Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

4-Незаміщені 3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіони: синтез реакцією карбонілфункціоналізованих етоксиолефінів з ціанотіоацетамідом, будова та властивості

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність роботи. Інтерес до сполук ряду 3-ціанопіридин-2 (1Н) - халькогенонів викликаний перш за все широким спектром біологічної активності, який мають його представники. Серед них знайдено речовини, що проявляють антивірусну, фунгіцидну, гербіцидну, інсектицидну, антиоксидантну, антимікробну та інші види активності. Особливо цінною є можливість застосування 3-ціанопіридин-2 (1Н) - халькогенонів для одержання лікарських препаратів з кардіотонічною, коронарною, судиннорозширюючою, антиалергічною, анальгетичною, антигіпертензивною, нейротропною та антиснідовою дією. Серед них велика кількість 4-незаміщених похідних 3-ціанопіридин-2 (1Н) - халькогенонів. Вони використовуються як попередники кардіотонічних препаратів, на їх основі синтезовані препарати-інгібітори дигідрофосфолатредуктази та росту клітин, одержані препарати для лікування астми, тромбозів, гіпертонії, серцевої недостатності, потенційні протипухлинні засоби.

Очевидно, що практична цінність сполук указаного ряду не вичерпується наведеними прикладами й до кінця ще не розкрита. Це стало стимулом до пошуку методів синтезу нових 4-незаміщених 3-ціанопіридинтіонів, а також вивчення особливостей їх утворення на основі реакції ціанотіоацетаміду з нуклеофільними олефінами, що містять легкозамісну етоксигрупу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. З середини 70-х років тематика наукових робіт кафедри хімії Луганського державного педагогічного університету пов'язана з вивченням методів синтезу та властивостей піридинхалькогенонів. Дана робота є складовою частиною планових досліджень кафедри хімії: «Розробка методів синтезу, дослідження хімічних властивостей та біологічна активність піридин-, хінолінхалькогенонів та конденсованих 4Н-піранів як сполук з широкою фармакологічною дією» (номер державної реєстрації 01980002637), та тісно пов'язана з постановою Міністерства освіти №37 від 13.02.97 р. «Нові біологічно активні речовини та екологічно безпечні технології для медицини, сільського господарства і захисту матеріалів від біопошкоджень».

Метою роботи була розробка методів синтезу раніше невідомих 4-незаміщених 3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіонів реакцією нуклеофільного вінільного заміщення карбонілфункціоналізованих етоксиолефінів з ціанотіоацетамідом, а також вивчення будови та хімічних властивостей одержаних сполук. У зв'язку з метою дослідження були поставлені наступні завдання: синтез нових 4-незаміщених 3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіонів на основі взаємодії етоксиметиленмалонату, етоксиметиленацетилацетону, етоксиметилентрифтортеноїл(бензоїл) ацетонів та етоксиметиленацетилацетаніліду з ціанотіоацетамідом; дослідження хімічних властивостей отриманих 4-незаміщених 3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіонів: вивчення їх алкілування та синтезу конденсованих гетероциклічних систем; установлення будови синтезованих речовин, вивчення їх фізико-хімічних властивостей.

Наукова новизна та практична цінність роботи. Уперше проведено дослідження взаємодії у м'яких умовах етоксиметиленмалонату, етоксиметиленацетилацетону, етоксиметилентрифтортеноїл(бензоїл) ацетонів та етоксиметиленацетилацетаніліду з ціанотіоацетамідом у присутності N-метилморфоліну, на основі якого розроблені методи синтезу раніше невідомих 4-незаміщених 3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіонів. Визначені особливості перебігу вказаних вище реакцій та наведені хімічні та фізико-хімічні докази структури одержаних продуктів реакції. Вивчено взаємодію одержаних піридинтіонів з алкіл (арил, ароїл, гетароїл) метилгалогенідами і розроблені методи синтезу нових похідних 4-незаміщених сульфідів піридину та конденсованих гетероциклічних систем на їх основі. При цьому вперше використано одержаний нами заміщений 5-бромацетил-2-метилтіопіридин для алкілування піридинтіонів та для кватернізації азинів, які є зручними синтонами для одержання нових піридилзаміщених індолізіну та 4,5 - дигідротіофену. Протягом дослідження одержано 75 раніше невідомих сполук. Проведено антиоксидантний та антитуберкульозний скрінінг окремих представників синтезованих сполук.

Особистий внесок автора полягає в систематизації літературних даних та участі в постановці мети дослідження, проведенні синтетичних експериментів по одержанню вихідних і цільових сполук, участі в інтерпретації фізико-хімічних та спектральних характеристик, обговоренні отриманих результатів та формулюванні висновків.

Рентгеноструктурні дослідження проведено співробітником ІОХ НАН України к.х.н. Русановим Е.Б. Автор дякує співробітникам Київського національного університету ім. Т.Г. Шевченка, ІнФОУ (м. Донецьк), ІОХ (м. Москва) за вимірювання ПМР спектрів. Антиоксидантні випробування одержаних речовин проведено співробітниками кафедри молекулярної та прикладної біофізики радіофізичного факультету Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна під керівництвом к.х.н., доц. Овсянникової Т.М. Антитуберкульозний скрінінг здійснено співробітниками Southem Research Institute за програмою Tuberculosis Antimicrobal Acquistion & Coordinating Facility.

Апробація результатів роботи. Матеріали дослідження обговорювалися на Українській конференції «Хімія азотовмісних гетероциклів» (ХАГ - 97) (Харків, 1997), XVIII Українській конференції з органічної хімії (Дніпропетровськ, 1998), XX Всеросійській конференції з хімії та технології органічних сполук сірки (Казань, 1999), Українській конференції «Хімія азотовмісних гетероциклів» (ХАГ - 2000) (Харків, 2000), а також у тезах доповідей Школи молодих вчених «Органическая химия в XX веке» (Москва, Звенигород, 2000).

Публікації. Зміст дисертаційного дослідження висвітлений у 8 наукових публікаціях, із них 3 - у провідних наукових фахових виданнях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, трьох розділів, висновків, списку використаних джерел (196 найменувань) та містить 4 малюнка і 6 таблиць. Загальний обсяг дисертації 140 сторінок.

Основний зміст роботи

4-Незаміщені 3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіони: синтез реакцією карбонілфункціоналізованих етоксиолефінів з ціанотіоацетамідом, будова та властивості

Синтез піридинтіонів

Синтез 5-етоксикарбоніл-6-оксо-3-ціанопіридин-2-тіолату N-метилморфолінію

на основі діетилового естеру етоксиметиленмалонової кислоти

Реакцією етоксиметиленмалонового естеру (1) з ціанотіоацетамідом (2) у присутності півторакратного надлишку N-метилморфоліну в абс. етанолі при 25С нами одержано 5-етоксикарбоніл-6-оксо-3-ціанопіридин-2-тіолату N-метилморфолінію (3). У ході конденсації, можливо, утворюється адукт Міхаеля, що далі трансформується в сіль 3:

В = N-метилморфолін

Відмічено, що використання каталітичної або еквімолярної кількості N-метилморфоліну значно знижує вихід кінцевого продукту 3.

Будова солі 3 збігається з даними спектроскопічних досліджень. У її ІЧ спектрах присутні характерні смуги поглинання валентних коливань іміногрупи при 3255 см^-1, карбонільної групи при 1725 см^-1 та супряженої нітрильної групи в області 2200 см^-1. У ПМР спектрі сполуки 3 спостерігаються сигнали протонів N-метилморфолінієвого катіону, а також триплет та квадруплет протонів етоксикарбонільного фрагменту при 1,22 і 4,08 м.д. відповідно, та синглети протонів N¹H і С⁴Н піридинового кільця в областях 11,15 і 7,83 м.д. На основі останніх зроблено вибір між можливими оксо - гідрокси - таутомерними формами сполуки 3.

Синтез 5-ацетил-6-метил-3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіону

на основі етоксиметиленацетилацетону

Cинтез 5-ацетил-4-метил-3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіону нами здійснений взаємодією етоксиметиленацетилацетону (4) з ціанотіоацетамідом (2) у присутності еквімолярної кількості N-метилморфоліну в абс. етанолі при 25С. Слід зазначити, що в літературі існувала дискусія щодо будови сполуки 5. Ми довели, що з двох можливих шляхів реакції - «а» і «б» - реалізується саме шлях «а» з утворенням структури 5.

В = N-метилморфолін

Синтез 5-теноїл - та 5-бензоїл-6-трифторметил-3-ціанопіридин-2-тіолатів

N-метилморфолінію на основі етоксиметиленпохідних трифтортеноїлацетону і
трифторбензоїлацетону

Реакція ціанотіоацетаміду (2) з етоксиметиленпохідними трифтортеноїлацетону (6) та трифторбензоїлацетону (7) проведена в абс. етанолі в присутності двократного надлишку N-метилморфоліну. Ідентифікація продуктів реакції проводилася з урахуванням особливостей будови вихідних сполук. У зв'язку з несиметричністю СН-кислот, що входять до складу олефінів 6 та 7, циклізація адуктів Міхаеля, що утворюються на першій стадії конденсації, може здійснюватися двома шляхами: за участю трифторацетильної групи через конформер А (шлях реакції «а»), чи за участю карбонільної групи (гет) ароїльного фрагменту через конформер Б (шлях реакції «б»). При цьому можливе утворення ізомерних солям 8 та 9 сполук 10 та 11:

6, 8,10: R = 2-тієніл. 7, 9, 11: R = Ph. В = N-метилморфолін

Аналіз даних спектроскопічних досліджень отриманих сполук показав, що в їх ІЧ спектрах присутні смуги поглинання валентних коливань карбонільних груп в області 1600-1630 см^-1, а також супряжених нітрильних груп при 2190 см^-1. В ПМР спектрах спостерігаються характерні сигнали протонів N-метилморфолінієвого катіону у відповідних областях, а також протонів С⁴Н піридинових ядер у вигляді синглетів при 7,27 та 7,74 м.д. Сигнали протонів теноїльного фрагменту проявляються як триплет і два дублети в областях 7,16, 7,70, та 7,89 м.д. відповідно. Бензоїльний фрагмент проявляється у вигляді мультиплету в межах 7,34-8,04 м.д. Однак, наведені спектральні дані (як і дані елементного аналізу) на рівних підставах можуть бути віднесені як до структур 8 і 9, так і до їх ізомерів 10, 11. Це значно ускладнило ідентифікацію продуктів реакції на підставі даних ІЧ та ПМР спектрів, а отже було проведено рентгеноструктурне дослідження 2-етилтіо-5-бензоїл-6-трифторметил-3-ціанопіридину (21б) (див. рис. 1), одержаного взаємодією тіолату 9 з етилйодидом (15п) (див. «Алкілування»).

Таким чином, встановлено, що реакція етоксиметиленпохідних трифтортеноїлацетону (6) та трифторбензоїлацетону (7) з ціанотіоацетамідом (2) у присутності надлишку N-метилморфоліну приводить до 5-теноїл - та 5-бензоїл-6-трифторметил-3-ціанопіри-дин-2-тіолататів N-метилморфолінію (8 і 9).

Синтез 6-метил-5-фенілкарбамоїл-3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіону на основі етоксиметиленацетилоцетаніліду

Взаємодією етоксиметиленацетилацетаніліду (12) з ціанотіоацетамідом (2) в абс. етанолі в присутності еквімолярної кількості N-метилморфоліну одержано 6-метил-5-фенілкарбамоїл-3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіон (13):

В = N-метилморфолін

Будова тіону 13 узгоджується з спектральними даними. Так, в його ІЧ спектрах присутні смуги поглинання валентних коливань супряженої нітрильної групи при 2220 см^-1, іміногруп в області 3200-3320 см^-1 та карбонільної групи при 1640 см^-1. В ПМР спектрах спостерігаються сигнали протонів метильної групи при 2,54 м.д., фенілу і С⁴Н піридинового кільця в областях 7,34-7,76 м.д. і 8,30 м.д., NH протонів карбамоїльного фрагменту і піридинового кільця при 10,30 м.д. та 14,27 м.д. відповідно.

Хімічні властивості 4-незаміщених ароматичних піридинтіонів та піридинтіолатів

Алкілування

Алкілування солі 3 галогенідами 15а-з проведено при кип'ятінні в етанолі протягом 1 години (для сполуки 15д - перемішування протягом 4 годин при нетривалому нагріванні). При цьому були отримані відповідні 6-гідрокси-5-етоксикарбоніл-2-Z-метилтіо-3-ціанопіридини (16а-з):

15, 16: Z = H, Hal = I (а); C₂H₅, I (б); C₃H₇, I (в); Ph, Cl (г); H₂C=CH, Br (д); H₂NCO, I (е); 4-MeC₆H₄CO, Cl (ж); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ілкарбоніл, Br (з)

Особливістю ІЧ спектрів сполук 16а-з є відсутність смуги поглинання іміногрупи, що спостерігається у спектрі вихідного тіолату 3. У ПМР спектрах сульфідів 16а-з сигнал NH протону піридинового кільця також відсутній, на підставі чого зроблено висновок про перехід оксоформи в гідрокситаутомер (протон гідроксогрупи не проявляється в наслідок дейтерообміну).

Тіон 5 алкілується галогенідами 15а-е, з-о при перемішуванні в ДМФА в присутності еквімолярної кількості 10%-го водного розчину КОН. При цьому одержують відповідні 5-ацетил-6-метил-2-Z-метилтіо-3-ціанопіридини (17 а-н). Використовуючи як алкілуючі агенти 1,2 - диброметан (18а) та 1,4 - дибромбутан (18б), за цих же умов синтезовані ді (5-ацетил-6-метил-3-ціанопіридин-2-илтіо) алкани (19а, б):

15: Z = H, Hal = I (а); C₂H₅, I (б); C₃H₇, I (в); Ph, Cl (г); H₂C=CH, Br (д); H₂NCO, I (е); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл, Br (з); (CH₃)₂HCOCO, Cl (и); 4-BrC₆H₄NHCO, Cl (к); HCC, Br (л); 3,4 - (HO)₂C₆H₃CO, Br (м); 7-гідроксикумарин-3-ілкарбоніл, Br (н); бензо[f] кумарін-3-ілкарбоніл, Br (о).

17: Z = H (а), C₂H₅ (б), C₃H₇ (в), Ph (г), H₂C=CH (д), H₂NCO (е), (CH₃)₂HCOCO (ж), 4-BrC₆H₄NHCO (з), HCC (и), 3,4 - (HO)₂C₆H₃CO (к), 7-гідроксикумарин-3-ілкарбоніл (л); бензо[f] кумарин-3-ілкарбоніл (м)); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл (н).

18, 19: n = 2 (а), 4 (б)

Особливості ІЧ спектрів отриманих сполук полягають: для сполуки 17е - у наявності смуги поглинання аміногрупи в області 3320 см^-1; для структури 17з - у присутності сигналів іміногрупи при 3270 см^-1 та проявлення карбонільної групи при 1680 см^-1 у вигляді смуги з плечем; спектри сполук 17 л, м мають по дві смуги, що відповідають карбонільним групам в областях 1675, 1710 см^-1 та 1680, 1740 см^-1; для речовини 17н - у прояві сигналів нітрильних груп при 2215 см^-1 та карбонільних груп при 1670 см^-1 у вигляді смуги з плечем. Ідентифікація сполук 19а, б, в ПМР спектрах яких сигнали заміщених піридинових ядер збігаються, проведена співвідношенням величин інтегральних інтенсивностей піків алкільного та піридинових фрагментів.

Алкілування солей 8 і 9 еквімолярною кількістю алкілгалогенідів 15а-е, з, п, р проведено при перемішуванні в ДМФА в присутності 10%-го водного розчину КОН протягом 4 годин (для сполук 15е, р - при нетривалому нагріванні в ДМФА без КОН). При цьому як кінцеві продукти отримані заміщені алкілтіопіридини 20а-ж і 21а-и:

15: Z = H, Hal = I (а); C₂H₅, I (б); C₃H₇, I (в); Ph, Cl (г); H₂C=CH, Br (д); H₂NCO, I (е); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл, Br (з); CH₃, I (п); 4-BrC₆H₄, Br (р).

8, 20: R= тієніл (скрізь), Z = H (а), CH₃ (б), C₂H₅ (в), C₃H₇ (г), H₂C=CH (д), Ph (е), H₂NCO (ж).

9, 21: R= Ph (скрізь), Z = H (а), CH₃ (б), C₂H₅ (в), C₃H₇ (г), H₂C=CH (д), Ph (е), 4-BrC₆H₄ (ж), H₂NCO (з), 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл (и)

Будова отриманих сульфідів 20а-ж і 21а-и узгоджується з даними ІЧ та ПМР спектрів. Особливості їх ІЧ спектрів полягають: для сполуки 20ж - у наявності двох смуг поглинання карбонільних груп при 1600 і 1660 см^-1 та аміногрупи в області 3400 см^-1; для речовини 21з - у присутності смуги поглинання аміногрупи в області 3410 см^-1; для сполуки 21и - у наявності сигналів двох нітрильних груп при 2210 і 2220 см^-1. У ПМР спектрах протони амідних фрагментів проявляються у вигляді двох однопротонних розширених синглетів в областях 7,35 і 7,64 м.д. (для сполуки 20ж), а також 7,25 і 7,75 м.д. (для речовини 21з).

Алкілування тіону 13 галогенідами 15а, б, г-е, з проведено при перемішуванні в ДМФА в присутності еквімолярної кількості 10%-го розчину КОН. При цьому одержані заміщені алкілтіопіридини 22а-е:

15: Z = H, Hal = I (а); C₂H₅, I (б); Ph, Cl (г); H₂C=CH, Br (д); H₂NCO, I (е); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ілкарбоніл, Br (з).

22: Z = H (а), C₂H₅ (б), Ph (в), H₂C=CH (г), H₂NCO (д), 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ілкарбоніл (е)

Будова сполук 22а-е підтверджена спектроскопічними дослідженнями. Особливості їх ІЧ спектрів полягали: у присутності смуги поглинання іміногрупи анілідного фрагменту в межах 3250 - 3290 см^-1 (для всіх сполук); для речовини 22д - присутність сигналів двох карбонільних груп в областях 1640 і 1660 см^-1, а також смуги поглинання аміногрупи при 3400 см^-1; для структури 22е - наявність сигналів двох карбонільних груп при 1650 і 1710 см^-1. У ПМР спектрах сполук 22а-е присутній сигнал імінного протону у вигляді розширеного синглету в інтервалі 10,29-10,46 м.д., а сигнали двох фенільних замісників у спектрах сполуки 22в мають вигляд десятипротонного мультиплету в межах 7,20-7,70 м.д.

Синтез конденсованих гетероциклічних систем

3-Ціанопіридин-2 (1Н) - тіони є біфункціональними сполуками. Як правило, у синтезі конденсованих гетероциклічних систем відбувається модифікація обох функцій - тіоамідної і ціаногруп. Одним з найважливіших перетворень такого типу є синтез заміщених 3-амінотієно [2,3 - b] піридинів за реакцією Торпа-Циглера.

Взаємодією піридинтіолату 3 з -галогенкарбонільними сполуками 15ж, з, р при перемішуванні в ДМФА в присутності двократного надлишку 10%-го розчину КОН при 25С (метод «А») отримані 3-аміно-6-гідрокси-5-етоксикарбоніл-3-ціано-2-Z-тієно [2,3 - b] піридини 23а-в. Сполуки 23а, б також синтезовані внутрімолекулярною циклізацією відповідних 2-ароїлметилтіопіридинів 16ж, з в ДМФА з еквімолярною кількістю 10%-го розчину КОН (метод «Б»):

15, 16: Z = 4-MeC₆H₄CO, Hal = Cl (ж); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-іл, Br (з); 4-BrC₆H₄CO, Br (р).

23: 4-MeC₆H₄CO (а), 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-іл (б), 4-MeC₆H₄CO (в)

В = N-мелилморфолін

Аналогічно алкілуванням тіону 5 галогенідами 15з, р-т (за методом «А») отримані відповідні 3-аміно-5-ацетил-6-метил-2-Z-тієно [2,3 - b] піридини (24а-г). Структура 24а також синтезована з гетероциклізацією піридину 17н (за методом «Б»):

15: Z= 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-іл, Br (з); 4-BrC₆H₄CO, Br (р); 4-PhC₆H₄CO, Br (с); C₃H₇OCO, Cl (т).

17: Z = 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-іл (ж).

24:Z=6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-іл (а), 4-BrC₆H₄CO (б), 4-PhC₆H₄CO (в), C₃H₇OCO (г)

5-Теноїл- і 5-бензоїлпіридинтіолати 8 і 9 з галогенідами 15е, з, р вже при еквімолярній кількості КОН при 25С утворюють суміш лінійних та відповідних їм циклічних продуктів реакції. При використані двократного надлишку луги або при нагріванні реакційної суміші до кипіння отримують тільки тієнопіридини 25а-в або 26а-в. За методом «Б» синтезовані тієнопіридини 25а та 26а-в, виходячи з відповідних сполук 20ж та 21ж-и:

8, 20, 25: R = 2-тієніл. 9, 21, 26: R = Ph.

15: Z = H₂NCO, I (е); 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл, Br (з); 4-BrC₆H₄, Br (р).

20: Z = H₂NCO (ж).

21: Z = 4-BrC₆H₄ (ж), H₂NCO (з), 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл (и).

25, 26: Z = H₂NCO (а), 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-илкарбоніл (б), 4-BrC₆H₄ (в)

В = N-метилморфолін

Тієнопіридини 27а, б отримані на основі піридинтіону 13 з використанням галогенідів 15з, р (за методом «А») та сульфіду 22е (за методом «Б»):

15: Z = 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ілкарбоніл, Br (з); 4-BrC₆H₄, Br (р).

27: Z = 6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ілкарбоніл (а), 4-BrC₆H₄ (б).

Важливим фактом в ідентифікації синтезованих тієнопіридинів за даними ІЧ спектрів є зникнення смуг поглинання супряжених нітрилів, що присутні в молекулах вихідних сполук, та поява сигналів аміногруп у характерних областях. Визначною рисою ПМР спектрів тієнопіридинів від відповідних лінійних сульфідів є зникнення синглету протонів SCH₂ фрагменту та поява розширеного синглету протонів аміногрупи. Відмічено також закономірне зміщення - порівняно з відповідними сигналами у вихідних піридинах - в область слабких полів синглетів C⁴H тієнопіридинових систем.

Відома здатність заміщених 2-алілтіопіридинів у присутності електрофільних агентів до утворення солей тіазоло [3,2 - a] піридинію. Нами проведено бромування алілтіопіридинів 16д, 22г і 20д у крижаній оцтовій кислоті. При цьому отримані заміщені триброміди 28а-в:

16д: R = EtO, R¹= OH. 22г: R = PhNH, R¹= Me. 20д: R = 2-тієніл, R¹= CF₃.

28: R = EtO, R¹= OH (а), PhNH, Me (б), 2-тієніл, CF₃ (в)

При порівнянні ПМР спектрів синтезованих солей тіазоло [3,2 - a] піридинію 28а-в та відповідних вихідних алілтіопіридинів 16д, 22г, 20д відмічено, що при однаковій загальній кількості протонів спостерігається зникнення картини, характерної для проявлення алільних протонів (дублет - SCH₂; два дублети, що відповідають цис- і транспротонам =CH₂; мультиплет - СН=), і присутність мультиплету, віднесеного до бромметильної групи і С²Н₂ тіазолінового кільця в інтервалі 3,87-4,12 м.д., та мультиплету С⁴Н дигідротіазолу при 4,66-6,34 м.д. Це збігається з характеристиками відомих з літератури подібних сполук.

Синтез і перетворення 5-бромацетил-6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридину

Взаємодією піридину 17а з бромом у крижаній оцтовій кислоті нами вперше отримано 5-бромацетил-6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин (15з):

Особливістю ПМР спектрів броміду 15з є присутність сигналу СН₂ групи у вигляді синглету в області 4,91 м.д. та синглетів метильних груп в областях 2,66 і 2,69 м.д. на відміну від вихідного піридину 17а, спектр якого містить три синглети метильних груп при 2,57, 2,64 і 2,70 м.д.

Структура синтезованого броміду 15з підтверджена також хімічним шляхом. Так, реакцією сполуки 15з з аніліном в етанолі одержано 5-аниліноацетил-6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин (29). Взаємодією того ж броміду 15з з ціанотіоацетамідом (2) або 4-бромбезиліденціанотіоацетамідом (30) в ДМФА одержані 5-тіазол-4-ілпіридини 31 і 32 відповідно.

Особливістю їх ІЧ спектрів є відсутність смуг поглинання карбонільних груп, характерних для вихідної сполуки 15з. Цей факт підтверджує, що бромування піридину 17а проходить за метильною групою ацетильного фрагменту.

Структуру броміду 15з засвідчує також його використання як алкілуючого агента в синтезі заміщених алкілтіопіридинів 16з, 17н, 20з, 21и, 22е, здатних у присутності лугу циклізуватися в тієнопіридини 23б, 24а, 25б, 26б, 27а.

Через широкі препаративні можливості ілідів піридинію та його гомологів нами здійснена реакція кватернізації піридину, 2- і 4-піколінів бромідом 15з. Взаємодію проведено в ацетоні при нетривалому нагріванні. В результаті одержані N - (6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ил) карбонілметилпіридинію (34а), -2-піколінію (34б) та -4-піколінію (34в), структура яких узгоджується з даними фізико-хімічних досліджень.

Так, в ІЧ спектрах кватернізованих солей 34а-в присутні характерні смуги поглинання карбонільних груп в інтервалі 1660-1700 см^-1 та супряжених нітрильних груп при 2190-2220 см^-1.

Особливістю їх ПМР спектрів є наявність сигналів ілідних протонів у вигляді синглетів при 6,52 6,49 і 6,49 м.д. відповідно. Сигнали протонів позитивно заряджених піридинових ядер мають вигляд: для солі 34а - триплету й дублету при 8,29 та 9,12 м.д. (по 2 симетричних протони) та триплету з інтегральною інтенсивністю одного протону в області 8,76 м.д.; для солі 34б - сигнали у вигляді триплетів при 8,10 і 8,63 м.д. відповідають С⁵Н та С⁶Н, а два дублети в областях  8,18 та 8,96 м.д. віднесені до С³Н С⁶Н; для сполуки 34в - сигнали двох пар симетричних протонів мають вигляд двох дублетів при 8,09 і 8,98 м.д.

При вивченні реакційної здатності одержаних сполук знайдено, що бромід 34б під впливом еквімолярної кількості триетиламіну в метанолі легко циклізується у 2 - (6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ил)індолізин (35). Реакція солі 34а з 4-бромбензиліденціанотіоацетамідом (30) у присутності N-метилморфоліну в етанолі приводить до 2-аміно-4 - (4-бромфеніл) - 6 - (6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин-5-ил) - 3-ціано - 4,5 - дигідротіофену (36). Вважається, що під впливом основи утворюється ілід піридинію, який атакує електрофільний центр олефіну 30 з утворенням адукту Міхаеля, що внутрімолекулярно циклізується в тіофен 36.

Особливістю ІЧ спектрів одержаних сполук є: для індолізину 35 - наявність сигналу супряженої нітрильної групи при 2240 см^-1 та відсутність смуг поглинання карбонільних груп; для тіофену 36 - присутність двох смуг поглинання нітрильних груп при 2230 і 2190 см^-1, сигналів аміногрупи в областях 3350 см^-1 та карбонільного фрагменту при 1690 см^-1.

B = N-метилморфолін

Специфічною рисою спектру індолізину 35 стосовно його попередника 34б стала заміна сигналів СН₂ групи на синглет одного протону при 7,75 м.д., а також синглету метильної групи на синглет С¹Н індолізину в області 6,52 м.д.

4,5 - Дигідротіофенова структура приписується сполуці 36 на підставі наявності в її ПМР спектрах двох однопротонних дублетів в областях 4,71 і 5,20 м.д. та розширеного синглету аміногрупи при 7,01 м.д.

Біологічна активність отриманих сполук

З метою визначення перспективності пошуку біологічно активних речовин серед представників класу 4-незаміщених 3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіонів та їх похідних було проведено випробування деяких із синтезованих сполук на антиоксидантну й антитуберкульозну активність. З 5 відібраних для антиоксидантного скрінінгу речовин (17з, 22б, 25б, 35 і 36) речовини 35 та 36 показали активність, співмірну з активністю відомого сильного антиоксиданта - токоферолу. Зроблено припущення, що нові антиоксиданти є передусім «пастками» для активних форм кисню, тобто можуть бути віднесені до справжніх антиоксидантів. Для антитуберкульозного скрінінгу було відібрано 10 сполук, 7 з яких виявили невеликий відсоток інгібування Mycobacterium tuberculosis (2% - 17% подавлення в залежності від набору замісників). Отримані результати дозволяють говорити про перспективність структур ряду 4-незаміщених 3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіонів у плані цілеспрямованого пошуку нових біологічно активних речовин.

Висновки

Взаємодія карбонілфункціоналізованих етоксиолефінів (етоксиметиленмалонату, етоксиметиленацетилацетону, етоксиметилентрифтортеноїл(бензоїл) ацетонів та етоксиметиленацетилацетаніліду) з ціанотіоацетамідом у присутності N-метилморфоліну приводить до утворення заміщених 3-ціанопіридинтионів і 3-ціанопіридинтіолатів.

Взаємодія етоксиметиленмалонового естеру з ціанотіоацетамідом у присутності надлишку N-метилморфоліну приводить до 5-етоксикарбоніл-6-оксо-3-ціано-піридин-2-тіолату N-метилморфолінію.

Реакція етоксиметиленацетилацетону з ціанотіоацетамідом у присутності N-метилморфоліну приводить до утворення описаного раніше 5-ацетил-6-метил-3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіону.

Реакція етоксиметиленпохідних трифтортеноїлацетону та трифторбензоїлацетону в присутності надлишку N-метилморфоліну приводить до 5-теноїл - та 5-бензоїл-6-трифторметил-3-ціанопіридин-2-тіолатів N-метилморфолінію. Шлях реакції підтверджено методом рентгеноструктурного аналізу.

Реакція етоксиметиленацетилацетаніліду з ціанотіоацетамідом у присутності N-метилморфоліну приводить до 6-метил-5-фенілкарбамоїл-3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіону.

Алкілування 3-ціанопіридин-2-тіонів і - тіолатів перебігає по атому сірки з утворенням 2-алкилтіопіридинів.

3-Ціанопіридин-2-тіони і - тіолати при взаємодії з алкілгалогенідами, що містять метиленактивну групу, у присутності двократного надлишку лугу утворюють 3-амінотієно [2,3 - b] піридини. Шлях указаної реакції підтверджено зустрічним синтезом тієнопіридинів з відповідних заміщених 2-алкілтіопіридинів.

Бромування 3-ціано-2-алілтіопіридинів у оцтовій кислоті приводить до утворення заміщених трибромідів 2,3 - дигідротіазоло [3,2 - a] піридинію.

Уперше 5-бромацетил-6-метил-2-метилтіо-3-ціанопіридин, одержаний бромуванням відповідного 5-ацетилпіридину в оцтовій кислоті, використано в реакціях алкілування та синтезу тієно [2,3 - b] піридинів.

Взаємодія 5-бромацетил-2-метилтіопіридину з піридином та його гомологами приводить до солей кватернізованих азинів.

N - (піридин-5-илкарбонілметил) - 2-піколінова сіль у присутності триетиламіну легко циклізується в 2-піридиліндолізін, а взаємодія броміду N-піридин-5-илпіридинію з 4-бромбензиліденціанотіоацетамідом приводить до 4,5 - дигідротіофену.

Проведено антиоксидантний і антитуберкульозний скрінінг окремих представників синтезованих сполук, що показав перспективність структур ряду 4-незаміщених 3-ціанопіридин-2 (1Н) - тіонів у плані пошуку нових біологічно активних речовин.

Основні результати дисертаційного дослідження опубліковано в роботах:

Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. Синтез производных 6-гидрокси-3-циано-5-этоксикарбонилпиридин-2-тиолата // Изв. РАН. Сер. хим. - 1999. - №1. - С. 196 - 197.

Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. Синтез, структура и реакции алкилирования 5-теноил- и 5-бензоил-6-трифторметил-3-цианопиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния // Химия гетероцикл. соед. - 2000. - №12. - С. 1667-1673.

Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д. 5-Бромацетил-6-метил-2-метилтио-3-цианопиридин в синтезе кватернизированных азинов, замещенных индолизина и тиопирана // Вестник Харьковского университета. - Химия. - 2000. - №477, Вып. 5 (28). - С. 141 - 142.

Якунін Я.Ю., Дяченко В.Д., Літвінов В.П. Взаємодія заміщених етоксиетиленів з ціанотіоацетамідом // Тези доповідей Української конференції «Хімія азотвмісних гетероциклів» (ХАГ-97). - Харків. - 1997. - С. 74.

Якунін Я.Ю. Синтез 4-незаміщених 5-R-карбоніл-3-ціанопіридин-2-тіонів за реакцією нуклеофільного вінільного заміщення // Тези доповідей XVIII Української конференції з органічної хімії. - Ч. 1. - Дніпропетровськ. - 1998. - С. 186.

Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д., Литвинов В.П. Синтез новых пиридинхалькогенонов по реакции нуклеофильного винильного замещения // Тезисы докладов XX Всероссийской конференции по химии и технологии органических соединений серы. - Казань. - 1999. - С. 174.

Якунін Я.Ю., Дяченко В.Д. 4-Незаміщені піридинтіони: синтез за реакцією нуклеофільного вінільного заміщення карбонілфункціоналізованих етоксиетиленів з ціанотіоацетамідом, їх структура та властивості // Тези доповідей Міжнародної конференції «Хімія азотовмісних гетероциклів» (ХАГ - 2000). - Харків. - 2000. - С. 20.

Ткачев Р.П., Якунин Я.Ю., Дяченко В.Д. Синтез и превращения 2-алкилтио-6-амино-3-циано-5-этоксикарбонилпиридинов // Тезисы докладов участников школы молодых ученых «Органическая химия в XX веке». - Москва, Звенигород. - 2000. - С. 23.

Размещено на Allbest.ru