Синтез 1-бутил-3-метилимидазолия гидроксида и глютамата: модификация метода Фукумото

Синтез 1-бутил-3-метилимидазолия гидроксида и глютамата: модификация метода фукумото

 

Маргус Лопп, профессор органической химии,

Борозняк Роман Владимирович, докторант.

Кафедра органической химии Таллиннского технического университета.

 

Конверсия глюкозы во фруктозу стала главным направлением в плане переработки биомассы в топливо. Это направление стимулировало повышенный интерес к синтезу новых сольвентов. Для конверсии глюкозы хорошо подходит щелочная среда, но ферментативный процесс использует 4 имидазольных кольца, 1 глютамат и 1 атом двухвалентного металла. Синтезированные новые ионные жидкости спроектированы так, чтобы в одном веществе были разные компоненты рабочего участка ферментативной системы. [BMIM]OH синтезировали часто, но проблемы очистки всё-таки не решены. [BMIM]₂[Glu] синтезирован в нашей лаборатории впервые. Чистое вещество не было получено ни разу при попытках повторить синтез [BMIM]OH согласно опубликованным в литературе методам. Об очистке [BMIM]₂[Glu] вообще в литературе не упоминалось. Результаты очень полезны для дизайна новых ионных жидкостей и изучения их свойств.



Введение

 

Решение задач получения биотоплива становится одной из самых важных задач мировой науки, поскольку с ресурсами нефти и газа связано много проблем. Во-первых, у большинства стран-экспортёров нефти и газа нестабильный политико-экономический режим, во-вторых нефть и газ невозобновимые ресурсы за время жизни человека и экологические риски, связанные с ним, тоже не низки [1, 2]. В-третьих, сегодня кризис нефтяных ресурсов становится всё более тяжёлой проблемой энергетики, которая провоцирует поиск других источников и альтернатив. Поскольку другие направления, например ядерная энергетика, оказались экологически намного опаснее предыдущих, их нельзя считать приемлемой и безопасной альтернативой [2].

Одним решением задач энергетики стала переработка биомассы в горючие химикалии. Гидроксиметилфурфураль - одно из таких веществ, которые легко получаются из фруктозы [3], но их получение из глюкозы весьма проблематично. Большинство биоресурсов состоит именно из глюкозы (крахмал, целлюлоза, сахароза, свободная глюкоза), но не из фруктозы. Дегидрирование углеводов начал изучать Николай Ведерников и исследования в этом направлении проводятся с переменной интенсивностью [4, 5]. Хайбо Жао использовал ионные жидкости в качестве реакционной среды и добился для своего времени высокого выхода в работе с глюкозой [6]. Никитин и Маскал использовали простой катализатор HCl-LiCl для обработки целлюлозы, сахарозы и глюкозы, но направление ионных жидкостей альтернативно этому [7].

При дизаине сольвента реакции логично использовать тактику сбора многих функциональных групп в одну молекулу. Принципы синергизма и антагонизма также могут влиять на дизаин. Успех Хайбо Жао объясняется по крайней мере частично мимикрией ферментативных условий. Природная изомераза, осуществляющая конверсию глюкозы во фруктозу, имеет четыре имидазольных кольца (гистидина), один остаток глютаминовой кислоты и один атом двухвалентного металла [8]. Автор не упоминал в своей статье возможность мимикрии фермента. Таким образом основная и/или содержащая глютамат ионная жидкость на основе имидазолия, должна стать лучшим сольвентом для конверсии глюкозы во фруктозу 6, 8].

Синтез [BMIM]OH в литературе представлен широко, но самый лучший результат был достигнут при повторении метода Злотина [9, 11, 12], где реакция между [BMIM]Cl и NaOH проходила в воде. К сожалению получена жёлтая смесь с резким запахом и к выделению из неё нужного продукта предпринято много безуспешных попыток. Автор не публикует что-либо о разделении этой смеси, а использует её в полученном виде для дальнейших опытов. Бриндабан Рану писал о разделении смеси, но повторение описанной методики практического результата не дало [9]. Только опыты K.Фукумото и Х.Охно по получению 1-этил-3-метилимидазолия гидроксида были успешно реализованы при синтезе [BMIM]OH, синтез [BMIM]₂[Glu] не был произведён ни разу. Методика Фукумото для синтеза [EMIM]₂[Glu] оказалась абсолютно бездействующей при попытке синтеза [BMIM]₂[Glu] и только диаметрально противоположные описанным условия реакции дали результат [13-15]. Такой метод впредь следует называть модифицированным методом Фукумото.



Эксперимент

 

Синтез [BMIM]OH

1 г (не более 1.5 г) [BMIM]Cl растворили в виале, содержащем 20 мл воды. Из 20-мл шприца изъяли поршень, одели длинную иглу, на дно поместили маленький ватный тампон и анионообменную смолу Amberlite^® IRA-400OH (Supelco). За проедурой нужно внимательно следить, чтобы растворение ИЖ в воде протекало быстро с активным перемешиванием. Если в каком-либо участке раствора резко растёт концентраия ионной жидкости и достигает критического значения, то происходит самораспад соединения, возможно, в результате гидролиза. Раствор [BMIM]Cl должен быть абсолютно прозрачным и без запаха. Если параметры полученного раствора с указанными не совпадают, то раствор нельзя использовать далее в этом синтезе.

Иглу первого шприца помещают в взвешенную колбу минимум 50 мл и раствор [BMIM]Cl капают на анионообменную смолу вторым 20-мл шприцом. Раствор проходит через смолу и его основность проверяется универсальным индикатором (pH 12-14), а также раствором AgNO₃ (образуется чёрный осадок, в случае хлорида белый). Смолу можно промывать несколько раз дистиллированной водой в таком количестве, чтобы весь собранный раствор было возможно выпарить сразу на ротационном испарителе. Режим испарения должен быть 30^OC, не выше, а значение давления здесь не влияет на квалитет вещества. При осушении нельзя использовать высокую температуру, поскольку вещество быстро разлагается и удаление побочных продуктов сейчас стало отдельной нерешённой проблемой химии ионных жидкостей (предлагается использовать активированный уголь, но эффект описан как очень слабый). При осушении лучше использовать толуен со слабым перемешиванием или без него.



а)

б)

в)

Рис. 1. Спектры [BMIM]OH. (а) и (б) соответствуют спектрам ¹H и ¹³C, полученным модифицированным методом Фукумото. (б) представляет спектр [BMIM]OH, полученный в реакционной смеси, описанной Бриндабаном Рану.⁹

 

Концентрированный [BMIM]OH - вискозная, легко затвердевающая при охлаждении слизеподобная жидкость белого или прозрачного цвета. После осушки необходимо проверить значение pH (12-14), запах и цвет, сделать ¹H и ¹³C ЯМР анализ (D₂O ¹³C 135.75 (4, im), 123.48 (3 im), 122.18 (2 im), 49.15 (5 im), 37.27 (1 im), 31.40 (6 im), 18.88 (7 im), 12.76 (8 im); ¹H 7.3, 4.7, 4.0, 3.7, 1.6, 1.1, 0.7; рисунок 1). Если вещество имеет очень резкий запах и окрашено, то его нельзя использовать для синтеза [BMIM]₂[Glu], поскольку загрязнённое исходное вещество [BMIM]OH усиливает побочные реакции. В лучшем случае получается практически чистый [BMIM]OH, без запаха и цвета с выходом примерно 80%. Потери связаны с неидеальностью сбора раствора и торможением больших количеств в слоях анионообменной смолы.

Синтез [BMIM]₂[Glu]

Получить квантитативно [BMIM]₂[Glu] не удалось, но вместо этого получено максимально чистое вещество, которое очищать далее нет надобности. Если уже упоминались приёмы очистки ИЖ, то они описывались как очень слабые, низкоэффективные [10]. Главный выход из положения направлен на торможение распада или его полное избежание коррекцией подбора условий реакции. Ни один опыт не дал чистого продукта ИЖ с таким выходом, как описанный здесь не квантитативный синтез.

Полученный [BMIM]OH растворили в больших количествах воды (как и [BMIM]Cl в первом синтезе). Лучший эффект достигался с бесцветным основным раствором, лишённым запаха. Реагентом следует взять очень концентрированный раствор L-глютаминовой кислоты и аккуратно добавить ещё сухой аминокислоты и активно перемешивать в течение всего периода. Избыток аминокислоты должен быть ясно заметен и превышать стехиометрическую необходимость в десятки раз. Если перемешивание не активно, то образуются тёмно-коричневые побочные продукты. В начале раствор аминокислоты нужно охладить до 0^OC. В этот раствор по каплям вводится раствор [BMIM]OH. Охлаждение затормаживает пожелтение раствора (побочные реакции протекают слабее, чем обычно). Интересно то, что дальнейший нагрев раствора до 96^OC изменение цвета либо не производит совсем, либо производит незначительно. Реакция протекает минимум 5 часов и выход растёт с продолжительностью реакции. Вторым продуктом реакции является вода и ход реакции облегчается при нагревании и активном упаривании воды.

 

а)

б)

Рис. 2. [BMIM]₂[Glu] ¹H (а) и ¹³C (б) ЯМР спектры.

 

Если вода из реакционного раствора испаряется в больших количествах, то остаток нужно сушить на ротационном испарителе. После испарения воды смесь осушается аккуратно толуолом и большой избыток аминокислоты отделяется смесью MeOH и MeCN (10:40 по объёму). MeOH и MeCN очень эффективные отделители аминокислот и эта способность не строго зависит отношения компонентов в растворе. Смесь фильтруется, фильтрат собирается в колбу наряду с промывным сольвентом. Собранный сольвент должен быть прозрачным, поскольку при упаривании изменение цвета только растёт. Анализ остатка L-глютаминовой кислоты ¹H и ¹³C ЯМР спектроскопией показывает абсолютную чистоту вещества (D₂O ¹³C 177.62 (9g), 174.30 (13g), 54.31 (10g), 30.54 (12g), 25.99 (11g)) и возможность его рециклинга. Сольвент MeOH/MeCN упаривается на ротационном испарителе. Смесь немного темнеет, но запах лучше, чем при синтезе другими методами. Полученная желтовато-коричневая вискозная жидкость хорошо растворяется в D₂O, что позволяет анализ ЯМР. Спектры показали большую чистоту синтезируемого вещества (D₂O ¹³C 180.60 (9 g), 174.90 (13 g), 135.77 (4, im), 123.40 (3 im), 122.12 (2 im), 58.22 (5 im), 54.54 (10 g), 35.62 (1 im), 33.58 (6 im), 31.20 (12 g), 26.99 (11 g), 18.69 (7 im), 12.68 (8 im); ¹H 8.6, 7.2, 4.7, 3.8, 3.6, 3.3, 2.8, 2.0, 1.8, 1.4, 0.9, 0.5. Рисунок 2).

Проблема распада имидазольного кольца

 

В литературе найдено много описаний случаев распада имидазольных ИЖ, но точный механизм этой деградации не раскрыт. В спектрах предыдущих экспериментов обнаружен бутилимидазол и ГХ-МС анализ хлороформного экстракта это подтверждает. В 1881 году Гофманн открыл, что органические гидроксиды разлагаются, образуя трёхзамещённые амины, ненасыщенные отделённые цепи четвёртого заместителя и воду. В случае имидазольного кольца такой каскад реакций даёт в начале бутилимидазол, метилимидазол, н-бутен, воду и этен. ГХ-МС открыла присутствие бутиламинформамида, что возможно объяснить окислением кольца.

При изучении спектров ¹³C ЯМР найдено много пиков в области алькильных цепей, которые соответствуют представленным на Рисунке 3 бутилам веществ и альдегидная область также не пустует на спектре. Обнаружение формамидных веществ породило идею экстракции побочных продуктов от новосинтезированных ионных жидкостей в N,N-диметилформамид. Экстракт обладал особо острым запахом, более сильным, нежели у загрязнённого вещества, и имел их цвет. Главной проблемой стало то, что ИЖ также растворяется в ДМФА и экстрагирующий сольвент медленно удаляется на ротационном испарителе. Отделить ИЖ ([BMIM]OH) от экстракционного сольвента стало очень сложной задачей, но белый цвет полученной жидкости на дне делительной воронки указал на теоретическую возможность выделения чистого продукта. Белая жидкость была очень вискозной и в её складках содержался сложно отделимый экстракционный сольвент с продуктами разложения. Отделённую «слизь» осушили на ротационном испарителе в течение длительного периода. В результате получили нечистую смесь жёлто-коричневого цвета с резким запахом ввиду остатков в рельефе сольвента и, возможно, новых продуктов распада.

 

Рис. 3. Реакция Гофманна и возможное разложение гидроксида 1-бутил-3-метилимидазолия.

 

Неудачи очистки однозначно указывают, что легче выработать другую методику синтеза или корректировать условия синтеза таким образом, чтоб разложение не происходило вовсе или происходило на ничтожном уровне, нежели очистить продукт. глюкоза фруктоза гофманн фукумото

 



Изучение проблем и обсуждение

 

Все согласны, что [EMIM]Br не [BMIM]Cl, но столь принципиального различия нет, чтобы предложенный метод синтеза [EMIM]₂[Glu] K.Фукумото и Х.Охно абсолютно не подходил для синтеза [BMIM]₂[Glu]. При синтезе [BMIM]OH не обнаружено проблем, даже не возникали проблемы, ставшие помехой синтезу из [BMIM]Х и Me^IOH. K.Фукумото и Х.Охно дают в своей статье и патенте диаметрально противоположные описания реакционных условий, необходимых для синтеза других имидазольных аналогов. Авторы использовали температуру около 0^OC, я использовал медленное нагревание до 96^OC и реакция при такой температуре протекала минимально за 5 часов. Даже слабое изменение цвета в моём случае не обнаружено и приготовление «кашки» из [BMIM]OH и глютаминовой кислоты в одном опыте не вызвало побочных реакций, но только в одном эксперименте. Авторы использовали эквимолярное количество глютаминовой кислоты, я сильно превысил необходимое по теоретическим расчетам количество. Аминокислоту авторы отделяли промыванием смесью MeOH/MeCN со строгим отношением компонентов, я использовал произвольный состав. Свой метод синтеза, где методика K.Фукумото и Х.Охно изменена или адаптирована для [BMIM]Cl, я назвал модифицированной методикой Фукумото. Методика Фукумото и её модифицированный вариант представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Сравнение методов Фукумото и его модификации [13-15].

№	Модификация	Метод Фукумото	Модифицированный метод Фукумото
1	Вместо BMIM EMIM, Вместо Br Cl	[EMIM]Br + R+OH- a[EMIM]OH R+OH- - анионообменная смола [EMIM]OH фильтруют, сушат и замораживают.	Также, как у авторов. Осушение необходимо проводить очень внимательно без нагревания. Максимальное количество исходного вещества 1.5 г.
2	Вместо BMIM EMIM, Авторы синтезировали целый ряд [EMIM][АК], я синтезировал только [BMIM]2[Glu] В смеси явный избыток Glu.	б в 2 [EMIM]OH + Glu a [EMIM]2[Glu] a b [EMIM]OH капается в эквимолярный раствор Glu, где Glu взят только в малом избытке.	б в 2[BMIM]OH+Glua[BMIM]2[Glu] a n*b приготовляется смесь растворов исходных веществ без резервуаров, но концентрация глютаминовой кислоты намного выше, чем требуется теоретически. Реакционную смесь готовят при 0OC и нагревают, в отдельном случае успех наблюдался даже с «кашкой», изготовленной из концентрированного раствора [BMIM]OH и бесконечно большого количества Glu.
3	Сильное охлаждение заменено нагреванием до 96OC минимум 5 часов.	Смесь охлаждается до 0OC и реакция проходит за 24 часа.	Смесь нагревается до 96OC, не появляется коричневой или жёлтой окраски (только немного желтеет; но если [BMIM]OH не очищен, то побочные реакции протекают очень быстро, образуют тёмно-коричневую смесь). Время реакции 5-12 часов.
4	Строгость отношения сольвента для отделения аминокислотного избытка.	Избыток Glu отделяется сольвентной смесью MeOH/MeCN (10:40).	Избыток Glu отделяется сольвентной смесью MeOH/MeCN без точности соотношения компонентов 10:40.
5	Удаление сольвента и осушка	Сольвент упаривается и продукт сушат на вакууме в течение 2 дней при 80OC.	Сольвент упаривается на ротационном испарителе, осушается толуолом, как и [BMIM]OH в начале. После осушки замораживается (после анализа ЯМР в D2O).

 

К сожалению не найдено методики синтеза необходимых продуктов в больших количествах. При обработке 5 г [BMIM]Cl обнаружены побочные реакции даже во время растворения исходного вещества. При реакции необходимо устранить прямой контакт порошка глютаминовой кислоты или концентрированного резервуара с концентрированным раствором [BMIM]OH. Если реагирующие вещества сильно разбавлены и однородно распределены в растворе (без резервуаров), то побочные реакции протекают намного слабее, чем при контакте концентрированных резервуаров. Большим успехом стал факт, что раствор MeOH/MeCN отделяет избыток глютаминовой кислоты с большой чистотой отделяемого вещества. Это позволяет рециклинг его обратно в реакцию или использовать его для обработки новой порции ИЖ, но упаривание сольвента здесь имеет критическое значение, поскольку MeOH и MeCN мешают глютаминовой кислоте растворяться в воде.^13-15

Синтезы [BMIM]OH и [BMIM]₂[Glu] повторены два раза и спектры подтвердили их возобновляемость. Загрязнённость была слабой, в пределах фона спектра. В удачных экспериментах получен прозрачный раствор [BMIM]OH или светло жёлтый, либо слабо-коричневый без запаха для [BMIM]₂[Glu] [13].

В одном эксперименте был специально создан загрязнённый [BMIM]₂[Glu] для разработки методик очистки. Обнаружено, что как [BMIM]OH, так и [BMIM]₂[Glu] растворяются в N,N-диметилформамиде. Побочные продукты растворимы в этом сольвенте намного лучше, чем нужные, но очень медленное упаривание экстракционного сольвента и плохие возможности разделения делают такую очистку невозможной на настоящем этапе. В литературе найдено предложение использования активированного угля в качестве очистителя ИЖ от продуктов распада, но сами авторы подчёркивают его слабость и низкую эффективность. Более эффективных методов очистки на сегодняшний день не разработано [10].

 

Результаты и планы на будущее

 

Несмотря на нестабильность ИЖ и неосуществимость синтеза в больших масштабах в данный момент, данная работа открывает возможность синтезировать новые сольвенты в количествах, необходимых для экспериментов по конверсии глюкозы во фруктозу. Для конверсии моноз уже получены спектрально (по запаху и цвету) чистые сольвенты в нужных количествах.

Разработана методика рециклинга глютаминовой кислоты понижает стоимость экспериментов и исследований. К сожалению экономия возможно только на глютаминовой кислоте, а не на ИЖ. Цена ИЖ намного выше, чем у аминокислот. Причины сему понятны при практической работе с ИЖ.

ИЖ в качестве новых сольвентов с изобилием полезных свойств очень перспективны. Решение проблем их синтеза, очистки и производства открывают прикладные, научные и технические фантастические перспективы. Сегодня аминокислотные ионные жидкости коммерчески не доступны и в промышленных масштабах (даже в больших лабораторных) не синтезируемы. Причины этого приводятся в этой статье. Этот негативный факт сильно тормозит развитие такой необходимой области исследований.

Мимикрия фермента - только одно направление среди многочисленных перспектив ИЖ, поскольку очень случайно оказалось наличие главной роли имидазо-содержащей аминокислоты гистидина в ферментативных процессах и у ионных жидкостей также нашёлся целый класс с имидазольным кольцом. Свойство аминокислот образовывать соли с органическими основаниями дала возможность дизаина сольвентов-кокатализаторов, состоящих из активных имидазольных колец глютаматов.

 

Благодарности

 

Хотим выразить благодарности А.Нииду, A.Йыги и K. Кислицину за интересное сотрудничество и адекватные полезные советы. Особую благодарность хотим выразить группе учёных К.Фукумото за идею использования анионообменной смолы, что сильно подвинуло прогресс в синтезе [BMIM]OH и [BMIM]₂[Glu].



Литература

 

1. Juben N. Chheda, Yuriy Roman-Leshkov and James A. Dumesic. Production of 5-hydroxymethylfurfural and furfural by dehydration of biomass-derived mono- and poly-saccharides. Green Chem., 2007, 9, 342-350.

2. Yuriy Roman-Leshkov1, Christopher J. Barrett1, Zhen Y. Liu1 & James A. Dumesic1. Production of dimethylfuran for liquid fuels from biomass-derived carbohydrates. Nature. 2007, 447(21), 982-986.

3. Suqin Hu, Zhaofu Zhang, Yinxi Zhou, Buxing Han, Honglei Fan, Wenjing Li, Jinliang Song and Ye Xie. Conversion of fructose to 5-hydroxymethylfurfural using ionic liquids prepared from renewable materials.Green Chem., 2008, 10, 1280-1283.

4. Rolle, A.; Vedernikov, N. A.; Savel'eva, T. G. Hydrolytic degradation of wheat straw polysaccharides by concentrated sulfuric acid. x. Activation parameters of polysaccharides degradation process. Koksnes ноmija (1990), 2, 64-6.

5. Joseph B. Binder and Ronald T. Raines. Simple Chemical Transformation of Lignocellulosic Biomass into Furans for Fuels and Chemicals. 2009,x,xxxx-xxxx

6. Haibo Zhao, Johnathan E. Holladay, Heather Brown, Z. Conrad Zhang. Metal Chlorides in Ionic Liquid Solvents Convert Sugars to 5-Hydroxymethylfurfural. Science 316, 1597 (2007); 1597-1600.

7. Mark Mascal and Edward B. Nikitin. Direct, High-Yield Conversion of Cellulose into Biofuel. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 1 - 4.

8. John M. Berrisford, Andrea M. Hounslow, Jasper Akerboom, Wilfred R. Hagen, Stan J. J. Brouns, John van der Oost, Iain A. Murray, G. Michael Blackburn, Jonathan P. Waltho, David W. Rice and Patrick J. Baker Evidence Supporting a cis-enediol-based Mechanism for Pyrococcus furiosus Phosphoglucose Isomerase. J. Mol. Biol. (2006) 358, 1353-1366.

9. Brindaban C. Ranu and Subhash Banerjee. Ionic Liquid as Catalyst and Reaction Medium. The Dramatic Influence of a Task-Specific Ionic Liquid, [bmIm]OH, in Michael Addition of Active Methylene Compounds to Conjugated Ketones, Carboxylic Esters, and Nitriles. ORGANIC LETTERS 2005. 7(14), 3049-3052.

10. Peter Nockemann, Koen Binnemans, Kris Driesen. Purification of imidazolium ionic liquids for spectroscopic applications. Chemical Physics Letters 415 (2005) 131-136

11. S. G. Zlotin,_ G. V. Kryshtal, G. M. Zhdankina, P. A. Belyakov, and E. P. Serebryakov. Stereoselective synthesis of analogs of natural isoprenoids based on the reaction of alkyl 4-dialkoxyphosphoryl-3-methylbut-2-enoates with aldehydes in ionic liquids and in an imidazolium salt-benzene system. Russian Chemical Bulletin, International Edition. 53(3), 659--664.

12. Dong-hyun Ko, Sangi-gi Lee, O-hak Kwon, Ji-joong Moon, Dae-chul Kim, Jae-hui Choi, Bog-ki Hong, Sung-shik Eom. Preparation or organic acids from aldehyde compounds by means of liquid phase oxidation reaction. 2007. US20070010688.

13. H.Ohno and K.Fukumoto. Amino Acid Ionic Liquids. Acc. Chem. Res. 2007, 40, 1122-1129.

14. K.Fukumoto, M.Yoshizawa and H.Ohno. Room Temperature Ionic Liquids from 20 Natural Amino Acids. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 2398-2399.

Размещено на Allbest.ru