Химическая модификация амино- и полиаминокислот гетероциклами
Разработка "разумных" молекулярных материалов, синтетические полипептиды (ППТ) и полиаминокислоты (ПАК) как модели природных белковых структур. Методы органического и полимерного синтеза. Химическая модификация, строение и функционирование ПАК и ППТ.
| Рубрика | Химия |
| Вид | автореферат |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 22.09.2010 |
| Размер файла | 3,9 M |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Рис. 2. Динамика изменения химсдвигов ядер 31Р для 5-метокситриптаминофосфазенов.
Значения химических сдвигов сигналов в спектрах, полученных тетрапроизводных, оказались в более сильном поле по сравнению со значением ? для тризамещенного, в данном случае реализуются оба пути замещения - негеминальный с ?Pa=-23,88 и ?Pb =-14,0 и геминальный с ?Pa = - 23,20 и ?Pb=-3,55. Выделенные соединения не различались по составу и показывали одинаковую величину экстинкции в УФ-спектрах (при одинаковой концентрации), но имели разные значения R? и температуры плавления.
Рассмотрение масс-спектров синтезированных соединений показало, что для производных 5-метокситриптамина и ГХЦТФ (степень замещения n= 1, 2, 3, 4,6) наблюдаются определенные отличия в спектрограммах в зависимости от степени замещения n. Моно - и дизамещенные фосфазены дают пики, характерные для полигалогенсодержащих соединений, т.е. пики с массовыми числами М+, М++1, М++2, М++4 и М++6 - для монотриптаманоциклотрифосфазенов, пики с массовыми числам М++2, М+ - для Р3N3Cl4 (5-МОТ) 2. Три - и тетразамещенные фосфазены не дают пика молекулярного иона. Фрагментация тетразамещенных циклотрифосфазенов предположительно, изомеров, происходит различными путями и служит еще одним подтверждением их строения. Сравнивая наличие осколочных фрагментов, их массы и интенсивности, можно с большой вероятностью заключить, что более стабильным является изомер тетразамещенного фосфазена, фрагментация, которого более отвечает негеминальному строению исходного соединения. Данные масс-спектрометрии находятся в полной корреляции с результатами, полученными при анализе образцов методами ЯМР 31Р.
Взаимодействие циклотетрафосфазена с 5-метокситриптамином проводили на фенилированном изомере - тетрафенилтетрахлор-циклотетрафосфазене (tпл.230°С) с тем, чтобы сравнить реакционную способность тетрамера и тримера, схема 13.
Физико-химические характеристики триптаминциклотетрафосфазенов подтверждали структуру синтезированных соединений и не противоречили литературным данным для циклотетрафосфазенов. Спектр ЯМР 31Р тетрафенилтетрахлорциклотетрафосфазена даёт одну линию с ?=-8,20 м. д., т.е. мы имеем дело с эквивалентными атомами фосфора, у которых атомы хлора симметрично замещены на фенильные группы (негеминальный изомер).
Полностью замещенный тетрамер (степень замещения на 5-МОТ = 4) имеет в спектрах ЯМР Р31 синглет с ?= - 5,71 м. д., то есть замещение всех атомов хлора в фенилированном тетрамере на триптаминовые остатки, как и для тримера вызывает смещение химического сдвига в сильное поле.
Таблица 5.
Условия реакции тетрафенилтетрахлорциклотетрафосфазена с 5-метокситриптамином (степень замещения n = 1, 2,4)
|
Соединение |
моль 5_МОТ |
Растворитель |
Т, °С |
?, час |
Выход,% |
|
|
P4N4Ph4Cl3 (5_MOT) |
1 |
~ |
~5 |
5 |
30 |
|
|
P4N4Ph4Cl3 (5_MOT) |
1 |
ТГФ |
~5 ~0 |
5 |
40 |
|
|
P4N4Ph4Cl2 (5_MOT) 2 |
2 |
ТГФ |
20 |
14 |
50 |
|
|
P4N4Ph4 (5_MOT) 4 |
7.5 |
Хлф: Ацетонитрил (7: 1) |
30 ~40 |
16 |
66 |
В спектрах ПМР интегрирование сигналов фенильных протонов (?= 8,1 м. д) и протонов метоксигруппы 5_метокситриптамина (?= 3,79 м. д) позволило рассчитать соотношение указанных заместителей в тетрамере: для полностью замещенного (1,66,20 протонов Ph группы и 12 протопов СН3 группы), для дизамещенного (3,5,20 протонов Ph группы и 6 протонов СH3 группы).
Алкоголиз циклотрифосфазена аналогом 5_гидрокситриптофана. Квантово-химический анализ и компьютерное моделирование позволило предположить, что в виду стерических препятствий замещение атомов хлора на N_тритил-5-гидрокситриптамин должно протекать по негеминальному механизму и при этом возможно заместить 3 хлора у разных атомов фосфора. Мы использовали свежеприготовленные Na и Li соли и тритильную защиту первичной аминогруппы серотонина в синтезе триптаминокси-циклотрифосфазенов, схема 14. Выход конечных соединений составил от 20%вес (тризамещенные) до 45%вес (монозамещенные).
Структуру синтезированных соединений подтвер-ждали данными элементного анализа, ИК - и ЯМР-спект-роскопии. Спектры ЯМР 1Н N-Тгt-5-гидрокситриптаминофосфазенов остались практически без изменений по сравнению с исходным N-Trt-5-гидрокситриптамином. Спектр ЯМР 31Р моно-5-О- [N-тритилокситриптамино] -пентахлорциклотрифосфазена отвечает спиновой системе АВ2 и содержит сигналы с ?А=-14,3 м. д., ?В=-17,2 м. д., Спектр тризамещенного фосфазена представляет собой синглет с ?=-16,9 м. д., что говорит о симметричном замещении хдоров в циклотрифосфазене и соответствует нашей предпосылке о негеминальном замещении хлора у 3-х различных атомов фосфора, учитывая пространственный фактор. В препаративном плане получение производных ГХЦТФ и серотонина малоэффективно.
Синтез смешанных органическо-неорганических гетероциклических структур. Частично замещенные триптаминофосфазены можно рассматривать как промежуточные продукты в дальнейшем синтезе целевых веществ, оценить способность замещенных на триптамин фосфазенов к взаимодействию с рядом нуклеофильных агентов и в дальнейшем установить порядок замещения атомов хлора. В качестве нуклеофилов нами были взяты аммиак, диметиламин, диэтиламин, ?_аминопиридин, этиленимин, метилат натрия и уксусная кислота. Реакции замещения оставшихся атомов хлора проводили на 5_метокситриптаминофосфазенах со степенью замещения n = 1 и 2, в отдельных случаях были использованы и другие триптаминофосфазены.
Полное замещение оставшихся атомов хлора в триптаминохлорциклотрифосфазенах принципиально было осуществлено в реакциях с аммиаком, этиленимином. Не удалось выделить циклотрифосфезены, не содержащие хлора, в случае диметиламина и ?-аминопиридина. Реакция с водным диметиламином сопровождалась гидролизом Р-С1 связей, с диэтиламином - деструкцией циклотрифосфазена. Аминолиз триптаминофосфазенов этиленимином был проведен реакцией монозамещенных триптаминофосфазенов с этиленимином с выходом до 70%, схема 15.
Строение синтезированных соединений - производных этиленимина и триптаминофосфазенов было подтверждено данными элементного анализа, ИК, ЯМР, масс-спектрометрии.
В масс-спектрах этих соединений наряду с фрагментами, характерными для распада триптаминофосфазенов, присутствуют ионы, массовые числа которых соответствует осколкам фосфазенового цикла. Подобная фрагментация этилениминовых замещенных циклотрифосфезена не типична для циклотрифосфазенозых производных, так как обычно фосфазеновое кольцо достаточно устойчиво. В нашем случае можно наблюдать продукты распада циклотрифосфазена, в которых сохраняется связь атомом фосфора и атомом азота органических заместителей - триптаминов, и, в особенности, этиленимина.
Получение полиаминокислот на циклофосфазеновых темплатах. Синтез и подтверждение структуры полиаминокислот с центральным фосфазеновым циклом как гибридных строительных блоков были произведены при использовании циклотри-, циклотетрафосфазенов, эфиров глутаминовой кислоты и аланина в качестве исходных соединений. Анализ опубликованных данных по синтезу полимерных производных циклотрифосфазенов показывает необходимость первоначального получения циклофосфазеновых темплатов, в которых атомы хлора замещены на функциональные органические спейсеры. Ввиду того, что при удалении бензильной и тритильной защит с фрагментов триптаминов происходило частичное разрушение фосфазенового цикла, их неэффективно рассматривать в качестве темплатов полимерного синтеза. Для циклотрифосфазена наиболее стабильный мостиковой группой является арилокси-группа, позволяющая вводить якорные реакционноспособные функциональные фрагменты карбокси - или аминогрупп. Последние представляют специальный интерес, т.к могут инициировать полимеризацию N-карбоксиангидридов полиаминокислот, присоединяясь при этом к полимерной цепи.
Полимеризацию NКA ?_эфиров (метилового или бензилового) L_?_глутаминовой кислоты в присутствии аминоциклофосфазена проводили в ДМФА при комнатной температуре, удаляя выделяющийся углекислый газ током аргона, при мольном соотношении мономер: инициатор = 8, 20, 40 (для каждой из шести боковых растущих на циклотрифосфазене цепей). Выход конечных продуктов составил 75-80%. Контроль реакции осуществляли методами ИК спектроскопии - по исчезновению характеристических полос поглощения 1760 см-1, 1780 см-1, относящихся к валентным колебаниям карбонилов NKA и методом ЯМР-1Н, по исчезновению пиков незамещенных п_аминофеноксигрупп (? = 6.4_6.5 м. д). В спектрах ЯМР-31Р для начального (гексааминофенокситрициклофосфазен) ГАФЦТФ наблюдали синглет с ? = 12.3 м. д., химсдвиг которого после присоединения полиаминокислотных цепей практически не изменился (? = 12.5 м. д).
Применение циклотетрафосфазена для темплатпептидного синтеза впервые было предложено нами. В качестве циклического темплата был выбран тетрафенилтетрааминоциклотетрафосфазен (ТФТАЦТФ) полученный нами ранее негеминальный изомер, cхема 16.
Раскрытие NКA ?_бензилового эфира L_?_глутаминовой кислоты и NКA L_?_аланина и контроль за ходом реакций осуществляли в условиях, аналогичным описанным выше. Мольные соотношения мономер: инициатор для каждой растущей полимерной цепи выбраны 10 для ?_бензилглутамата и 8 для аланина, что должно было соответствовать степени полимеризации каждого фрагмента. Выход целевых соединений составил 70-75%.
Молекулярную массу всех образцов определяли гель-проникающей хроматографией. Затруднение в определении ММ вызвали образцы, содержащие ?_метиловый эфир полиглутамино-вой кислоты (n = 20, 40), присоединенные к циклотрифос-фазену и полиаланин (n = 8), связанный с циклотетрафосфазеном в виду их низкой растворимости. В остальных случаях расчетная молекулярная масса практически совпадала с экспериментальным значением, т.е. Mw / Mn < 1.3 Экспериментальное определение степени полимеризации каждой цепи не представлялось возможным, поэтому принимается лишь их усредненное общее значение или общее значение степени полимеризации n. Как наиболее благоприятные для дальнейшего изучения и превращений были выбраны поли-?_бензилглутамат на циклотрифосфазене с общей степенью полимеризации n = 48, Mw = 11600 и поли_?_бензилглутамат на циклотетрафосфазене с общей степенью полимеризации n = 40, Mw = 10000. Для всех синтезированных соединений были рассмотрены данные спектров кругового дихроизма в растворе и пленках, и Фурье-ИК спектроскопии в пленках. Характер кривых в спектрах КД 208 и 220 нм типичен для правовращающих ?_спиральных ПАК. Данные Фурье ИК спектров подтверждают спиральный характер ПАК-фрагментов: амид I (1652 см-1) и амид II (1548 см-1).
Рис.3. Оптимизированная модель полиаминокислотного (поли-?-метилглутамил-) производного циклотрифосфазена: слева - модель перекрывающихся сфер, справа - проволочная модель с областями меж - и внутрицепного водородного связывания.
Иные данные были получены для полиаминокислот, полимеризованных на циклотетрафосфазеновом темплате. КД спектр тетрафенил-тетраамидополиаланина (nобщ = 32) представлял собой кривую с максимумом при 195 нм и минимумом при 215 нм, характерным для ?_складчатой конформации. Спектр КД ?_бензилового эфира полиглутаминовой кислоты, содержащей ТФТАЦТФ показывает наличие неупорядоченной структуры, содержащей фрагменты различных конформаций. Сложный вид Фурье-ИК спектров характеризуется наличием слабых поглощений в низкочастотных областях, что также указывает на существование различных конформационных состояний у производного ТФТАЦТФ. Вероятно, в циклотрифосфазене в виду более жесткого темплата и заранее заданной транс-конфигурации заместителей, реализуется упорядоченная общая структура молекулы, где полиаминокислотные цепи стабилизируются в своей спиральной конформации за счет водородного межцепного внутримолекулярного связывания. Подобную архитектуру можно представить как две связки из трех спиралей в транс-конфигурации относительно центрального трифосфазенового цикла, рис.3. Поли-?_бензилглутамат, полимеризованный на тетрафенилциклотетрафосфазене представляет собой соединение, в котором ПАК цепи находятся в неупорядоченном состоянии в отсутствии добавочного стабилизирующего фактора.
Наличие функциональных концевых аминогрупп в ПАК цепях производных циклофосфазенов, открывает возможности для их дальнейших превращений. Первые шаги в этом направлении были предприняты при введении люминесцентных фрагментов, в частности, присоединение ?_ (пиренил_1) - пропионовой кислоты.
Применение неорганических гетероциклов - циклофосфазенов для модификации АК и ПАК представляет всесторонний интерес, как с точки зрения химии, структурных особенностей, получения оригинальной молекулярной архитектуры, так и для изучения свойств новых мультифункциональных строительных блоков.
Глава 4. Рассмотрение свойств синтезированных соединений для использования их в биомедицине и молекулярной электронике
Обсуждение результатов, представленных в главе, состоит из трех разделов:
1. Биологически активные соединения;
2. Модифицированные полипептиды как предшественники разумных молекулярных материалов;
3. Заключение.
Изучение свойств полученных в настоящем исследовании полиаминокислот, полипептидов, аминокислот, модифицированных гетероциклами проведено в трех основных направлениях ? рассмотрение биологической активности, явлений самоорганизации и отклик супрамолекулярных систем на действие внешних факторов.
Биологически активные соединения (БАС). Общим для всех тестированных соединений - как низкомолекулярных, так и полимерных - является их низкая токсичность. Ряд полимерных производных проявляют пролонгирование действия, что объясняется, очевидно, постепенным освобождением БАС, связанных с нетоксичной матрицей.
Высокой активностью обладают циклофосфазеновые производные смешанных типов - модификация аналогом 5-гидрокситриптофана ? 5_метокситриптамином и этиленимином (ЭИ). Установлено, что гибрид ЦТФ / 5_МОТ / ЭИ проявляет выраженный цитостатический эффект в опытах in vitro (в конц.1 мг/кл, 0,1 мг/мл и 0,01 мг/мл тормозит рост опухолевой ткани на 100, 96, 84%), a также активен в отношении асцитной опухоли (Лимфолейкоз NК/Ly): при введении в/бр. в дозах 40 мг/кг,20 мг/кг тормозит полностью рост опухоли, при введении внутрь, на 37-57%. Это гибридное соединение имеет преимущество перед клиническим препаратом противоопухолевого действия "Фотрин", активного в отношении саркомы Йенсена по методу введения. "Фотрин" применяют в виде иньекций, в то время, как синтезированное нами соединение активно подавляет рост опухоли при пероральном введении (таблетки), не обладая при этом токсичностью (мыши линии F). Перспективно получение и исследование таких БАВ в сочетании с металлосоединениями - Pt, Cu, Co - что может привести к усилению действия или появлению нового типа активности. При рассмотрении свойств полиаланильных производных триптофанового аналога 5-метокситриптамина в опытах in vivo и in vitro была обнаружена корреляция между радиозащитной активностью (мыши самцы линии F, Cо60, в/б) и устойчивостью к действию протолитического кишечного фермента лейциламинопептидазы (in vitro), что является обнадеживающим фактом для дальнейшего синтеза и прогнозирования активности подобных олигоаминокислот и пептидов с концевыми БАС направленного действия. Пептидные модификации 5-гидрокситрипофана и хипазина требуют всестороннего физиологического изучения ввиду их явной перспективности как радиозащитных и возбуждающих агентов.
Модифицированные полиаминокислоты как предшественники разумных молекулярных материалов. Самоорганизация и формирование супрамолекулярных ансамблей. Полиаминокислотные, полипептидные, и циклофосфазеновые производные гетероциклов наиболее способны к самоорганизации за счет внутри - и межмолекулярных водородных, а также координационных связей. Рассмотрение молекулярной архитектуры требует предварительных квантово-химических расчетов и моделирования возможных структур. Модификация ПАК в боковых цепях объемными гетероциклами приводит, как правило, к так называемым "волосатым стержням" (hairy rod), которые могут самособираться в агрегаты (ансамбли) как за счет межцепного взаимодействия через боковые заместители, так и за счет свободных функциональных боковых групп (например, г-СООН группы в глутаминовой кислоте). Таким образом, формируются агрегаты из двух спиралей ПГК, модифицированной флуоресцеином, родамином или карбоцианиновыми красителями. Далее агрегаты могут организовываться в более крупные ансамбли как в растворах, так и в квазидвумерном состоянии - монослоях. Все синтезированные полиаминокислоты, содержащие гетероциклы, включая и макроциклы, способны образовывать монослои и мультислойные структуры типа Лэнгмюра-Блоджетт. Ансамбли, полученные в результате такой индуцированной (наведенной) самоорганизации, являются моделями для экспериментального установления супрамолекулярной архитектуры, отработки кооперативных взаимодействий и их реорганизации. Агрегация ПАК, содержащих боковые хромофоры, в монослоях происходит в соответствии со схемой, предложенной при компьютерном моделировании и реализующейся в растворах. Макромолекулы полиглутаминовой кислоты, связанной с флуоресцеином, родамином, карбоцианинами, могут организовываться в Н-агрегаты (до 28-29 молекул в агрегате) в монослоях через боковую ассоциацию двойных спиральных макромолекул, что независимо демонстрируется методами ИК-Фурье спектроскопии совместно с люминесцентным анализом (люминесцентные ПАК) и оптического дихроизма (карбоцианиновые производные). Короткие олигоаминокислоты типа "голова-хвост" формируют стабильные монослои, что впервые показано для фотоактивных олигоаминокислот такой структуры. Изучение их агрегации, так же, как самоорганизации и архитектуры ансамблей ПАК, содержащих краун-эфиры (до 5 макромолекул в агрегате), представляется перспективным и необходимым, особенно для дальнейшего создания фотоактивных и ионпроводящих биополимеров и элементов "молекулярных машин" на их основе. Полипептиды 5-гидрокситриптофана и глутаминовой кислоты обладают анизотропией поверхности в мультислойных пленках, и различной упорядоченностью агрегатов в зависимости от содержания аминокислот в полипептиде. Монослои органическо-неорганических гибридов на основе циклофосфазенов и ПАК впервые получены и охарактеризованы. При этом циклотетрафосфазены проявляют тенденцию к анизотропии поверхности, более всего объяснимую образованием специфических доменов.
Изучение монослоев модифицированных полиаминокислот является также вспомогательным средством при установлении количественного состава и соотношения аминокислота: хромофор. В проведенных исследованиях результаты, полученные из оптических данных монослоев, соответствуют данным других независимых методов: ЯМР, УФ, аминокислотного анализа. В ряде случаев отмечена способность модифицированных полимеров образовывать ЖКС и гели.
Отклик супрамолекулярных ансамблей на слабые внешние факторы. Чувствительность ансамблей ПАК, модифицированных гетероциклами, к действию слабых внешних стимулов - температуры, УФ, видимого и лазерного облучения, электротока и др. - более всего проявилась при рассмотрении монослоев люминесцентных и карбоцианиновых производных полиглутаминовой кислоты. Реверсивная перестройка происходила в мультислойной Лэнгмюровской пленке (180 монослоев) под действием температуры (в диапазоне от 40 до 80 0C) с визуально заметным изменением окрашивания. Изучение спектров поглощения и Старк-эффекта подтвердило реверсивный процесс декомпозиция-самосборка трех составляющих: собственно макромолекула, агрегат из двух молекул и Н-агрегат. Изменение окрашивания под действием температуры происходило без разрушения пленки свыше 100 раз и воспроизводилось в течение года. Подобный термохромизм был отмечен и для аминокарбоцианина, связанного с ПГК. Высокая чувствительность пленки в определенном диапазоне температур представляет интерес для конструирования наноразмерных термосенсоров красной области спектра. Необратимый отклик карбоцианиновых производных на УФ-облучение, сопровождается углублением окрашивания - батохромный сдвиг на 30 нм - и, по данным ЯМР, химической деструкцией модифицированной ПАК. Облученная область мультислоя обесцвечивается после обработки ее хлороформом, хотя пленка остается неповрежденной. Такие качества позволяют говорить о перспективах рассмотрения карбоцианиновых производных ПГК в качестве позитивного фоторезиста и в качестве резистных масок для нановпечатывающих молекулярных материалов (imprinting polymers). Электрохромные эффекты были отмечены для полиглутаминовой кислоты, связанной ковалентно с сафранином Т, а также при нековалентном введении мероцианинового красителя, в присутствии дицианинового акцептора электронов. При этом мультислойная пленка (нековалентно связанный комплекс), нанесенная на полимер со специальными оптическими свойствами, обладала как продольной, так и поперечной электропроводимостью с визуальным изменением окрашиванием (обесцвечивание) и тепловым эффектом. Процесс был реверсивным и многократным. ПГК, содержащая сафранин, проводила электроток (J=0,3А) с резким изменением окрашивания (с оранжевого до фиолетового) в ДМФА и хлороформе. Люминесценция в мультислойной пленке n_Glu_Flu (43 слоя) появляется только после выдержки в парах триэтиламина или аммиака, то есть при рН>7,5, что косвенным образом подтверждает наличие и разрушение агрегатов флуоресцеинсодержащей ПГК. Вместе с тем отклик на изменение рН среды, демонстрирующий люминесценцию только в основной среде, является важным свойством при выявлении сенсорных свойств модифицированных ПАК. Сорбционные свойства у полиаминокислотных производных краун-эфиров сохраняются на уровне исходных макроциклов к ряду металлов (А1, Аu (Ш), В, Ва, Bi (III), Ca, Cd (II), Co (III), Cu (II), Fe (III), К, Mg, Мn (II), Na, Pb, Sr, Zn, Zr (IV)), что представляет интерес для аналитического определения металлов в молекулярных детекторах. ПАК, модифицированные спиропиранами, сохраняют фото - и термохромные свойства при пропитке пористых материалов (бумага Watman, х/б ткань, пористый пластик) в течение года и более. Оксикарбоцианиновое производное ПГК в смесевых композициях (с<3%) с полиуретаном марки Силоктан Т, равномерно окрашивает полимер и улучшает его деформационно-прочностные свойства.
На основе полученных данных можно заключить, что слабые внешние стимулы вызывают сильные физико-химические изменения, как правило, хорошо наблюдаемые визуально - изменение цвета. Изменение люминесценции, содержания ионов отмечено при варьировании так называемых "экстернальных факторов", то есть как влияние окружающей среды. Подобные отклики супрамолекулярных ансамблей основываются на реорганизации "интернальных взаимодействий": деструкции нековалентных связей и повторной самоорганизации их строительных блоков. Эти качества являются необходимыми при создании различных типов "разумных материалов", в данном случае для конструирования молекулярных сенсорных систем на основе полиаминокислот, модифицированных гетероциклами.
Глава 5. Выработка общей концепции целенаправленного синтеза биомиметиков на основе полиаминокислот и / или полипептидов, модифицированных гетероциклами, оценка перспективности их развития
Целевой синтез модифицированных гетероциклами ПАК/ППТ может быть выражен универсальной концепцией "от молекулы до материала", включающий общую поэтапную стратегию: Синтез функциональных блоков с применением комбинаторной химии > Компьютерный синтез промежуточных и конечных соединений с расчетом реакционных центров, электронных свойств и прогнозированием молекулярной архитектуры > Основной синтез целевых соединений и их идентификация > Самоорганизация и образование супрамолекулярных фаз > Рассмотрение функционирования в нанометрическом диапазоне (Молекулярные материалы) > Изучение физико-химических свойств соединений в процессе изменения микросреды - внешние стимулы (Разумные молекулярные материалы).
Проблемы получения биологически активных веществ направленного действия во многом связаны с наличием таких свойств, как токсичность и пролонгирование действия, а также с химическим синтезом природных соединений. В этом контексте полипептидные производные гетероциклов имеют постоянную востребованность. Их химический скрининг неисчерпаем, а программированное взаимодействие субстрат-рецептор приводит к изучению механизма действия на клеточном и субмолекулярном условиях.
С другой стороны биомолекулярная и молекулярная электроника базируются на мультифункциональных наноразмерных материалах, приоритетными среди которых являются полимерные биомиметики. Доступные и сравнительно дешевые синтетические ПАК / ППТ могут имитировать субстанции и функции, присущие природным. Использование их модифицированных форм, которые действуют в различных фазовых состояниях, может привести к созданию молекулярных материалов с программированными и управляемыми свойствами, пригодными для работы в оптических и биомолекулярных миниатюрных сенсорных и детекторных системах.
Выводы
Разработана концепция методологии синтеза полиаминокислот / полипептидов, модифицированных гетероциклами. Предложен универсальный подход, позволяющий упростить / унифицировать пути синтеза целевых соединений в зависимости от природы комбинаторных элементов, строительных блоков, прогнозированием молекулярной структуры.
Осуществлена модификация полипептидов биоактивными азотистыми гетероциклами - индолилалкиламинами и хинолином различными химическими методами- дициклогесилкарбодиимидным, активированных эфиров, смешанных ангидридов, выбор которых зависит от примененных защитных групп.
Осуществлена модификация полиаминокислот (глутаминовой, лизина, аланина) полимераналогичными превращениями, и полимеризацией с раскрытием цикла хромофорами различной природы - флуоресцеином, родамином, карбоцианинами, кумаринами, акридином, нафтальимидом, индолспиропиранами, краун-эфирами.
выявлены ограничения и возможности модификации полимеров гетероциклами в зависимости от природы реагентов и условий синтезов: боковая модификация полиаминокислот зависит от стехиометрического и пространственного факторов. Средняя степень введения гетероцикла в боковые цепи полиглутаминовой кислоты или полилизина, как правило, составляет 22-35% мол. Соотношение аминокислота / гетероцикл в структурах "голова - хвост" (полимеризация с раскрытием цикла) соответствует соотношению мономер / инициатор в пределах n ? 10 (n - степень полимеризации). Эти данные не реализуются при использовании кумаринов и акридина.
Показано соответствие компьютерного и экспериментального синтеза модифицированных гетероциклов на примере производных полиглутаминовой кислоты; при этом продемонстрирована возможность квантово-химического прогнозирования структуры целевых соединений - введение хромофора, пространственное расположение заместителя, конформационное состояние полиаминокислоты.
Изучена модификация циклофосфазенов производными аминокислот и полиаминокислотами;
всесторонне рассмотрены аминолиз и алкоголиз циклотри - и циклотетрафосфазенов производными 5-гидрокситриптофана - триптаминами; показана возможность получения смешанных производных циклотрифосфазенов с разной степенью содержания гетероциклов различной природы; установлен механизм реакции хлорциклофосфазенов с производными аминокислот и проведена характеризация целевых соединений спектральными методами;
показана принципиальная возможность синтеза полиаминокислотных производных циклофосфазенов через функциональные спейсеры (N-карбоксиангидридный метод). Конформационное состояние полиаминокислотных цепей зависит от наличия стабилизирующего фактора и пространственного их расположения, при этом можно получать как спиральные, так и неупорядоченные структуры;
6. Выявлены биологически активные свойства ряда синтезированных соединений. Наиболее значительной - противоопухолевой активностью обладают производные циклотрифосфазена.5_Гидрокситриптофил-триптаминовые пептиды обладают возбуждающим действием на центральную нервную систему; олигоаланильные и полиглутамильные производные индолилалкиламинов проявляют выраженный радиозащитный эффект.
Супрамолекулярные мультифункциональные системы на основе модифицированных гетероциклами полиаминокислот обладают поверхностно-активными свойствами и проявляют адаптивность к изменению внешних условий: карбоцианиновые производные полиглутаминовой кислоты обладают откликом на температуру, электрический ток, УФ облучение - флуоресценильные производные - на лазерное облучение и изменение рН среды; полиаминокислотные производные краун-эфиров чувствительны к содержанию ионов металлов; фотоактивные ПАК реагируют на солнечный свет и УФ облучение; акридиновые полиаминокислоты проводят электрический ток с изменением окрашивания. Эти свойства проявляются в нанометрическом диапазоне при кооперативных изменениях различных связей в супрамолекулярных ансамблях модифицированных полиаминокислот и являются перспективными при создании сенсорных материалов для оптических наноустройств.
Список научных публикаций автора
1. Суворова Е.В., Попова Г.В., Суворов Н.Н. Синтез триптаминовых производных 5 гидрокситриптофана.Ж. Орг. Химии, 1992, 28, 3, 474-481.
2. Попова Г.В., Суворова Е.В., Суворов Н.Н. Синтез поли-5-гидрокситриптофана.Ж. Общей Химии, 1993, 63, 9, 2126-2130.
3. Кушашвили Л.Т., Журавлев А.А., Попова Г.В., Суворов Н.Н., Неклюдов А.Д. Получение энантиомеров 5-бензилокситриптофана с помощью микробной аминоацилазы. Антибиотики и Химиотерапия, 1988, 33, 1, 16-22.
4. Халид М., Елисеева Е.Н., Попова Г.В., Юдин С.Г., Синтез и свойства полиаминокислоты, содержащей красители, для получения пленок Ленгмюра-Блождетт, ВМС, Б, 1994, 36, 3, 515-518.
5. Попова Г.В., Халид М., Юдин С.Г., Витухновский А.Г. Фотохромные ЛБ-плен-ки полиглутаминовой кислоты. Краткие сообщения Физики. ФИАН, 1993, 11/12, 1-6.
6. Сюй Чжон, Попова Г.В., Киреев В.В., Якшин В.В., Царенко Н.А. Полиамино-кислоты, содержащие краун-эфирные группировки. ВМС, 2003, А, 45, 5, 1332-1336.
7. Сюй Чжон, Крупей И.И., Плешкова Н.В., Попова Г.В., Захарычев В.В., Перевалов В.П. Модификация L-б-полиглутаминовой кислоты ксантеновыми красителями по г-карбоксильным группам аминокислотных остатков. Ж. Прикл. Хим., 2005, 78, 3, 452-456.
8. Алапишвили М.Г., Попова Г.В., Воронцов Е.Д., Киреев В.В., Суворов Н.Н. Синтез фосфоразотистых производных триптаминов. Сообщения АН Грузинской ССР, 1981, 102, 2, 353-356.
9. Алапишвили М.Г., Попова Г.В., Воронцов Е.Д., Киреев В.В., Суворов Н.Н. Аминолиз гексахлорциклотрифосфазена 5 метокситриптамином.Ж. Орг. Химии, 1983, 53, 5, 1040-1044.
10. Алапишвили М.Г., Воронцов Е.Д., Попова Г.В., Суворов Н.Н., Киреев В.В. Синтез и свойства триптаминциклотрифосфазенов. ХГС, 1983, 4, 489-492.
11. Попова Г.В., Алапишвили М.Г., Воронцов Е.Д., Киреев В.В., Суворов Н.Н. Синтез производных гексахлорциклотрифосфазена и 5 окситриптамина.Ж. Общей Химии, 1986, 56, 5, 1073-1076.
12. Алекперов Д.А., Попова Г.В., Sakurai T., Ihara H., Киреев В.В. Синтез функциональных полиаминокислот на циклофосфазеновых темплатах. ВМС Б, 2006, 48, 8, 1514-1518.
13. Бобров М.Ф., Попова Г.В., Цирельсон В.Г. Топологический анализ электрон-ной плотности и химических связей в циклофосфазенах.Ж. Физ. Химии, 2006, 3, 1-7.
14. Бобров М.Ф., Попова Г.В., Цирельсон В.Г. Анализ электронных характеристик циклофосфазенов, ответственных за их поведение в самособирающихся молекулярных ансамблях. Нанотехника, 2005, 3, 78-87.
15. Ванцян М.А., Бобров М.Ф., Попова Г.В., Киреев В.В., Цирельсон В.Г., Компьютерное моделирование и структурный анализ полиаминокислотных производных циклотрифосфазена. ВМС А, 2007, 49, 3, 533-541. SpringerLink: http://dx. doi.org/10.1134/S0965545X07030170.
16. Palto S. P., Sorokin A. V., Yudin S. G., Popova G. V., Khalid M., Characterization of ordered poly-L-glutamylcarbocyanine LB-films by method of optical out of plane dichroizm, Mol. Mat. 1995, 5, 231-235.
17. Popova G., Kireev V., Spitsyn A., Ihara H., Scherbina M., Chvalun S. Inorganic-Or-ganic Hybrides based on Cyclotetraphosphazenes. Mol Cryst. Liq. Cryst., 2003, 390, 91-96.
18. Alekperov D., Ihara H., Takafuji M., Sakurai T., Popova G., Kireev V. Design and Synthesis of 6-Helix-Bundle Oligopeptides Supported by Cyclotriphosphazene, Polymer Preprints, 2002, 51, 14, 3611.
19. Alekperov D., Sakurai T., Shirosaki T., Popova G., Kireev V., Ihara H. Synthesis and Conformational Characterization of Oligopeptide - Cyclotriphosphazene Hybrids. Polymer J., 2003, 35, 5, 417-421.
20. Takafuji M., Alekperov D., Popova G., Sagawa T., Ihara H. Dendritic cyclotriphosphazene derivative with hexakis (alkylazobenzene) substitution as photosensitive trigger. Heterocycles, 2004, 63, 7, 1563-1572.
21. Takafuji M., Shirosaki T., Chowdhury S., Alekperov D., Popova G., Hachisako H., Ihara H., Functional Organogels from Lypophilig L-glutamide derivatives Immobilized on Cyclophosphezene Core, J. Materials Research, 2006, 21, 5, 1274-1278.
22. Popova G. V., Korigodski A. R., Sluch M.I., Vitukhnovsky A. G., Perevalov V. P. Study of Low-dimensional Energy Transfer on Copolymer Films, Phys. Scripta, 1995, 5, 407-410.
23. Kunizawa T., Sato T., Yonezawa Y., Popova G. V. Prefered conformation of the H-Aggregate of Thiocarbocyanine Dye having meso-Aminogroup in Chitozan Films. Thin. Solid. Films, 1997, 311, 267-271.
24. Raitman O. A., Katz E., Willner I., Chegel V.I., Popova G. V. Photonic Transduction of a Three-State Electronic Memory and of Electrochemical Sensing of NADH by Using Surface Plasmon Resonance Spectroscopy. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 19, 3649-3652.
25. Popova G., Spitsyn A., Vavtsyan M., Matveeva N., Yudin S., Palto S. Thermal and Electrothermal Sensitivity of polyglutamic acid with incorporated carbocyanine dyes in Langmuir-Blodgett films. Thin Solid Films, 2008, 516, 10, 3257-3261.
26. Алапишвили М.Г., Воронцов Е.Д., Попова Г.В., Киреев В.В., Суворов Н.Н. Гетероциклические производные циклотрифосфазена с противораковой активностью. Авт. свид. СССР, №1092922, 15.04.84.
27. Popova G., Suvorov N., Kireev V. New Biocompatitive and Biodegradable Matrixes for Drug Delivery: Several Radio-protectors and Anticancer Agents. Proceedings IV Inter Conference "Ecomaterials Forum", Gifu, Japan, 1999, Nov., 10-12, 125-129.
28. Xu Zhong, Fedorovsky O., Popova G. Synthesis of Photosensitive derivatives of indolospiropyranes and poly-L-alpha-Glutamic acid for switch-systems, Proceedings IUPAC-XVI, Helsinki, Finland, 1996, 609-610.
29. Fedorovsky O., Xu Zhong, Popova G., Petropavlovsky I. Synthesis and Assemblies of Photosensitive derivatives of indolospiropyranes and poly-L-alpha-glutamic acid. Proceedings III European Conference on Molecular Electronics. Leuven, Belgium, 1996, p.233-235.
30. Popova G., Sazonov S., Yonezawa Y., Sato T., Kunizawa T. NIR Dyes incorporated in Protein Models: Synthesis, Study of Aggregates and Properties, Proceedings NATO ARW, “Near Infrared Dyes for High Technology Application". Trest, Czech. Republic, Sept., 24-27, Kluwer Academic Publishers, 1997, p.23-25.
31. Popova G., Xu Zhong, Fedorovsky O., Yakshin V., Myagkov I. Assemblies of Polyaminoacids bearing with crown-ethers and photochromes: Design, Synthesis, Investigations. Proceedings IV European Conf. on Molecular Electronics, Cambridge, UK, 1997, p.103-104.
32. Popova G., Spitsyn A., Baleva M., Arsenov V., Photochromic effects of Supramolecular Assemblies of Crown-contented Polyaminoacids. Proceedings IX International Conference on Unconventional Photoactive Systems, UPS-99, Wurzburg, Germany, 1999, Aug., 31 - Sept.4, p.144-145.
33. Popova G. V., Khalid M., Yudin S. G., Petukhova N. N., Palto S. P., Vitukhnovsky A. LB-films of polyglutamic acid covalently bonded with different dyes. Proceedings II ECME, Kloster Banz, Germany, 1994, Sept., 4-9, p.235-237.
34. Popova G., Biomimetic materials for optical nanosensores on г-irradiation // Proceedings “Technical means for prevention of radiation terrorism and liquidation of its conesquences” October, 18-20, 2004, Saint-Petersburgh.: PressCenter “SeverRoss”. 2004. p.123-127.
35. Shirosaki T., Alekperov D., Popova G., Sakurai T., Ihara H. Synthesis and characterization of Lipophylic L-glutamate derivatives immobilized on cyclotriphosphazene. Proceedings VIII Pacific Polymer Conference, Bangkok, Thailand, 2003, CD-ROM p.1-4.
36. Popova G., Stimuli-responsive polyaminoacids for sensor Systems, Proceedings, Intelligent Materials Forum, Japan, Makahari, 1998 October 5-7,. Ed. Japan Society of Non-traditional Technologies, Chiba, 1998, p.101-105.
37. Popova G. V., Menzel H., Yonezawa Y. LB-films of Polyaminoacids: preparation and properties. Proceedings, Inter. Conference "Chemistry of High-ordered Systems and Basics of Nanotechnology" St-Petersburg, Russia, June, 1996, p.64-65.
38. Ванцян М.А., Попова Г.В., Wegner G. Исследование архитектуры наноразмерных систем традиционными физико-химическими методами. Нанотехнологии - Производству. Труды II Конференции. г. Фрязино, ноябрь 30 - декабрь 1 2005, с.24-27.
39. Попова Г.В., Киреев В.В. Разумные биомиметики как прогрессивные высокотехнологичные материалы - развитие и перспективы. Обзор в сборнике "Труды III-ей Международной НП Конференции “Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности”", изд. СП ПУ, С-Петербург, Россия, 2007, т.8, 144.
40. Pieroni O., Fissi A., Popova G. Photochromic polyaminoacids. (Review). Polymeric Materials Encyclopedia, CRC Press, ed. J. Salamone, N. - Y., 1996, 7, 5123-5128.
41. Pieroni O., Fissi A., Popova G. Photochromic Polypeptides. (Review). Progr. Polym. Sci., 1998, 23, 81-123.
42. Popova G. Biomimetic Polyaminoacids as Precursors for Optical Active Intelligent Materials. (Review). Society of Non-traditional Technologies World Forum, e-Version: http://www.psu.edu/ICIM, 2003.
43. Попова Г. В.,. Коригодский А.Р. Разумные биомиметические материалы для молекулярной электроники и медицины (Обзор). Нанотехника, 2004, 1, 41-43.
44. Попова Г.В., Коригодский А.Р. Разумные биомиметические материалы. (Обзор) Наука-Производству, 2004, 7 (75), 5-6.
45. Попова Г.В. Молекулярная инженерия наноразмерных систем (Обзор), Нанотехника, 2004, 1, 47-48
46. Попова Г.В., Коригодский А.Р. Применение биомиметических материалов для молекулярной электроники и медицины. (Обзор) Оборонный комплекс - научно-техническому прогрессу России, 2004, 3, 3-6.
47. Попова Г.В., Спицын А.Н. Белковые модели для переноски лекарственных веществ: от мезо - до наноразмерного уровня. (Обзор) Посвящается памяти проф.Н. Н. Суворова. Нанотехника, 2005, 2, 84-89.
48. Ванцян М., Попова Г., Wegner G. Традиционные физико-химические методы в изучении наноразмерных объектов (Обзор), Нанотехника, 2006, 3, 45-51.
Подобные документы
Молекулярное строение полимерного вещества (химическая структура), т. е. его состав и способ соединения атомов в молекуле. Предельный случай упорядочения кристаллических полимеров. Схема расположения кристаллографических осей в кристалле полиэтилена.
контрольная работа [26,4 K], добавлен 02.09.2014Правило октета, структуры Льюиса. Особенности геометрии молекул. Адиабатическое приближение, электронные состояния молекул. Анализ метода валентных связей, гибридизация. Метод молекулярных орбиталей. Характеристики химической связи: длина и энергия.
лекция [705,2 K], добавлен 18.10.2013Смолисто-асфальтеновые вещества как неуглеводородные высокомолекулярные компоненты нефти, физико-химическая характеристика. Знакомство с основными типами полициклических структур. Рассмотрение схемы спиновой модели взаимодействия молекулярных систем.
курсовая работа [2,2 M], добавлен 07.12.2013Характеристика ковалентной связи, понятия насыщаемости, направленности и полярности. Гибридизация атомных орбиталей и ионная связь. Межмолекулярные химические связи (вандерваальсовы силы). Типы кристаллических решеток. Молекулярная структура льда.
презентация [1,1 M], добавлен 11.08.2013История открытия и способов приготовления фосфора. Его распространенность в земной коре, сферы применения и значение. Электронная конфигурация атома и аллотропная модификация элемента. Химическая активность и ядовитость белого, желтого и красного фосфора.
презентация [864,3 K], добавлен 20.10.2013Химическая стойкость материалов неорганического и органического происхождения. Виды неорганических конструкционных материалов: силикатные, керамические, вяжущие материалы. Органические конструкционные материалы: пластмасс, каучук, резина, древесина.
реферат [27,3 K], добавлен 04.09.2011Разработка методов синтеза хиноксалинопорфиразинов и их металлокомплексов. Особенности комплексных соединений природных и синтетических порфиринов, их строение и спектральные свойства. Основные способы синтеза фталоцианина и его структурных аналогов.
дипломная работа [416,8 K], добавлен 11.06.2013Экономичные и экологически целесообразные методы и средства переработки природных материалов в продукты потребления. Тепловые процессы и аппараты; способы переноса тепла в теплообменниках: теплопроводность, схемы теплообмена; свойства теплоносителей.
презентация [138,9 K], добавлен 10.08.2013Особенности синтеза природных соединений - алкалоидов азафеналенового ряда, которые продуцируются "божьими коровками". Методы полного синтеза алкалоидов пергидро- и декагидро- азафеналенового ряда. Метатезис как метод создания циклических структур.
курсовая работа [2,8 M], добавлен 24.05.2012Химическая коррозия металлов, протекающая в коррозионных средах, не проводящих электрический ток. Поведение металлов при высоких температурах. Процесс появления на поверхности оксидной пленки, его стадии. Химическая коррозия в жидкостях – неэлектролитах.
реферат [27,2 K], добавлен 03.11.2015
