Експериментальне дослідження протизапальної та аналгетичної активності амонієвих солей 1,3-диметилксантинілу-7

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ДОСЛІДЖЕННЯ ПРОТИЗАПАЛЬНОЇ ТА АНАЛГЕТИЧНОЇ АКТИВНОСТІ АМОНІЄВИХ СОЛЕЙ 1,3-ДИМЕТИЛКСАНТИНІЛУ-7

І.Б. Самура, канд.мед.наук, ст.викл.;

Б.О. Прийменко, д-р.фарм.наук, професор;

В.В. Дунаєв, д-р.мед.наук, проф.;

Д.В. Свєнтух, асп.

Запорізький державний медичний університет

На сучасному етапі вивчення медико-біологічних проблем функціонування організму людини належну увагу привертають до себе ексудативні і проліферативні процеси, що зумовлюють результат запальної реакції, забезпечують пошук лікарських засобів, здатних регулювати бажаним чином дані процеси. Запалення є важливим патогенетичним компонентом багатьох захворювань різноманітної етіології, у зв'язку з чим його фармакологічна регуляція є актуальною проблемою сучасної медицини [1,2].

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) широко застосовуються для фармакологічної корекції захворювань, в основі яких лежить запальний процес. Однак побічні ефекти, викликані НПЗЗ (ускладнення з боку органів кровотворення, ульцерогенна дія, пригнічення тканинного метаболізму, погіршення процесів регенерації тканин, бронхоспастичні реакції та ін.) [1,3,4], не дозволяють застосовувати їх при різних патологічних станах хворого, що диктує необхідність подальшого пошуку нових, менш токсичних лікарських засобів.

Похідні пурину є природними метаболітами живого організму і беруть активну участь у регуляції різних фізіологічних процесів [4,5,6].

На підставі літературних даних та результатів комп'ютерного прогнозу (ОРАКУЛ), що свідчать про високу вірогідність наявності у амонієвих солей 1,3-диметилксантинілу-7, вперше синтезованих на кафедрі органічної хімії ЗДМУ під керівництвом професора Б.О.Прийменко, протизапальних і аналгетичних властивостей, було проведено дослідження даного виду активності на моделях асептичного запалення і оцтових корчів. Метою поданої роботи стало порівняльне дослідження протизапальної і аналгетичної активності амонієвих солей 1,3-диметилксантинілу-7, а також відомих НПЗС анальгіну і диклофенаку натрію і проведення відбіру найбільш ефективного із представлених сполук на підставі оцінки протизапального і аналгетичного ефектів.

Протизапальну активність досліджуваних сполук вивчали на моделі гострого асептичного запалення, викликаного карагеніном і формаліном. Карагеніновий набряк викликали субплантарним уведенням 0,1 мл карагеніну в лапку безпородних білих щурів обох статей, за 30 хвилин до уведення флогогену уводили досліджувану речовину. Вимірювання об'єму лапки здійснювали за допомогою онкометра до початку дослідження та під час максимального розвитку набряку (4 години).

Формаліновий набряк викликали субплантарним уведенням в задню лапку щурів 0,1 мл 2% розчину формаліну Вимірювання об'єму лапки здійснювали за допомогою онкометра до початку дослідження та під час максимального розвитку набряку (4 години). Сполуки, які досліджували, вводили в дозі 0,02 ЛД50 внутрішньоочеревинно за 30 хвилин до введення флогогенного агента.

Ступінь пригнічування набряку розраховували за формулою

,

де і - об'єми лапок у контролі і досліді відповідно.

Аналгетичну активність сполук, що вивчалися, досліджували на моделі “оцтових корчів” у дослідах на білих щурах обох статей вагою 120-160 г. Корчі викликали внутрішньоочеревинним введенням 0,75% водного розчину оцтової кислоти в дозі 1 мл на 100 г ваги тіла тварини. Підрахунок кількості корчів проводили через 20 хвилин після внутрішньоочеревинного введення оцтової кислоти протягом 30 хвилин. Сполуки, що вивчалися, уводили внутрішньошлунково за 30 хвилин до введення оцтової кислоти. Зменшення кількості корчів у тварин, яким вводили досліджувані сполуки, в порівнянні з контрольною групою було показником аналгетичної активності досліджуваних засобів. Аналгетичну активність виражали у відсотках зниження кількості оцтових корчів у досліджуваних групах тварин в порівнянні з контрольними [7,8].

Результати обробляли статистично з використанням пакета програм Statistica 5.5а.

Спостереження за тваринами вели з моменту моделювання асептичного запалення і оцтових корчів. Було встановлено, що амонієві солі 1,3-диметилксантинілу-7 мають виражену антиексудативну та аналгетичну активність.

Засоби, що досліджувалися, неоднозначно впливали на розвиток асептичного запалення (табл. 1). Порівнювальний аналіз показав, що найбільшу протизапальну активність має сполука 8, в якій є в 7-му положенні молекули ксантинового біциклу морфолінієвий радикал, на моделях карагенінового і формалінового запалення (47,1 і 47,3% відповідно). Моделі асептичного запалення впливають на різні етапи і рівні запального процесу. Карагеніновий набряк пригнічує синтез кінінів, гістаміну і простагландинів. Таким чином, можливо припустити реалізацію дії сполуки 8 на рівні пригнічування експресії генів на транскрипційному та посттранскрипційному рівнях, що кодують синтез цих біогенних амінів. Формаліновий набряк викликає деструкцію білків біологічних мембран. При цьому, природно, поряд з переліченими вище ефектами визначену роль починає відігравати здатність сполук, що вивчалися, впливати на фізико-хімічні властивості біомембран клітин-мішеней.

При заміні морфолінієвого радикалу (спол.8) на диметиламінний (спол.2), аміноетильний (спол.6) та триетиламінний (спол.5) антиексудативна активність зменшувалася до рівня 25,8-47,1% на моделі карагенінового набряку і до 23,3-37,6% - на моделі формалінового набряку. Помірну протизапальну дію проявили сполуки, що мають трисамінний (спол.1), моноетаноламінний (спол.3) та діетаноламінний (спол.4) замісники.

Таблиця 1 - Протизапальна активність амонієвих солей 1,3-диметилксантинілу-7 на моделях карагенінового і формалінового набряку (n=7)

У ряді амонієвих солей 1,3-диметилксантинілу-7 сполуки 1-8 сприяли зменшенню прояви у тварин рефлекторної реакції на хімічний подразнювач на 8,3-43,3% (табл.2). Найбільшу аналгетичну активність має сполука 8 (1,3-диметилксантиніл-7)-морфоліній-4, яка в дозі 7,2 мг/кг зменшувала кількість корчів на 43,3%. Заміна морфолінієвого замісника (спол.8) на диметиламінний (спол.2), моноетаноламінний (спол.3), діетаноламінний (спол.4), аміноетильний (спол.6) та триетиламінний (спол.5) призводить до зниження аналгетичної активності.

Таблиця 2 - Аналгетична активність амонієвих солей 1,3-диметилксантинілу-7 (n=7)

ВИСНОВКИ

Найбільшу антиексудативну активність в ряді амонієвих солей 1,3-диметилксантинілу-7 має сполука 8 - (1,3-диметилксантиніл-7)-морфоліній-4, протизапальна і аналгетична дія якої може бути порівняна з анальгіном, але не перевищує активність диклофенаку натрію.

Протизапальна і аналгетична активність сполуки 8 зумовлена, більш за все, інгібуванням експресії генів на транскрипційному та посттранскрипційному рівнях, що кодують синтез цих біогенних амінів - кінінів, гістаміну, простагландинів та здатністю впливати на фізико-хімічні властивості біомембран клітин-мішеней за рахунок пригнічування циклооксигеназного і ліпооксигеназного шляхів метаболізму арахідонової кислоти.

Отримані дані свідчать про перспективність продовження досліджень в ряді амонієвих солей 1,3-диметилксантинілу-7 з метою пошуку ефективних і малотоксичних протизапальних засобів.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

Adachi M. Effect of slow-release theophylline on airway inflammation in bronchial asthma /Arerugi.-1998.-Vol. 47,- № 8.- Р. 734-743.

Basic and Clinical Pharmacology /Edited by Bertram G. Katzung, Eighth edition.- San Francisco: Lange Medical Books, 2001.- 1217 р.

Chazan R. Theophylline - antiinflammatory drug /Pol. Merkuriusz. Lek.- 1998.-Vol. 4, № 20.- Р. 61-65.

Вodner A. The anti-inflammatory action of an oral sustained-release theophylline preparation. Results of a clinical pilot study with low dosages /Arzneimittelforschung.-1998.-Vol. 48,- № 5.- Р. 617-624.

Воспаление. Руководство для врачей / Под ред.В.В.Серова, В.С.Паукова.-М.: Медицина,1995.-640 с.

Доклінічні дослідження лікарських засобів / За ред. О.В.Стефанова.-К.: Видавничий дім “Авіценна”, 2001.-С.433-443.

Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии.-М., 2000.-352 с.

Экспериментальные доказательства противовоспалительной активности теофиллина /В.Л. Ковалева, А.С. Сладкопевцев, О.В. Макарова и др. // Тез. докл.VI Российского национального конгресса, 19-23 апреля, Москва,1999г.- М., 1999.-С. 36-37.