Стероидные гормоны. Свойства и химический синтез производных

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

на тему: Стероидные гормоны. Свойства и химический синтез производных

Киев 2011

Введение

В наше время продукция химической отрасли промышленности все чаще используется человечеством в той или иной сфере деятельности. В частности к таковым можно отнести синтетические гормональные препараты. Гормоны - сигнальные вещества, образующиеся в клетках эндокринных желез. После синтеза гормоны поступают в кровь и переносятся к органам-мишеням, где выполняют определенные биохимические и физиологические регуляторные функции. Как известно, множество расстройств и заболеваний связано с теми или иными нарушениями в деятельности гуморальной системы регуляции. Существует большое количество препаратов, содержащих гормоны и их производные, к таковым относятся андрогены и эстрогены. Они используются для лечения различных расстройств, связанных с дисфункциями и другими расстройствами работы половых желез. Андрогены так же широко распространены среди спортсменов-бодибилдеров, поскольку имеют сильный анаболический эффект, который позволяет добиваться хороших результатов за короткий срок. В данном обзоре я бы хотел рассмотреть наиболее распространенные из них, их достоинства и недостатки.

Известно множество гормонов и гормоноподобных веществ, только в организме человека их найдено более 100. Подразделение гормонов на липофильные и гидрофильные имеет определенный биохимический смысл, поскольку оно отражает различные принципы действия этих биорегуляторов

Классификация гормонов

Липофильные гормоны

Липофильные гормоны, к которым относятся стероидные гормоны, иодтиронин и, с определенными допущениями, ретиноевая кислота, - относительно низкомолекулярные вещества (300-800 Да), плохо растворимые в воде. Они не накапливаются в железах, а секретируются в кровь сразу после завершения биосинтеза (исключение составляет тироксин). При транспортировке в крови они связываются со специфическими плазматическими белками (переносчиками). Все липофильные гормоны действуют по общему механизму, т. е. связываются с внутриклеточным рецептором и регулируют транскрипцию определенных генов. Кальцитриол - производное витамина D. Предшественник кальцитриола синтезируется в коже под действием УФ-света, а собственно гормон образуется в почках. Кальцитриол стимулирует всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте и включение кальция в костную ткань. Иодтиронины. Среди сигнальных веществ, являющихся производными аминокислот, липофильными свойствами обладает только тироксин (тетраиодтиронин, Т4) и его активное производное трииодтиронин (ТЗ). Оба вещества образуются в организме из аминокислоты тирозина и содержат на один фенольный остаток больше, чем молекула предшественника. Характерным для этих соединений является наличие атомов иода в положениях 3,5,3',5' (Т4) и 3,5,3' (ТЗ) ароматических колец. Тироксин образуется в щитовидной железе. Он повышает скорость метаболизма и стимулирует развитие эмбриона.

Стероидные гормоны

Выделяют четыре наиболее общие группы стероидных гормонов: минералкортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены и эстрогены. Основными представителями этих каждой из этих групп являются альдостерон, кортизол, тестостерон и эстрадиол соответственно. Сегодня к этой группе относят также кальцитриол (холекальциферол, витамин D), хотя стероидный скелет этого соединения несколько модифицирован. Важнейшим гормоном беспозвоночных является экдизон.

Кроме того, выделяют группу прогестагенов, основным представителем которой является прогестерон. Дополнительно разделяют стероидные гормоны из этих пяти групп на две условные группы: половые гормоны (прогестагены, андрогены и эстрогены) и кортикостероиды (минералкортикоиды и глюкортикоиды).

Женский половой гормон прогестерон относится к гестагенам. Он образуется в желтом теле яичников. Концентрация прогестерона в крови варьирует в соответствии с жизненным циклом. Прогестерон готовит слизистую оболочку матки к восприятию оплодотворенной яйцеклетки. После оплодотворения прогестерон начинает синтезироваться в плаценте, обеспечивая нормальное течение беременности.

Эстрадиол - важнейший представитель эстрогенов. Подобно прогестерону он синтезируется в яичниках, а е период беременности также в плаценте. Эстрадиол регулирует менструальный цикл. Он стимулирует пролиферацию клеток слизистой матки, а также отвечает за развитие вторичных женских половых признаков (развитие молочных желез, характер жировых отложений и т.п.).

Тестостерон - главный андрогенный (мужской половой) гормон. Его структура (см. рис. тестостерон: структурная формула ) была впервые расшифрована Дэвидом с соавторами (1935). Андрогенная активность тестостерона структурно определяется наличием 19 углеродных атомов в стероновом скелете,кето-группой в кольце А и, что очень важно, гидроксилом у С*17,расположенным в бета-позиции (17-альфа-форма биологически неактивна).

Указанные структурные свойства, по-видимому, необходимы для эффективного связывания андрогенов соответствующими рецепторами. Основное место образования и секреция тестостерона - особые интерстициальные клетки семенника.Кроме того, определенные, но значительно меньшие количества этого гормона могут биосинтезировать яичник, плацента и, возможно, кора надпочечников.

Следует отметить, что тестостерон наряду с андрогенными эффектами (стимуляция мужского полового аппарата) способен оказывать на различные ткани (мышцы, почки, печень, матка) мощное анаболическое действие, т.е. увеличивать в них синтез белка. Вместе с тем 5-альфа дигидротестостерон, обладая более высокой андрогенной активностью, имеет значительно менее выраженные анаболические свойства.

По-видимому, 3-4-двойная связь в молекуле тестостерона, ослабляя андрогенные свойства, усиливает в природных андрогенах анаболические. Возможно, это обусловлено тем, что в клетках мужского полового аппарата в мышцах и некоторых других тканях доминируют циторецепторы с наибольшим сродством к тестостерону.

Производные стероидных гормонов

стероидный производный гормон нандролон

Производные стероидных гормонов получают путем структурных изменений в молекуле взятого за основу стероида. Таким образом, получают стероиды имеющие высокую степень сродства с взятым за основу стероидом, но с измененными в нужную сторону параметрами.

Алкилированием называется введение в молекулы соединений алкила, например, метила CH3 (метилирование) или этила C2H5 (этилирование). Большинство оральных стероидов алкилированы по 17-альфа: к 17-ой позиции молекулы присоединена метиловая группа (СН3), что предохраняет стероид от быстрого разрушения в печени (при этом оказывая токсичное действие на нее), увеличивая период полураспада стероида до нескольких часов.

В зависимости от характера биологической активности производные стероидных гормонов разделяют на три группы: кортикоидные (кортикостероиды), анаболические андрогенные (анаболические андрогенные стероиды, ААC, АС) и эстрогенные стероидные гормоны. Однако в организме, многие производные стероидных гормонов подвережены ферментативным реакциям в стероид-продуцирующих тканях, и могут превращаться в другие стероидные гормоны, являясь в этом случае одновременно и прогормонами (прекурсорами).

Различные производные стероидных гормонов могут применяться перорально (в виде таблеток или капсул), в виде внутримышечных инъекций, а также в виде мазей (кремов или гелей) и ингаляционно (в виде спреев).

Биосинтез и химический синтез стероидных гормонов и их производных

Синтез различных стероидных гормонов из холестерина осуществляется последовательными ферментативными реакциями. Основной путь стероидогенеза, приводящий к образованию минералокортикоидов, глюкокортикоидов, андрогенов и эстрогенов. Первая стадия на пути превращения холестерина в прегненолон является реакцией, которая происходит во всех стероид-продуцирующих тканях. Эта стадия, лимитирует скорость синтеза стероидных гормонов. Последующие ферментативные реакции стероидогенеза происходят только в определенных тканях.

В организме человека не существует никакого механизма, способствующего накоплению стероидных гормонов в клетках. Только гормональный предшественник в форме эфиров холестерина накапливается в стероид-продуцирующих клетках в значительных количествах. Синтезированные же в них стероидные гормоны быстро попадают через клеточную мембрану в кровяное русло, и, осуществляя свою гормональную регуляцию, постепенно выводятся из организма (в активной форме стероидные гормоны имеют относительно малый период полувывода).

Регуляция синтеза стероидных гормонов осуществляется с помощью пептидных гормонов вырабатываемых гипоталамусом и гипофизом. Кортикотропин, вырабатываемый гипофизом, стимулирует секрецию кортикостероидов (минералкортикоидов и глюкокортикоидов). Гонадотропины (фоллитропин и лютеотропин), вырабатываемые передней долей гипофиза, стимулируют синтез андрогенов и эстрогенов. В свою очередь, гонадолиберин, вырабатываемый гипотоламусом контролирует синтез и освобождение гипофизных гонадотропинов.

Выработка пептидных гормонов гипоталамусом и гипофизом зависит от концентрации контролируемых гормонов в крови и регулируется по принципу обратной связи. Попадание в организм экзогенных стероидных гормонов со скоростью, превышающей скорость синтеза соответствующих эндогенных стероидных гормонов, практически полностью подавляет выработку стимулирующих пептидных гормонов, что приводит к подавлению механизмов синтеза соответствующих эндогенных гормонов, и в результате нарушается общий гормональный баланс в организме.

Один из видов химического синтеза стероидных гормонов был предложен И. В. Торговым в 1984 году и используется для промышленного производства в наше время. Метод основан на конденсации бициклических винилкарбинолов с циклическими 1,3-дикетонами в стероидные дикетоны:

В зависимости от исходных компонентов реакция протекает в метаноле с щелочным катализатором или без него.

Стероидные диеноны типа VII являются исходными соединениями для получения гормональных стероидов, прежде всего эстрона и эстрадиола, а также их производных, многие из которых обладают физиологическим действием. Более того, путь полного синтеза дал возможность получать различные стереоизомеры природных гормонов ряда эстрана, что важно для изучения связи пространственного строения с гормональной активностью.

Для перехода от соединения VII к производным эстрона необходимо осуществить восстановление двойных связей. Эта проблема решается путем каталитического гидрирования в присутствии палладиевого или никелевого катализатора с образованием 14а-эпимеров с восстановленной д14 двойной связью (ХІ).

При образовании ХІІ возникает рацемическая смесь изомеров, перевод которых в оптически активную L-форму осуществляет культура S. Cervisiae, иммобилизированная на полиакриламидном геле.

На основе ставших доступными производных эстрана оказалось возможным получать многочисленные 19-норстероиды, обладающие анаболическим и гистогенным действием. Так, из 3-метилового эфира эстрадиола (XII) получают 19-нортестостерон (ХХ) через промежуточный продукт карбинол (XIX).

Нандролон (Нортестостерон)

Фармокологическое действие - андрогенное, анаболическое. Связывается со специфическими белками-рецепторами на поверхности клеток органов мишеней, образует комплекс рецептор-нандролон и проникая в клеточное ядро вызывает активацию генов-регуляторов. Андрогенные свойства заключаются в активации каскада реакций, который стимулирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК, РНК), структурных белков, усилении тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в скелетных мышцах с накоплением макроэргов (АТФ, креатинфосфата); увеличивает мышечную массу и снижает количество жировой ткани. Ускоряет рост мужских половых органов и формирование вторичных половых признаков по мужскому типу. Стимулирует секреторную активность мужских половых желез (активация процесса сперматогенеза), в больших дозах снижает синтез эндогенных половых гормонов за счет угнетения выработки гипофизом ФСГ и ЛГ (отрицательная обратная связь). Анаболический эффект проявляется активацией репаративных процессов в эпителии, костнои и мышечной тканях в результате стимуляции синтеза белка и структурных компонентов клеток. Повышает полноту абсорбции аминокислот из тонкой кишки (на фоне диеты богатой протеинами), создавая положительный азотистый баланс. Стимулирует выработку эритропоэтина. Подвергается биотрансформации в печени, выводится в основном с мочей.

Выше приведены выдержки описания действия нандролона из энциклопедии лекарств. В той или иной степени понятно, что данное вещество может служить хорошим средством для наращивания мышечной массы и увеличения силы. Причем, необходимо заметить, практически безопасным средством. По своей структуре нандролон обладает достаточно слабым андрогенным действием, что означает невысокое подавление эндогенной выработки тестостерона и минимальный эффект ароматизации (конвертация избыточного тестостерона в эстрогены - женские половые гормоны). И как следствие, в сравнении с андрогенными препаратами, нандролон способствует меньшей задержке жидкости, что не создает завышеного кровяного давления. Для печени нандролон неопасен даже при высоких дозировках. Кроме того, высокоанаболичность препарата способствует по-настоящему сильному увеличению веса за счет мышечной массы и росту силовых показателей пользователя. Все это сделало за десятилетия нандролон самым популярным стероидом, используемым в профессиональном (и не только) спорте.

Нандролон может быть разного действия, все зависит от эфира. Если это фенилпропионат, то действие препарата начинается достаточно быстро, уже на 2 - 3 день, но и заканчивается так же быстро, поэтому для эффективного использования мужчинам требуются не менее двух инъекций в неделю, женщинам достаточно одной. Нандролон фенилпропионат можно использовать для роста массы тела и силовых результатов в сочетании со многими другими анаболическими или андрогенными стероидами короткого и длительного действия. Эффективно включать нандролон фенилпропионат в конец курса, в сочетании высокоанаболичными препаратами типа винстрола можно добиться плавного выхода и возможности дольше сохранить результат. В России этот препарат уже давно изчез из аптечных сетей, раеньше его название было феноболин. На сегодняшний день можно приобрести лишь индийскую верию нандролона фенилпропионата в дозировках 50 и 200мг. Конечно, производится н.ф. и в других местах, но в России доступен в основном "индийский фенил". У нас, его не подделывают, керамический обжиг, используемый в качестве этикетки на флаконах и ампулах, служит своего рода защитой. Нандролон деканоат обладает длительным анаболическим действием. Достаточно делать одну инъекцию в неделю, чтобы было обеспечено постоянное рабочее действие. Длительность действия одной инъекции продолжается не менее двух недель. Н. д. является одним из лучших средств для наращивания мышечной массы и роста силовых показателей. Наиболее эффективно использование параллельно с другими анаболическими или андрогенными препаратами. Одно из наилучших сочетаний является нандролон деканоат и метандиенон. Вместе эти препараты способны творить чудеса, т.к. действие одного стероида усиливается действием другого. Нандролон деканоат, это одинаково эффективное средство, как для продвинутых в практике употребления стероидов атлетов, так и для начинающих пользователей.

Основным недостатком нандролона как и многих стероидов, вводимых в организм человека, является обратная связь, то есть угнетение деятельности желез, которые отвечают за синтез данного гормона в организме. Другие стероиды(преимущественно пренимаемые перорально) имеют в своем составе метильную группу при С17, которая позволяет продлить метаболизм вещества в организме, пролонгируя тем самым его действие. Распад таких анаболиков происходит в печени, и данная метильная группа наносит вред клеткам органа, что и обуславливает гепатотоксический эффект. Также стероиды способны ароматизироватся в печени, образуя эстрогены, что может приводить к различным нарушением, вплоть до изменения первичных половых признаков (гинекомастия у мужчин). В то же время внесение мужских гормонов в женский организм вызывает андрогенизацию: активный рост волос на теле, огрубение голоса.

Литература

1. Наглядная биохимия Кольман Я., Рем К.-Г. 2004 г. «МИР».

2. «Биоорганическа химия» Том 10 №8 1984 г. 1059-1071.

3. Материалы всемирной сети Internet (Wikipedia, etc).

Размещено на Allbest.ru