Дослідження внутрішньомолекулярної рухливості похідних 2,3-бензодіазепіну розрахунковими методами

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України

Сергій СУЙКОВ, кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник; Ліна ПЛЮЩАКОВА, аспірант; Олександр ЛУЦИК, кандидат хімічних наук, в. о. зав. Відділом; Сергій БОГЗА, доктор хімічних наук, зав. Відділом; Олексій СУЙКОВ, інженер

Дослідження внутрішньомолекулярної рухливості похідних 2,3-бензодіазепіну розрахунковими методами

Внутрішньомолекулярна рухливість у молекулах органічних сполук є предметом багатьох досліджень, зокрема цей параметр важливий для аналізу зв'язку структури та, наприклад, біологічної активності [1].

Відомо, що на пов'язані з внутрішньомолекулярною рухливістю ефекти необхідно зважати й у теоретичних дослідженнях механізму розчинності складних органічних сполук [2]. Найбільш поширеним експериментальним методом вивчення внутрішньої динаміки молекул є ЯМР (наприклад [3]), але його можливості обмежує як апаратна база та фізичні властивості розчинників (температурний діапазон рідкого стану), так і особливості будови та ЯМР спектрів сполук (малі різниці хімічних зсувів). Тому достатньо поширеною є комбінація експериментальних та розрахункових методів [3,4], зазвичай останні використовують для уточнення конфігурації основного стану конформерів.

Вибір розрахункового методу є компромісом між найбільш адекватним (й затратним) представленням та реальними технічними можливостями. Наприклад, у роботі [5] при вивченні особливостей самоасоціації нуклеїнових кислот для виявлення можливих геометрій лабільних асоціатів (локальних енергетичних мінімумів) використано метод молекулярної механіки. У роботі [6] для вивчення впливу на внутрішньомолекулярну рухливість зв'язування субстрату ферментом використовувався метод молекулярної динаміки з використанням потенціалів ММ+. Значна за обсягом робота [4], у якій детально розглянуто особливості конформаційної поведінки семичленних гетероциклів, також спирається на комп'ютерний аналіз основного стану конформерів методом молекулярної механіки. Напівемпіричний метод АМ1 у співставленні з експериментальними результатами використано для дослідження конформаційного складу похідних 1,3,4,5-тетрагідро-2,1-бензоксазепінів [3] - близьких аналогів бензо-2,3-діазепінів, об'єктів даного дослідження. Лише для відносно простих молекул є приклади використання методів ab initio, наприклад, у [7] так (на рівні B3LYP/6-31G*) досліджено конформаційний склад похідних N-метокси-N-диметиламіноформаміду.

Таким чином, використання для складних молекул напівемпіричних методів можна вважати за розумний компроміс.

При розробці синтетичних методів отримання похідних 2,3-бензодіазепіну ми звернули увагу на прояви внутрішньомолекулярної рухливості у ЯМР спектрах цих сполук [8]. У ряді вже відомих сполук цього класу було відмічено лише деяке обмінне уширення сигналів протонів кільця у ЯМР-спектрах [9], у той час як для синтезованих сполук у спектрі присутні окремі сигнали протонів конформерів (С(5)-Н та інші). Але пряме вивчення явища методом ЯМР виявилося технічно неможливим. Тому ми спробували проаналізувати вплив замісників на жорсткість циклу за допомогою розрахункових методів.

Метою роботи було обрано моделювання конформаційних рівноваг у ряді похідних 2,3-бензодіазепіну для встановлення структурних факторів, які найбільш впливають на внутрішньомолекулярну рухливість сполук.

З-поміж можливих підходів ми вибрали напівемпіричний метод АМ1 через:

· вже досягнуті за його допомогою [3] задовільні результати при моделюванні конформаційного складу у структурно близьких 2,1-бензоксазепінах;

· більшу за методи молекулярної механіки адекватність при розрахунках молекул зі спряженими кратними зв'язками;

· прийнятний рівень потрібних розрахункових ресурсів порівняно з методами ab initio, які до того ж не гарантують отримання результатів, що кількісно співпадають з експериментом.

Як відомо, АМ1 звичайно завищує рухливість молекули, але для розв'язання поставленої задачі порівняння впливу на рухливість кільця замісників у різних положеннях це не є принциповим. Для розрахунків було використано пакет MOPAC версії 7.0 [10]. Оскільки для визначення конформаційних бар'єрів потрібні енергії як перехідних, так і основних станів сполук, ми аналізували безпосередньо поверхні потенційної енергії [11]. Як енергетичну характеристику молекулярної структури, аналогічно до [1-2, 3-5], використано Hf за [12].

Як відомо [4], аналіз геометрії анельованих з фенільним кільцем циклів значно спрощується за рахунок фіксації більшої частини атомів у площині ароматичного кільця. Для даного випадку (рис. 1) поверхня потенційної енергії конформаційного переходу за умови незмінності довжин зв'язків, що можна чекати при експериментальній оцінці бар'єра біля 10 ккал/моль, є поверхнею у координатах: x (діедральний кут ABCD) y (діедральний кут CDEF) z (енергія молекули - ДHf за формулюванням MOPAC [12]). Звичайно, порядок перебору кутів не має значення. Відповідно, за кут 1 прийнято CDEF, кут 2 - ABCD. Оскільки a priori відомо, що енергетичні ефекти конформаційної рівноваги значно поступаються енергії стабілізації ароматичної системи, було примусово зафіксовано плоску структуру ароматичного кільця.

Рис.1 Вибір незалежних геометричних параметрів для поверхні потенційної енергії

Під час розрахунків, пов'язаних із значними змінами геометричних параметрів молекули на координаті реакції, власні засоби квантовохімічних програм не завжди спроможні зберегти зв'язність молекули. Крім того, прийнята у MOPAC ідея збереження при розрахунках поверхні потенційної енергії геометрії основного скелету молекули призводить до значних зайвих витрат часу на оптимізацію у точках, далеких від мінімумів енергії. У нашій роботі ці недоліки, загалом не досить обтяжливі, виявилися суттєвими. До того ж циклічна структура рухливого фрагмента потребує узгодженої зміни взаємного положення атомів кільця, що простіше за все реалізується при використанні дуже малого кроку змін координат атомів (не більше від декількох градусів), що призводить до значного об'єму роботи при ручному формуванні завдань.

Для спрощення розрахунків ми розробили ряд скриптів на Perl, які дозволили обійти цю проблему за рахунок спеціального формування вхідних завдань для розрахунку. Ідеєю є послідовна зміна геометрії молекули з використанням для кожного наступного кроку геометрії, оптимізованої на попередньому. Основний скрипт забезпечує підготовку початкової геометрії для розрахунку у кожній точці, при цьому як основа використовується результат оптимізації на попередньому кроці. Допоміжний скрипт формує завдання для першого, виходячи з вибраної схеми розрахунку поверхні (крок та напрямок зміни геометричних параметрів, граничні значення, контроль за вчасним завершенням). Автоматичне формування окремих завдань значно спростило розрахунки та дозволило використовувати малі значення кроку зміни параметрів, що додатково підвищило надійність процедури (за рахунок збереження малих змін у геометрії між точками). Такий підхід дозволив безпосередньо у розрахунках використати добре відому програму без переробки та додаткового тестування. Вибір мови скрипту довільний, зазначимо лише, що ефективність Perl у операціях з текстом загальновідома.

На отриманих таким чином поверхнях потенційної енергії (рис. 2) визначалися різниці між основним рівнем та сідловою точкою перевалу, яка відповідає перехідному стану конформаційного переходу (потенційному бар'єра реакції). Слід відзначити, що на одміну від поведінки бензоксазепінів [3] стабільним конформером для 2,3-бензодіазепінів виявився човник. На наш погляд, це відповідає більшій жорсткості циклу за рахунок присутності у ньому кратних зв'язків. Цікаво, що для сполук, не заміщених у положеннях 1 та 5, на поверхні потенційної енергії можливі два енергетично приблизно однакових маршрути проходження перевалу, що відповідає неоднозначності вибору координати реакції. Наведені на рис.1 зображення молекул ілюструють також цікавий факт - конформери у даному випадку є оптичними антиподами.

Рис.2 Розрахункова поверхня потенціальної енергії конформаційної рівноваги 4-метилбензодіазепіну

Отримані значення бар'єрів (ДДНf, ккал/моль) наведені у табл.1.

Таблиця 1. Розрахункова висота бар'єра конформаційного переходу у похідних 2,3-бензодіазепіну

Легко бачити, що за даними розрахунків найбільший вплив на висоту бар'єра має замісник у 5 положенні, в той час як замісник у положенні 1 практично не впливає на енергію конформаційного переходу. Ці результати на якісному рівні збігаються з експериментальною поведінкою сполук ряду 2,3-бензодіазепіну ([8] та [9]).

Таким чином у роботі:

1. Розроблено процедуру розрахунку поверхні потенціальної енергії для конформаційних переходів, що супроводжуються значними змінами геометричних параметрів молекули.

2. Проведено розрахунки поверхні потенціальної енергії для конформаційних переходів ряду модельних похідних 2,3-бензодіазепіну.

3. Показано, що замісник у положенні 5 має визначальний вплив на внутрішньомолекулярну рухливість діазепінового циклу.

Література

1. Morreale A., Iriepa I., Gelvez E. // Curr. Medicinal Chem., 2002, 9(1), 99-125.

2. Mezei М., Fleming P.J., Srinivasan R., Rose G.D. // PROTEINS: Structure, Function, and Bioinformatics, 2004, 55, 502-507.

3. Banks T.M., Cowin G.J., Glover S.A., Tarrant G.J., Rowbottom C.A., Tucker D.J., Zengjia Y. // Article 107 "Electronic Conference on Heterocyclic Chemistry '96", Rzepa H.S. , Snyder J., Leach C. (Eds), Royal Society of Chemistry, 1997, ISBN 0-85404-894-4.

4. Entrena A., Campos J.M., Gallo M.A., Espinosa A. // ARKIVOC, 2005, P.88-108.

5. Luo R., Gilson H.S.R., Potter M.J., Gilson M.K. // Biophys. J., 2001, 80, 140-148.

6. Post C.B., Young L., Zheng J. // Pure & App.Chem., 1994, 66(1), 83-88.

7. Glover S. A., Rauk A. // J. Org. Chem., 1999, 64, 2340-2345.

8. Богза С.Л., Малиенко А.А., Кобраков К.И., Дуленко В.И., Зубрицкий М.Ю., Заритовская Т.Н. // ЖОрХ, 1996, 32(4), 596-603.

9. Zappala M., Pellicano A., Micale N., Menniti F.S., Ferreri G., De Sarro G., Grassoa S., De Michelid C. // Bioorganic & Medicinal Chem. Lett., 2005, 16, 167-170.

10. Stewart D. // QCPE № 455.

11. Rajkovic M.M., Lorenc L.B., Juranic I.O., Vitnik Z.J., Mihailovic M.Lj. // Tetrahedron, 1999, 55(21), 6681-6690.

12. Stewart D. MOPAC manual.