Синтез та фізико-хімічні властивості n-(1-r-етиліден)-n'-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-6-іл-гідразинів

СИНТЕЗ ТА ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ N-(1-R-ЕТИЛІДЕН)-N'-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-B]ПІРИДАЗИН-

6-ІЛ-ГІДРАЗИНІВ

Сергій СУЙКОВ,

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

Михайло КАЛЬНИЦЬКИЙ,

інженер

Олександр ЛУЦИК,

кандидат хімічних наук, зав. відділом

Анастасія БОНДАРЕНКО,

пров. інженер

Сергій БОГЗА,

доктор хімічних наук, зав.відділом

Гідразони є достатньо популярним класом у синтетичній хімії. До них виявляють інтерес як до потенційних фармакофорних фрагментів. Останнім часом аналогічну увагу викликає також гетероциклічне ядро [1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазину [1], яке у ряді прикладів вже показало значний фармакологічний потенціал [2,3]. Досить перспективним виглядає можливість використання сполук з цими ядрами для селективної екстракції іонів.

Нас зацікавили сполуки, які можуть поєднати у собі можливості обох фрагментів. Слід зазначити, що необхідні для ефективного планування синтезу та випробувань фізико-хімічні параметри сполук цього ряду, наприклад, коефіцієнти розподілу октанол-вода (P_ow), практично не досліджені. Наявні бази даних та розрахункові моделі не включають параметрів (інкрементів) розподілу для ядра [1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазину.

Синтез проводили виходячи з піридазину за схемою рис.1 [4]. Для отриманого ряду нових гетероциклічних сполук, у яких поєднані гідразон та ядро [1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазину, досліджені ЯМР спектри та виміряні коефіцієнти розподілу октанол-вода (P_ow). Експериментальні дані наведені в табл.1.

Рис.1 Схема синтезу N-(1-R-етиліден)-N'-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-6-іл-гідразинів

Легко бачити, що в синтезованому ряді спостерігається мала чутливість сигналів протонів гетероциклічного ядра до замісників у 1-R-етиліденовому фрагменті. Значно зміщений у слабке поле вузький синглет (О)-Н протона та сильнопольні зміщення сигналів протонів гетероциклічного ядра ймовірно свідчать про наявність внутрішньомолекулярного водневого зв'язку (ВВЗ). Наявність цього ефекта лише для орто-замісника та зміщення сигналу Me (R₁ у даному випадку) свідчить на користь структури з малим розміром цикла (тобто з NH компонентою гідразонової системи), але дещо неочікуваними є помітні зміщення сигналів протонів гетероциклічного ядра.

Розгляд геометрії молекул у наближенні AM1 (MOPAC 7) підтвердив припущення про відсутність помітної взаємодії між фрагментами сполуки. Легко бачити (рис.2, R₁ = г-Py), що три основні блоки - гетероциклічне ядро, гідразоновий та фенільний фрагменти - знаходиться у різних площинах і не мають геометричних умов для спряження.

Рис.2 Геометрична структура N-(1-г-піридил-етиліден)-N'-[1,2,4]триазоло-[4,3-b]піридазин-6-іл-гідразину

Розраховані порядки зв'язків між фрагментами в усіх випадках незначуще відрізняється від 1. Відсутність спряження відповідає низьким бар'єрам обертання відносно відповідних зв'язків, що значно утруднює розрахунковий пошук оптимальних конформацій. За винятком трьох оксозаміщених (сполуки №№ 5, 6 та 7 у табл.1), у вивченому ряді немає сполук із групами, здатними до помітної специфічної сольватації. Таким чином, ряд у цілому є a priori цілком прийнятним об'єктом для наявних емпіричних прогнозних моделей.

Усі досліджені сполуки мають ліпофільну природу (P_ow>1), інтервал значень P_ow у дослідженому ряді - 11ч158. Найбільш гідрофільною виявилася сполука з 3-пірольним замісником, найменш - пара-фтор, метил та незаміщений феніл. Більше у 2 рази значення P_ow у сполуки 5 за результат для ізомерних 6 та 7 також свідчить на користь ВВЗ.

Синтез сполук було сплановано на основі відомих реакцій [4] за схемою (рис.1). Радикали R та R₁ наведено у табл.1. В усіх випадках використовувалися такі стадії (нумерація відповідає наведеній на рис.1).

1. Суміш 27,5 мл (0,19 моль) дихлориду I, 22,2 мл (0,37 моль) гідразингідрату у 35 мл метанолу кип'ятили 1 годину. Після цього розчинник повністю видаляли у вакуумі, залишок двічі перекристалізували з 50 мл води.

2. До 19,6 г (0,14 моль) сполуки II додавали 20,3 мл (0,43 моль) 85 % мурашиної кислоти. Реакційну масу нагрівали з перемішуванням на водяній бані протягом 1 години. На відміну від [5] та [1] використання мурашиної кислоти дозволяє отримувати продукт без додаткових зусиль. Охолоджували, додавали 50 мл води, відфільтровували осад, промивали його водою та сушили на повітрі. Далі у синтезі сполуку використовували без додаткового очищення.

3. До розчину 17,6 г (0,11 моль) сполуки III у 70 мл метанолу додавали 20,5 мл (0,34 моль) 80 % гідразингідрату, при цьому суміш розігрівалася з одночасним випадінням продукту IV. Суміш нагрівали на водяній бані ще 1 год., охолоджували, відфільтровували осад, промивали метанолом та сушили на повітрі.

4. Гідразони отримували за загальною методикою [6]. Суміш гідразину IV і відповідного кетону або альдегіду (у співвідношенні 1:1,05) у метанолі кип'ятили 5 годин, охолоджували, осад відфільтровували, промивали метанолом та сушили на повітрі.

Елементний склад сполук відповідає теоретичному у рамках прийнятних похибок.

Спектри ЯМР 1Н отримано на спектрометрі GEMINI-200 (Varian), розчинник ДМСО, температура кімнатна. Методика вимірювання P_ow аналогічна наведеній у [7].

Таким чином, нами уперше синтезовано ряд нових похідних N(1-R-етиліден)-N'-[1,2,4]триазоло[4,3-b]піридазин-6-іл-гідразину, розглянуто особливості їх структури, спектральні та розподільчі характеристики. Показано, що за властивостями ряд є досить перспективним для розширення “навчального” набору при удосконаленні сучасних емпіричних прогнозних моделей розподілу.

Література

1. Shaban M.A.E., Nasr A.Z., Taha M.A.M. // J. Islamic Acad. Sci., 1990, 3(4), 255.

2. Cucek K., Vercek B. // ARKIVOC, 2001, 5, 79.

3. Carling R.W., Madin A., Guiblin A. et alii // J. Med. Chem., 2005, 48(23), 7089.

4. Pat. GB 711756. Roche Products Ltd., 07.07.1954, 5 p.

5. Kolenc I., Kocevar M., Polanc S. // Acta Chim. Slov., 1999, 46(2), 281.

6. Cordes E.H., Jencks W.P. // J. Am. Chem. Soc., 1962, 84(5), 832.

7. Lutsyk A.I., Suikov S.Y., Bondarenko A.V., Pechtereva T.M. // Monatshefte fьr Chemie, 2003, 134(10), 1333.