное мясо рыбы - лосося, макрели и других видов.

Экстракт красного ферментированного риса: продукт ферментации красного риса, экстракт некогда широко использовался в азиатской кухне в качестве красителя и ароматизатора. Позднее, однако, было выяснено, что побочный продукт ферментации, монаколин К, помогает снизить уровень холестерина и триглицеридов.

Поликазанол: Поликазанол - еще один мощный природный статин, постепенно приобретающий все большую популярность. Источником поликазанола выступает сахарный тростник. Поликазанол выпускается в виде капсул и обладает множеством преимуществ, предотвращая образование тромбов, регулируя кровяное давление и снижая уровень липопротеидов низкой плотности. Кроме того, поликазанол используется для регулирования веса при ожирении.

Продукты из ферментированной сои: продукты из ферментированной сои, такие, как тофу, мисо и темпе, также выполняют роль природных статинов. [7,8]

8. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе курсовой работы мной были рассмотрены эффекты статинов при лечении атеросклероза, приведена классификация статинов, которые находят применение в настоящее время, также рассмотрены основные и плейотропные эффекты статинов на организм человека. Выявлено, что помимо главных эффектов имеются и побочные. В результате этого можно сделать вывод не только о полезности статинов при лечении гиполипидемий, но также и об их нежелательном воздействии на другие системы организма.

9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. http://www.provisor.com.ua/archive/2008/N03/statin_308.php

2. http://www.nedug.ru/library

3. http://livelookbetter.com/index.php?newsid=1039

4. http://www.altermed.ru/articles.php?cid=2799

5. http://www.rmj.ru/articles_6165.htm

6. http://www.rmj.ru/articles_8085.htm

7. http://www.allwomens.ru/11305-naturalnye-produkty-zdorovaya-alternativa-statinam.html

8. http://kardio.lekmed.ru/kakovy-pobochnye-effekty-statinov.html

9. http://med-euro.narod.ru/article/pharmacology/1239.htm

Размещено на Allbest.ru