Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Общая характеристика ксенобиотика

o Название:

Тривиальное название - аминазин, синонимы - хлорпомазин гидрохлорид; ацетазин; мепазин; пролазим, промазин гидрохлорид; левомепромазин, тизерцин; нозинан; трифтазин, трифлуоперазин гидрохлорид; этаперезин и френолон хлорпромазин, плегомазин, хлоразин, ларгактил и др.

Систематическое название - 2-хлор-10 - (гамма-диметиламинопропил) - фентиазина гидрохлорид.

На рис. 1 представлена химическая формула препарата аминазин:

Рис. 1 - Химическая формула препарата аминазин

o химическая природа:

Производный препарат фенотиазинового ряда.

В России и за рубежом, начиная с 1945 г., после обнаружения фармакологической активности N-замещенных производных фенотиазина, было синтезировано большое число препаратов, обладающих нейролептическим, противогистаминным, холинолитическим, седативным, антиаритмическим и коронарорасширяющим действием.

В основе химической структуры данной группы препаратов лежит гетероциклическая система, состоящая из шестичленного гетероцикла тиазина, конденсированного с двумя ядрами бензола

Аминазин - соединение с полициклической основой, содержащей два гетероатома - серы и азота, а так же присоединённый к ароматическому кольцу хлор и третичную аминогруппу, присоединённую по гетероатому азота.

o физико-химические свойства:

Аминазин представляет собой белый или белый с кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок. Аминазин гигроскопичен, темнеет под влиянием света, хорошо растворяется в воде, этиловом спирте и хлороформе. Он практически не растворяется в диэтиловом эфире и бензоле. Т пл. - 194 - 198 град. С. Растворы аминазина имеют кислую реакцию (из-за содержания в своём составе кислой молекулы хлороводорода).

Аминазин экстрагируется органическими растворителями из щелочных растворов.

o Применение:

Аминазин - широко применяемый в медицинской практике нейролептик. Он принадлежит к числу основных нейролептиков, оказывает своеобразное успокаивающее действие на нервную систему. Он оказывает сильное седативное действие. При больших дозах аминазин вызывает сон. Помимо основного седативного эффекта он усиливает действие снотворных, наркотических и местноанестезирующих и противосудорожных средств. Аминазин имеет противорвотное действие и успокаивает икоту, снижает артериальное давление. Он уменьшает проницаемость сосудов, снимает страх, тревогу, напряжение у больных психозами и неврозами. Аминазин применяется для лечения бессонницы, зудящих дерматозов. Он применяется в психиатрии при психомоторном возбуждении, в хирургии для усиления действия наркотических средств, анальгетиков и местных анестетиков, для гипотермии при операциях на сердце, для предупреждения и лечения шока, в акушерстве - в качестве противорвотного средства и в ряде других случаев.

o класс токсичности:

Аминазин относится к веществам II класса токсичности (опасные вещества), подкласс А.

o токсикометрические параметры:

Аминазин хорошо растворим в воде и быстро всасывается из кишечника. При приеме терапевтических доз он почти полностью мета-болизируется в печени. Метаболиты аминазина выводятся с мочой. При приеме чрезмерных доз избыток частично выводится с калом, частично с мочой. Метаболизм и выделение происходят относительно медленно. В крови аминазин обнаруживается в течение 6-24 часов, в зависимости от введенной дозы, состояния печени и почек. При приеме очень больших доз выделение аминазина может растягиваться до 6 дней

o клинические признаки при отравлении:

Симптомы отравления аминазином у детей, как и у взрослых, могут быть разделены на неврологические и общесоматические. Выраженность тех и других варьирует в зависимости от тяжести отравления, которое протекает в основном по двум типам. При первом, более частом, в основе картины интоксикации лежит угнетение центральной нервной системы, при втором - сосудистый коллапс. Возможно также присоединение сосудистой недостаточности к развившемуся угнетению жизненно важных центров мозга. Во всех случаях характерно постепенное и медленное появление симптомов интоксикации. Очень часто они проявляются в полной мере лишь через 6 и даже 12 часов после приема таблеток, но при приеме очень больших доз возможно и более быстрое течение отравления. Поскольку аминазин обладает местнораздражающим действием, в начале отравления возможна тошнота, чувство тяжести в подложечной области, рвота. В дальнейшем рвотный рефлекс подавляется и вызвать рвоту не удается.

o стадии отравления:

При легкой степени отравления основным симптомом являются апатия и вялость ребенка. В дальнейшем развивается сонливость, расслабление тонуса мышц и, наконец, длительный сон. В отличие от отравлений наркотиками при отравлении аминазином ребенок может быть разбужен и с ним удается вступить в контакт, однако вскоре он снова засыпает. Никаких расстройств со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой системы при легкой степени отравления обычно не отмечается. В некоторых случаях регистрируется расширение зрачков с сохранением реакции на свет.
При отравлении средней тяжести наступает резкая адинамия и сонливость, с расслаблением мускулатуры, нарушением походки, головокружением. Угнетение нервной системы может чередоваться с приступами беспокойства, суетливости. Дети начинают гримасничать, кричать. В дальнейшем развивается вынужденный сон, из которого отравленные могут быть выведены лишь с трудом и на короткое время. В более поздние сроки сознание полностью утрачивается. Кожа отравленных детей бледная и сухая, слизистые сухие. Зрачки могут быть и нормальными, и суженными, и расширенными. Рефлексы ослабляются и даже утрачиваются, включая реакцию зрачков на свет. Артериальное давление при отравлении средней тяжести умеренно снижено. В значительном проценте случаев уже в начале отравления возникает учащение ритма сердцебиений до ПО-120 ударов в минуту. Возможно некоторое снижение температуры тела, хотя описаны также случаи отравления средней тяжести, протекающие с гипертермией. Дыхание при этой степени отравления несколько ослаблено, но ритмично, возможно возникновение одышки; при длительном течении отравления возникает цианоз. Сравнительно часто наблюдается парез кишечника, отек подкожной клетчатки в области грудной клетки, суставов и дистальных отделов конечностей. Более редким, но опасным является отек гортани.

Содержание сахара и калия в крови обычно умеренно повышается. Щелочной резерв и хлориды понижаются. Остальные изменения в составе крови не типичны. Мочеотделение, как правило, задержано. В моче могут появляться белок и лейкоциты.

Для отравления тяжелой степени характерно возникновение комы. Дыхание становится поверхностным, стонущим или хрипящим, а в дальнейшем приобретает характер периодического, типа Чейн-Стокса. Температур а тел а снижается. Кожа покрывается липким холодным потом. Сердечная деятельность ослабляется, а артериальное давление падает, в некоторых случаях до очень низких цифр. Пульс обычно учащен, слабого наполнения и напряжения. Пострадавший становится крайне бледным с синевой. У части детей возникают клонические судороги, которые обычно выражены не сильно, но могут быть длительными и повторными. Описаны также эпилептиформные судороги с опистотонусом. По времени судороги могут предшествовать угнетению дыхательного центра или возникать на фоне уже развившейся комы или коллапса.

Причина возникновения судорог не ясна. Очевидно, имеет значение и прямое токсическое действие аминазина, и гипоксия мозга, обусловленная гипотензией и подавлением окислительных ферментов. Есть предположение, что судорожная настроенность создается благодаря преобладанию тонуса парасимпатического отдела центральной нервной системы. В терминальной стадии к описанным симптомам присоединяется отек легких и в некоторых случаях - отек мозга.

o методы детоксикации:

1. Промывание желудка изотоническим раствором хлорида натрия. Целесообразно проводить не позднее чем через 4 часа после приема аминазина.

2. Введение в желудок сульфата натрия (не магния!) и активированного угля.

3. Ранняя и длительная кислородотерапия.

4. Внутривенное введение 5% раствора глюкозы (с аскорбиновой кислотой) и изотонического раствора хлорида натрия.

5. Внутривенное введение мочевины и маннитола.

6. Подкожное введение витаминов - хлорида тиамина, рибофлавина, гидрохлорида пиридоксина.

7. При угнетении центральной нервной системы без нарушения функции дыхательного центра - введение умеренных доз фенамина, первитина, кофеина-бензоата натрия. При угнетении дыхательного центра применение аналептиков противопоказано.

8. При наличии судорог без угнетения дыхательного центра - введение умеренных доз хлоралгидрата в клизме, гексенала внутривенно.

9. При выраженном угнетении дыхания - искусственное дыхание с повышенным содержанием кислорода во вдыхаемом воздухе.

10. При гипотонии - внутривенное введение гидротартрата норадреналина или подкожное введение мезатона. Введение гидрохлорида адреналина и гидрохлорида эфедрина противопоказано. При отсутствии эффекта от гидротартрата норадреналина - питуитрин Р или гипертензин. При длительной гипотонии - глюкокортикоиды.

11. При сердечной слабости - сердечные гликозиды быстрого действия (строфантин). При отсутствии судорог - кофеин-бензоат натрия, камфора.

12. В тяжелых случаях - заменное переливание крови.

o обоснование применения антидотной терапии:

Какие-либо специальные антидоты при отравлении аминазином отсутствуют, а потому борьба с невсосавшимся ядом складывается исключительно из общих мероприятий.

В психиатрической практике аминазин применяют при различных состояниях психомоторного возбуждения у больных шизофренией (галлюцинаторнобредовый, гебефренический, кататонический синдромы), при хронических параноидных и галлюцинаторно-параноидных состояниях, маниакальном возбуждении у больных маниакально-депрессивным психозом, при психотических расстройствах у больных эпилепсией, при ажитированной депрессии у больных пресенильным, маниакально-депрессивным психозом, а также при других психических заболеваниях и неврозах, сопровождающихся возбуждением, страхом, бессонницей, напряжением, при острых алкогольных психозах.

2. Токсикодинамические характеристики ксенобиотика

o молекулярные механизмы формирования токсического эффекта:

o количественная корреляция структура - активность:

В основе токсического действия аминазина и его аналогов лежит присущее им своеобразное нейроплегическое действие, которое является результатом сильного адренолитического, выраженного антисеротонинового, более слабого антигистаминного и слабого холинолитического свойств препаратов, а также их способности подавлять энергетический обмен в тканях. Известно, что аминазин угнетает ряд окислительных ферментов, в том числе цитохромоксидазу, АТФ-азу, карбоангидразу, дегидразы и пр. В больших дозах аминазин, помимо основного транквилизаторного, седативного и снотворного эффекта, вызывает также гипотензивный эффект, являющийся результатом как центрального, так и периферического действия, гипотермический эффект, центральную миорелаксацию, угнетение дыхательного центра и некоторые другие эффекты. Отмечено взаимное потенцирование эффектов аминазина резерпином, наркотиками, центральными холинолитиками, аналгетиками и противосудорожными средствами как по влиянию на нервную систему, так и на артериальное давление; это должно учитываться при терапии отравлений.

Селективное связывание токсиканта с рецепторами одного типа характерно лишь для очень небольшого числа высоко токсичных соединений. Часто вещество имеет примерно одинаковое сродство к нескольким рецепторам, взаимодействие с которыми и приводит к формированию вполне определенного биологического эффекта (профиля токсических реакций). В этой связи, особенности проявлений интоксикации одним и тем же веществом, но различных степеней тяжести, обусловлено не только увеличением количества рецепторов одного типа, связавшихся с токсикантом, но и расширением спектра вступивших во взаимодействие рецепторов. По этой причине, часто, зная проявления интоксикации, мы не можем точно определить, каков механизм их формирования.

Сказанное выше относится к нейролептикам, трициклические антидепрессанты - ТАД - вмешиваются в передачу нервных импульсов в дофаминергических синапсах мозга, однако в высоких дозах действие распространяется и на другие синаптические структуры, например, упомянутые вещества обладают выраженной холинолитической активностью. В ряде случаев токсический эффект в большей степени связан с взаимодействием ксенобиотика с менее чувствительными, но более значимыми для поддержания гомеостаза рецепторами. Так, интоксикация упомянутыми нейролептиками и ТАД в основном проявляется эффектами, обусловленными блокадой холинэргических структур (психодислептические эффекты, вегетативные нарушения, устраняемые в значительной степени ингибиторами холинэстеразы).

Важным свойством аминазина является его блокирующее влияние на центральные адренергические и дофаминергические рецепторы. Он уменьшает или даже полностью устраняет повышение АД и другие эффекты, вызываемые адреналином и адреномиметическими веществами. Гипергликемический эффект адреналина аминазином не снимается. Сильно выражено центральное адренолитическое действие.

Блокирующее влияние на холинорецепторы выражено относительно слабо. Препарат оказывает сильное каталептогенное действие. Артериальное давление (систолическое и диастолическое) под влиянием аминазина понижается, часто развивается тахикардия. Основными особенностями аминазина являются его антипсихотическое действие и способность влиять на эмоциональную сферу человека. При помощи аминазина удается купировать различные виды психомоторного возбуждения, ослаблять или полностью купировать бред и галлюцинации, уменьшать или снимать страх, тревогу, напряжение у больных психозами и неврозами.

Рецепторы, связанные с G-протеинами. Особый вариант передачи регуляторных сигналов представлен механизмом взаимодействия эндогенных лигандов с рецепторами, ассоциированными с G-протеинами (регуляторными протеинами). В этом случае сигналы, вызванные действием лиганда, приводят к конформационным изменениям рецепторного белка, затем переносятся на белки сопряжения, которые в свою очередь, уже или стимулирует или угнетает эффекторную систему в целом. Белки сопряжения в ходе передачи сигнала связывают молекулу гуанозинтрифосфата (ГТФ) и расщепляют её не гуанозиндифосфат и фосфат (отсюда название - G-протеины). Стимулирующие G-протеины (GS), активируют в ходе передачи сигнала аденилатциклазу клеток-эффекторов, а ингибиторные (GI) - угнетают этот энзим. Поскольку G-протеины расщепляют ГТФ, они называются также ГТФ-азами.

В настоящее время известно огромное количество веществ синтетических и естественного происхождения, избирательно взаимодействующих с рецепторами данного типа. Аминазин находится среди них, многочисленных лекарственных средств (действующих на холинэргические, катехоламинергические, серотонинергические синапсы), интоксикация которыми развивается как при перевозбуждении, так и блокаде рецепторов.

Усиление синтеза энзимов может быть вызвано поступлением в организм токсикантов-индукторов.

Особое значение для токсикологии имеет явление индукции энзимов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков.

К числу индукторов относятся циклические углеводороды, полигалогенированные полициклические углеводороды и многие другие.

Некоторые вещества способны разобщать процессы биологического окисления и фосфорилирования. Такими свойствами обладают, как правило, липофильные соединения, содержащие фенольную группировку в молекуле и являющиеся слабыми органическими кислотами.

Высоко чувствителен к нарушению процессов клеточного дыхания головной мозг. Если периферические ткани способны переживать (хотя и с нарушениями функций) частичную нехватку кислорода в течение нескольких часов, то необратимые изменения в ЦНС наступают спустя 4 - 5 минут после полного прекращения снабжения нейронов кислородом. Поэтому токсиканты, нарушающие кислородтранспортные функции крови также весьма токсичны (аминосоединения и пр.).

В результате неспецифического действия многочисленных токсикантов (бензола, толуола, динитробензола, хлороформа, мылов, сапонинов, смачивающих веществ, тяжелых металлов и других денатурирующих агентов) может нарушаться структурная целостность мембран, что приводит к деформации, лизису клетки и её гибели. При действии таких веществ на мембраны эритроцитов развивается гемолиз.

Нарушение обмена фолиевой кислоты, пиримидина, пурина.

o влияние на токсичность физико-химических свойств токсиканта:

Производные фенотиазина хорошо растворяются в жирах и поражают в основном ЦНС и печень. Они блокируют окислительные процессы в нервных клетках, вытесняют из них калий. Действие нейролептиков распространяется на ретикулярную формацию, экстрапирамидную систему и, отчасти, на кору большого мозга. Они оказывают холино- и адреноблокирующее действие. Потенцируют действие других психофармакологических веществ.

Рис. 2. - Кривая «доза-эффект»

Кривая «доза-эффект» для оценки обездвиживающего действия нейролептика аминазина при внутрибрюшинном введении крысам. Каждая точка на графике получена путем регистрации эффектов, полученных у 10 - 20 животных.

o комбинированная токсичность:

Аминазин усиливает действие снотворных, наркотиков, анальгетиков, местноанестезирующих средств. Действие противосудорожных средств под влиянием аминазина усиливаются, но в отдельных случаях аминазин может вызвать судорожные явления.

При одновременном применении Аминазина с другими препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (средства для наркоза, наркотические анальгетики, алкоголь и содержащие его препараты, барбитураты, транквилизаторы и др.) возможно усиление депрессии ЦНС, а также угнетение дыхания; с трициклическими антидепрессантами, мапротилином или ингибиторами МАО - увеличение риска развития нейролептического злокачественного синдрома; с противосудорожными препаратами - возможно понижение судорожного порога; с препаратами для лечения гипертиреоза - повышается риск развития агранулоцитоза; с другими препаратами вызывающими экстрапирамидные реакции - возможно увеличение частоты и тяжести экстрапирамидных нарушений; с гипотензивными препаратами - возможна выраженная ортостатическая гипотензия; с эфедрином - возможно ослабление сосудосуживающего эффекта эфедрина. При лечении Аминазином следует избегать введения адреналина, так как возможно извращение эффекта адреналина, что может привести к падению артериального давления. Антипаркинсоническое действие леводопы снижается из-за блокирования допаминовых рецепторов. Аминазин может подавлять действие амфетаминов, клонидина, гуанетидина. Аминазин усиливают антихолинергические эффекты других препаратов, при этом антипсихотический эффект нейролептика может уменьшаться. При одновременном применении Аминазина с родственным по химической структуре прохлорперазином может наступить длительная потеря сознания.

Аминазин нельзя назначать во время работы водителям транспорта и другим лицам, профессия которых связана со скоростью и высокой точностью движения.

o сочетанные воздействия с физическими факторами среды.

Аминазин и фенотиазины вызывают фототоксические реакции: усиленный загар, макулопапулез-ные и крапивничные высыпания, серо-синяя гиперпигментация. Фототоксические реакции усиливаются при воздействии УФЛ, признаки участия в них иммунной системы отсутствуют. Они обычно появляются почти всегда после воздействия световых лучей достаточной мощности и с соответствующей длиной волны, с достаточной концентрацией примененного местно или внутрь препарата. Подобное сочетание приводит к выраженной реакции типа солнечного ожога с развитием болезненного отека или без него. Реакция появляется в течение 5-18 ч после воздействия солнечных лучей и достигает апогея обычно в течение 32-72 ч. Возможны также гиперпигментация и десквамация эпителия. Реакция обычно ограничивается областью воздействия При высокой концентрации препарата могут появляться пузыри или небольшие везикулы.

Большинство фототоксических феноменов требует для своего развития воздействия УФЛ-А (320-400 нм), однако некоторые из них могут инициироваться УФЛ-В (290-320 нм) и лучами видимой части спектра (400-700 нм). В целом их следует рассматривать как нежелательные последствия усиления исходных фотохимических реакций, составляющих основу воспалительного процесса в коже в ответ на действие УФЛ. Вероятно, несущая опасность часть лучистой энергии поглощается кожей и фотосенсибилизирующими агентами. Эта поглощенная энергия может повреждать непосредственно клетки за счет формирования ковалентной связи сенсибилизирующей молекулы с пиримидинами (например, тимин) в клеточный ДНК. Эта связь (образование циклобутановых фотоаддукторов сенсибилизатора и пиримидинов) может оказаться для клетки губительной.

Фотосенсибилизаторы типа псораленов избирательно вторгаются между двумя парами оснований (двумя основными парами) и образуют одноцепочечные фотоаддукторы с пиримидиновыми основаниями в ДНК или внутрицепочечные перекрестные связи с ДНК эпидермиса. Кроме того, фотосенсибилизирующая молекула может перенести поглощенную энергию и стимулировать образование свободных радикалов (высокореактивные молекулы с непарными электронами), вызывая повреждение клеточных мембран и лизосом. Эти фотосенсибилизирующие молекулы в присутствии некоторых порфиринов (гематопорфирин, протопорфирин) могут создавать реактивную атомарную форму кислорода. Вызываемые лекарственными препаратами фототоксические реакции могут, таким образом, повреждать ДНК, РНК, клеточные мембраны, лизосомы и другие органеллы. Аминазин может участвовать как в фотодинамических, так и в фотоаллергических механизмах реакций.

аминазин отравление детоксикаци ксенобиотик

Список литературы

1. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. // Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. - Санкт-Петербург: Невский диалект. - 2000. - 295 с.

2. Головко А.И., Коноплин Д.А., Некрасов А.Н. и др. // Нейрохимия. - 2000. - Т. 17. - №1. - С. 3-12.

3. Долматова Л.С., Иванец Т.А. // Вопр.наркол. - 1993. - №3. - С. 38-41.

4. Егоров В.Ф., Кошкина Е.А., Гречаная Т.Б. // Вопр. наркол. - 1996. - №2. - С. 67-73.

5. Еремин С.К., Изотов Б.Н., Веселовская Н.В. // Анализ наркотических средств. - М.: Мысль. - 1993. - 259 с.

6. Катюхин В.Н., Кондакова Е.В. // Клин. мед. - 1999. - Т. 77. - №7. - С. 36-39.

7. Козловский А.В., Лелевич В.В., Виницкая А.Г. и др. // Вопр. наркол. - 1999. - №1. - С. 79-84.

8. Крылов Б.В., Дербенёв А.В., Подзорова С.А. и др. // Росс. физиолог. ж. - 1999. - Т. 85. - №2. - С. 225-236.

9. Кудрин А.Н. // Фармакология. - М.: Медицина. - 1991. - 495 с.

10. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. // Клиническая фармакология. - М.: Медицина. - 1993. - Т. 2. - 669 с.

11. Оленко Е.С., Скворцов Ю.И., Панченко Л.Ф. // Вопр. наркол. - 2001. - №2. - С. 65-75.

12. Панченко Л.Ф., Пирожков С.В., Немоловский Т.Н. и др. // Вопр. наркол. - 1998. - №1. - С. 50-53.

Размещено на Allbest.ru