Синтез сложных эфиров 3, 12-дигидроксихолановой кислоты и их продуктов ацилирования

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Синтез сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты и их продуктов ацилирования

В последнее десятилетие проводится интенсивное изучение новых представителей класса стероидных соединений с целью выявления взаимосвязи структуры биологической активности [1].

Недавно на основе 3б, 7б, 12б-тригидроксихолановой кислоты были получены катионные стероидные антибиотики, которые взаимодействуют с липидами и обладают как бактериостатической, так и бактерицидной активностями [2].

Известно, что во многих случаях холановые кислоты и их ряд производных служат эффективным средством для лечения желчнокаменной болезни, а также для лечения других заболеваний печени.

В этом плане следует отметить, что задачей проводимых исследований является нахождение путей использования природных желчных кислот с целью синтеза биологически активных соединений.

Результаты и их обсуждение

Особый интерес здесь представляет структура 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты, которая содержит гидроксильные группы в экваториальном и аксиальном положении легко окисляемых, ацилируемых, что представляет возможность синтезировать ряд других производных холановых кислот, которые в последующем могут явиться исходным сырьём для получения литолитических препаратов.

Исходя из этого, нами в первую очередь был осуществлен синтез сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты:

где R=CH₃, C₂H_5,C₃H₇, изо - C₃H_7.C₄H_9.

В результате проведения реакции этерификации, исходя из метилового, этилового, пропилового, изопропилового и бутилового спирта, нами был синтезирован ряд соответствующих сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты (I-V). Реакции проводили при кипячении спиртов с 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты в присутствии следов минеральных кислот.

Выход и данные элементного анализа, а также температуры плавления синтезированных нами сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Характеристика сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты

Как видно из данных таблицы 1, выходы сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты колеблются в пределах 84-87%.

ИК-спектральное их исследование подтверждает факт протекания реакции, что объясняется появлением в спектрах всех соединений интенсивных полос поглощения в области 1280-1150 см^-1, характеризующих наличие эфирных групп в исследуемых молекулах.

Синтезированные сложные эфиры 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты хроматографировали при следующих условиях: температура колонки-250⁰С, испарителя 290⁰С, детектора 270⁰С, скорость газа-носителя 40 мл/мин, водорода 30 мл/мин, на хроматоне - AW с диаметром зернения 0,160-0,200 мм, содержащем SE-30.

Полученные данные - спектров и газожидкостной хроматографии позволяют сделать выводы, подтверждающие строение полученных нами сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты.

Продолжая синтезы с целью получения препаратов, растворяющих холестериновые желчные камни и камни желчных протоков, нами были осуществлены некоторые реакции на основе сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты - (I-V), с использованием гидроксильной группы в положение у С-3.

Однако, на наш взгляд самостоятельный теоретической препаративно интерес представляет исследование возможности химических свойств сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты, так как это позволяет расширить информацию о реакционной способности вышеназванных сложных эфиров и их поведении в реакции ацилирования [3]. Ацилирование метилового эфира 3б, 7б, 12б-тригидроксихолановой кислоты и его некоторых производных уксусным ангидридом изучено достаточно подробно, но сведения об их других сложных эфирах дезоксихолевой кислоты с уксусным ангидридом практически отсутствуют [4]. С целью поиска оптимальных условий ацилирования сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты было изучено их взаимодействие в эквимолекулярном соотношении с уксусным ангидридом, а также при комнатной температуре в интервале от 23-25⁰С:

где R=CH₃, C₂H_5, C₃H₇, изо - C₃H_7,C₄H_9.

В найденных условиях было осуществлено ацилирование метилового(I), этилового - (II), пропилового - (III), изопропилового - (IV) и бутилового - (V) сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты, их свойства, данные элементного анализа приведены в таблице 2. Идентификация полученных сложных эфиров 3б-ацил-12б-гидроксихолановой кислоты проводилась сравнением с их свойствами.

Ацилирование в разработанных для сложных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты, условиях показало, что выход продуктов ацилирования повышается при использование изопропилового и бутилового эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты.

В таблице 2 приведена физико-химическая характеристика, выходы и данные элементного анализа 3б-ацето-12-гидрокси эфиров холановой кислоты (I-V), свидетельствующие о том, что во всех случаях мы имеем дело со вступлением одной ацильной группы в молекуле стероида.

В ходе исследований нами было экспериментально установлено, что найденные условия ацилирования являются наиболее оптимальными.

Как видно из данных таблицы 2 выходы ацилпроизводных колеблются в пределах 80-95%. ИК - спектральное их исследование подтверждает факт о протекании реакции, что объясняется появлением в спектрах всех соединений - (I-V) полос поглощения в области

1280-1150 см^-1, характеризующих наличие эфирных групп, а также в области 1340-1350 см^-1 присутствует характерная полоса поглощения валентного колебания ацетильной групп.

Таблица 2. Характеристика ацилпроизводных сложных эфиров 3б, 12б-дигидрокси-холановой кислот

В дальнейшем нами была предпринята попытка провести встречный синтез с целью установления строения исходной 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты (I). Для решения этой задачи нами была изучена реакции гидролиза полученной 3б-ацето, 12б-гидроксихолановой кислоты.

Полученные различными путями производные 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты оказались совершенно идентичным по свойствам, ИК-спектральным характеристикам, а также по отсутствии депрессии смещенной пробы плавления.

Таким образом, нами было исследовано поведение различных эфиров 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты в реакции ацилирования и показано, что проведение таких реакций вполне осуществимо, а также посредством их можно получать многочисленные производные холановых кислот, проявляющие себя как потенциальные биологические активные соединения.

Экспериментальная часть

Синтез метилового эфира 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, добавляют 0,5 грамм (0,00127 моль) дезоксихолевой кислоты и 35 мл абсолютного метанола и 1 каплю концентрированной серной кислоты. Смесь кипятят в течение 2,5-3 часов. После охлаждения трижды экстрагируют по 50 мл эфиром. Эфирные экстракты объединяют, промывают водой до рН=7 и сушат над Na₂SO₄. После фильтрования упаривают растворитель.

Выход продукта 0,45 грамм (87%), т.пл. 75-76⁰С. Для С₂₅Н₄₇О₄ (411,62): Найдено в%: С - 73,76. Н - 10,33. Вычислено в%: С - 73,84, Н - 10,41.

ИК спектры, н, см^-1: 1275-1280 (COOR); 3180-3440 (ОН);

Аналогичным образом были получены другие сложные эфиры 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты (II, III, IV, V), представленные в таблице 1.

Синтез 3-ацето 12-гидрокси метилового эфира холановой кислоты

В круглодонную колбу емкостью 50 мл, добавляют 0,2 грамм (0,00049 моль) метилового эфира 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты, 0,53 мл бензола, 0,22 мл пиридина, 0,22 мл (0,0021 моль) уксусного ангидрида. Реакционную смесь оставляют при температуре 25⁰С в течение 12-14 часов.

После чего смесь разбавляет водой, и отделяют бензольный слой, промывают водой и сушат над Na₂SO₄.

Выход продукта 0,11 грамм (80%), т.пл. 62-63⁰С. Для С₂₇Н₄₄О₅ (448,61): Найдено в%: С - 72,20, Н - 9,80. Вычислено в%: С - 72,28, Н - 9,88.

ИК спектры, н, см^-1: 1275-1280 (COOR); 3180-3440 (ОН); 1340-1350 (CH₃CO-)

Аналогичным образом были получены другие ацилпроизводные 3б, 12б-дигидроксихолановой кислоты (II, III, IV, V) в таблице 2.

Литература

кислота дигидроксихолановый метиловый эфир

1. Miller A.D. \\ Angew. Chem. Int. Ed. 1998. V. 37. P. 1768-1785.

2. Tu N. et al Bile acid conjugates of a no steroidal glucocorticoid receptor modulator \\ Bioorg. Med. Chem. Litt. -2004. - V. 14.-p. 4179-41-83.

3. М.М. Муродова, А.Х. Кадыров, З.Д. Назарова, Хайдаров К.Х. Модификационный синтез некоторых производных холановых кислот. \\Докл АН РТ, 2006, т 49, №10-12. - с. 933-938.

4. A. Kannon, E. De clercg, C. Pannecougue, M. Witvrouw, T.L. Hartman, J.A. Turpin. R.W. Buckheit, Jr. and M. Cushman Synthesis and anti-HIV activity of a bile acid analog of catalane. Tetrahedron 57 (2001) p. 9385-9391.

Размещено на Allbest.ru