Кислотні циклізації аміноазолів. Синтез поліядерних гетероциклів з фрагментами ізохіноліну та циноліну

Софія Зінченко, інженер

Сергій СУЙКОВ, кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

Сергій Богза, доктор хімічних наук, в.о. зав. відділом хімії біолоґічно-активних сполук

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України

Кислотні циклізації аміноазолів. Синтез поліядерних гетероциклів з фрагментами ізохіноліну та циноліну

У попередніх роботах ми показали, що 4-арил-5-амінопіразоли легко можуть бути перетворені на піразоло[3,4-c]ізохіноліни взаємодією з бензальдегідами та іншими карбонільними сполуками за умов кислотного каталізу [1, 2]. У даній роботі досліджено можливості отримання поліанельованих гетероциклів із 4-арилзаміщених 3-аміномалеїмідів та 3-амінотіофенів.

Раніше ми повідомляли про утворення імідів ізохінолін-3,4-дикарбонових кислот при ацилюванні 3-аміно-4-(3,4-диметоксифеніл)-малеїміду (1) ацилперхлоратами [3]. Дослідження реакцій речовини 1 з карбонільними сполуками показало, що при взаємодії з бензальдегідами в сильних орґанічних кислотах можна отримати 5-арил-7,8-диметокси-1,3(2Н)-діоксопіроло[3,4-c]ізохіноліни (2) з виходами 40-60 %. Більш низькі, порівняно з піразолоізохінолінами, виходи кінцевих продуктів є наслідком часткового гідролізу вихідної сполуки за участі води, що виділяється в ході реакції, до гідроксималеїміду (3) [3] (його зафіксовано в реакційній масі в кількості 5-10 %). При використанні аліфатичних альдегідів і кетонів із реакційної маси було виділено вихідні сполуки.

Серед гетероциклічних структур, що містять анельований тіофеновий цикл, в літературі описано поодинокі приклади добування тієно[c]ізохінолінів. Стратеґія їх синтезу полягає у взаємодії 2-форміларилборатів з орто-галоїдзаміщеними амінотіофенами в присутності паладієвих каталізаторів [4]. Мала доступність реаґентів для збирання тієноізохінолінової системи та невисокі виходи продуктів реакції стали на заваді перетворення цього методу на препаративний. Ми дослідили можливість отримувати поліанельовані гетероцикли з похідних 3-аміно-4-арилтіофену. За вихідні сполуки використано метил-3-аміно-4-(3,4-диметоксифеніл)-5-R-тіофен-2-карбоксилати (4а, б), отримані з тозилатів в-кетонітрилів аналоґічно до методики [5].

Вивчено реакції амінотіофенів 4 з ацилперхлоратами (суміші ангідридів карбонових кислот із хлорною кислотою) та різними карбонільними сполуками.

Встановлено, що при дії ацетилперхлорату на амінотіофени 4 в інтервалі температур 20-100 ^оС відбувається тільки ацилювання аміноґрупи без циклізації ациламіду 5. Разом з тим, нагрівання сполук 4а, б з різними бензальдегідами в трифтороцтовій кислоті приводить до метилу 1-R-5-арил-7,8-диметокситієно[3,4-c]ізохінолін-3-карбоксилатів 6 з виходами 50-75 %.

Як і амінопіразоли [1, 2], амінотіофени 1 не реаґують з ацетофенонами, альдегідами і кетонами аліфатичного ряду, за винятком параформальдегіду та ізатину. В реакції сполуки 4б з параформом отримано метил 1-метил-7,8-диметокситієно[3,4-c]ізохінолін-3-карбоксилат (7), а при взаємодії з ізатином - 1-метил-3-метоксикарбоніл-7,8-диметокси-4,5-дигідротієно[3,4-c]ізохінолін-5-спіро-3'-(2-оксоіндолін) (8).

Нещодавно ми повідомили, що арилзаміщені 5-амінопіразоли та ізоксазоли успішно циклізуються у похідні піразоло- та ізоксазоло[3,4-c]циноліну при дії нітриту натрію в льодяній оцтовій кислоті [6]. За цих же умов з аміномалеїміду 1 з високим виходом було отримано 7,8-диметокси-1,3(2Н)-діоксопіроло[3,4-c]цинолін (9). Діазотування амінотіофенів 4а, б дозволило отримати похідні нової гетероциклічної системи - тієно[3,4-c]циноліну (10).

Дослідження напрямку циклізації похідних аміномалеїміду та 3-амінотіофену можуть стати основою препаративних методів добування поліанельованих гетероциклів, в тому числі - нових гетероцикличних систем із фраґментами ізохіноліну та циноліну.

¹H ЯМР-спектри записано на спектрометрі Varian GEMINІ (200 MHz), розчинник - DMSO-d₆, внутрішній стандарт - Me₄Si. Температури плавлення (не виправлені) визначено в апараті Boetius. ІЧ-спектри записано на спектрофотометрі Perkin-Elmer 881 в нуйолі. Аміномалеїмід 1 отримано за описаною раніше методикою [3]. Аналітичні характеристики, температури плавлення та спектральні дані синтезованих сполук представлено в табл.1 і 2.

Загальна методика добування 5-арил-7,8-диметокси-1,3(2Н)-діоксопіроло[3,4-c]ізохінолінів (2) і метилу 1-R-5-арил-7,8-диметокситієно[3,4-c]ізохінолін-3-карбоксилатів (6) є такою: 5 ммоль аміномалеїміду 1 або амінотіофену 4а, б розчиняють у 50 мл трифтороцтової кислоти, додають, охолоджуючи, еквімолярну кількість альдегіду та нагрівають 7-10 годин. Розчинник упарюють за зниженого тиску, залишок розтирають з 5 %-ним водним розчином аміаку. Продукт відфільтровують, промивають водою, сушать та кристалізують з етанолу або ацетонітрилу.

Метил 1-метил-7,8-диметокситієно[3,4-c]ізохінолін-3-карбоксилат (7): до розчину 5 ммоль амінотіофену 4б в 50 мл трифтороцтової кислоти додають, охолоджуючи, 0,6 ґ (10 ммоль) параформу і нагрівають 10 годин. Розчинник упарюють за зниженого тиску, залишок нейтралізують 5 %-ним водним розчином аміаку. Продукт відфільтровують, промивають водою, сушать і кристалізують із ацетонітрилу.

Метил 3-ацетиламіно-4-(3,4-диметоксифеніл)-5-R-тіофен-2-карбоксилат (5): 1 ґ (3,4 ммоль) амінотіофену 4а додають до суміші 4 мл (40 ммоль) оцтового ангідриду та 0,68 мл (6.8 ммоль) 70 %-вої хлорної кислоти. Реакційну масу нагрівають 2 години при 90-100 ^оС, упарюють за зниженого тиску та температури не вищої від 50 ^оС. Залишок обробляють 5 %-им водним розчином аміаку, осад відфільтровують, промивають водою, кристалізують з етанолу.

7,8-Диметокси-1,3(2Н)-диоксопирроло[3,4-c]циннолин (9) и метил 1-R-7,8-диметокситиено[3,4-c]циннолин-3-карбоксилаты (10): До суспензії 3 ммоль аміномалеїміду 1 чи амінотіофену 4а, б в 10 мл оцтової кислоти при перемішуванні додають 0,4 ґ (6 ммоль) нітриту натрію. Перемішування триває аж до початку випадіння осаду, після чого суміш залишають на 2-3 години для завершення реакції. До реакційної маси приливають 50 мл води, осад, що випав, відфільтровують, промивають водою та сушать.

Таблиця 1. Фізико-хімічні характеристики отриманих сполук

Таблиця 2.Спектральні характеристики отриманих сполук

ЛІТЕРАТУРА

1. Bogza S.L., Kobrakov K.I., Malienko A.A. et alii // J. Het. Chem., 2001, 38(3), 523-525.

2. Bogza S.L., Kobrakov K.I., Malienko A.A. et alii // J. Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 932-940.

3. Николюкин Ю.А., Богза С.Л., Зубрицкий М.Ю., Дуленко В.И. // ЖОрХ, 1993, 29(8), 1480-1484.

4. Yang Y., Hцrnfeldt A., Gronowitz S. // J. Het. Chem., 1989, 26, 865-869.

5. Jourdan F., Laduree D., Robba M. // J. Het. Chem., 1994, 31, 305-312.

6. Богза С.Л., Зинченко С.Ю., Павлов И.В. и др. // Химия гетероцикл. соедин., 2004, 11, 1737-1738.