Использование природных соединений в каталитическом синтезе хиральных биологически активных веществ

Хиральные сульфоксиды являются важным классом органических соединений, находящим широкое применение в асимметрическом синтезе. Обнаруженная высокая биологическая активность целого ряда хиральных сульфоксидов, Bentley, R. Chem. Soc. Rev. - 2005. - V. 34. - P. 609-624; Юнусов, С.Ю. Алкалоиды. Ташкент: ФАН, 1981. ^_ P. 212. как природного, так и синтетического происхождения, стимулирует поиск новых способов их синтеза.

Существует несколько подходов к получению хиральных сульфоксидов с высокой энантиомерной чистотой, среди которых асимметрическое окисление соответствующих сульфидов с использованием энантиоселективного металлокомплексного катализа представляется наиболее общим и перспективным.

В начале этой главы дана литературная справка, посвященная асимметрическому окислению сульфидов, катализируемому ионами титана и ванадия, в оптически активные сульфоксиды. В настоящее время в результате многочисленных исследований разработан целый ряд металлокомплексных каталитических систем для асимметрического окисления, позволяющих во многих случаях эффективно окислять сульфиды в хиральные сульфоксиды, наиболее проработанными и универсальными являются системы на основе ионов титана и ванадия. К сожалению, все эти каталитические системы не являются универсальными и, как правило, мало пригодны для асимметрического окисления сульфидов, содержащих дополнительные функциональные группы или сравнимые по объему заместители. В этих случаях необходимо подбирать подходящие условия окисления для каждого конкретного сульфида, варьируя условия реакций, лиганды, ахиральные добавки, и т.д. Из анализа структур лигандов, применяющихся в обеих сульфоксидирующих системах, следует, что в качестве источников хиральности практически не используются терпеноиды, многие из которых широко распространены в природе и коммерчески доступны в оптически чистом виде, причем, нередко, оба энантиомера.

Нашей задачей стал каталитический синтез биологически активных хиральных сульфоксидов с использованием как уже имеющихся каталитических систем, так и с применением модифицированных нами методик.

Наиболее востребованным оптически активным сульфоксидом в настоящее время является эзомепразол - современный высокоэффективный противоязвенный препарат, продающийся под торговой маркой Нексиум и входящий в число лидеров мировых продаж в денежном выражении среди лекарственных средств.

Эзомепразол представляет из себя (S) - энантиомер омепразола и значительно превосходит последний по клиническому эффекту. Первое время эзомепразол получали разделением энантиомеров, одновременно предпринимались усилия по разработке методов асимметрического окисления сульфида 42.

Необходимо отметить, что при окислении сульфида 42 возможно образование целого ряда побочных веществ - сульфона, продуктов окисления по пиридиновому атому азота, деструкции и т.д., что оказывает значительное влияние на выход целевого продукта и накладывает серьезные ограничения на выбор реагентов и условий окисления.

Первая эффективная методика получения эзомепразола каталитическим асимметрическим окислением сульфида 42 была предложена Patent 9602535 WO. Larsson, E.M., Stenhede, U.J., Sorensen, H., von Unge, P.O.S., Cotton, H.K.; 01.02.1996. химиками фармацевтической кампании Astra-Zeneka и основывалась на глубокой модификации сульфоксидирующей системы Кагана. Окисление проводилось гидропероксидом кумола в присутствии каталитического комплекса, состоящего из изопропилата титана (30 моль%), D-диэтилтартрата (D-ДЭТ, 60 моль%), воды и диизопропилэтиламина. После экстрактивной обработки реакционной смеси, взаимодействия сырого продукта с NaOH и кристаллизации была получена натриевая соль эзомепразола с выходом до 55% и энантиомерной чистотой близкой к 100%. Существенным недостатком этой методики является образование в заметных количествах (до 4%) сульфона, очистка от которого связана со значительными трудностями.

Позже была предложена модификация этой методики, включающая в себя замену диэтилтартрата на метиловый эфир миндальной кислоты 43. Patent 2003089408 WO. Thennati, R., Rehani, R.B., Soni, R.R., Chhabada, V.C., Patel, V.M.; 30.10.2003. Лиганд 43 использовался в более чем семикратном избытке по отношению к изопропилату титана, выход натриевой соли эзомепразола составлял 40% и был существенно ниже, чем в оригинальной методике, но содержание примеси сульфона в полученном продукте не превышало 1%.

Из приведенных данных видно, что до сих пор не существует полностью удовлетворительной методики, позволившей бы получать эзомепразол с высоким выходом и низким (менее 1%) содержанием примеси сульфона.

Одним из существенных факторов, влияющих на энантиоселективность этих превращений является проведение реакции в присутствии диизопропилэтиламина. Его роль до сих пор не ясна, но использование ряда других аминов, таких как триэтиламин 44, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин 45, 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ен 46 и N,N-диэтиланилин 47, приводило к резкому снижению оптической чистоты или выхода продукта.

Таким образом, строение амина оказывает значительное влияние на ход энантиоселективного окисления. Мы предположили, что удачный подбор оптически активного амина, который образовывал бы комплекс с изопропилатом титана, даст возможность влиять на энантиоселективность реакции и чистоту эзомепразола.

Действительно, мы обнаружили, что при проведении окисления в присутствии каталитического комплекса, образованного изопропилатом титана, D-диэтилтартратом и N,N-диметил- (S) - фенилэтиламином (S) - 48, выход натриевой соли эзомепразола с оптической чистотой не менее 99.5% составляет 57%, при этом содержание сульфона не превышает 0.3%.

Замена соединения (S) - 48 на его оптический антипод (R) - 48 позволила повысить выход натриевой соли эзомепразола до 64% при той же, высокой, оптической чистоте и незначительном (менее 0.3%) содержании сульфона (таблица 2).

По-видимому, высокий выход эзомепразола при синтезе по предложенной нами методике во многом обусловлен высокой хемоселективностью протекающих процессов, что подтверждается, в том числе, образованием только незначительного количества сульфона.

Заметная разница в оптической чистоте сырого продукта (84% при использовании соединения (R) - 48 против 79%, полученных в присутствии соединения (S) - 48) и выходах натриевой соли эзомепразола позволяет говорить о существенном влиянии на энантиоселективность реакции абсолютной конфигурации N,N-диметилфенилэтиламина 48, то есть он выступает, в том числе, и в качестве второго хирального лиганда. Нами не обнаружено в литературе примеров использования комплексов из двух различных хиральных лигандов для асимметрического металлокомплексного окисления сульфидов.

Таким образом, нами разработан первый отечественный патентночистый способ высокоселективного синтеза эзомепразола асимметрическим окислением прохирального сульфида 42 с использованием каталитического комплекса, образованного из изопропилата титана и двух различных хиральных лигандов D-ДЭТ и (R) - 48, позволяющий получать эзомепразол с недостижимыми ранее препаративным выходом и химической чистотой без дополнительных стадий очистки.

Таблица 2. Выход и чистота эзомепразола в зависимости от используемых лигандов.

К сожалению, предложенный нами способ имеет ряд недостатков, неизбежно возникающих при использовании систем на основе изопропилата титана. Это, во-первых, повышенные требования к контролю за влажностью среды, связанные с тем, что изопропилат титана неустойчив в присутствии влаги, и, во-вторых, необходимость применения значительных количеств катализатора.

В качестве альтернативы уже существующим методам асимметрического окисления сульфида 42 можно рассматривать каталитические системы на основе комплексов ванадила, которые лишены практически всех перечисленных выше недостатков. Однако, мы не обнаружили в литературе примеров использования для синтеза оптически активного омепразола ванадийсодержащих хиральных каталитических комплексов.

Нами показано, что классическая система Больма, основанная на окислении водной перекисью водорода в присутствии каталитических количеств комплекса VO (acac) ₂ с хиральным основанием Шиффа (мы использовали коммерчески доступное соединение 49), не применима для получения оптически активного омепразола, что связано с низкой конверсией исходного сульфида 42 и протеканием значительного количества побочных реакций.

Мы модифицировали систему Больма и изучили влияние различных факторов, таких как строение и скорость прибавления окислителя, температура реакции, природа растворителя, применение различных добавок и т.д. Нам удалось подобрать подходящие условия для асимметрического окисления сульфида 42 с использованием комплекса ванадила с соединением 49, в качестве окислителя мы применили гидропероксид кумола, растворителя - толуол. Энантиомерная чистота сульфоксида 50 составила в этих условиях 14%, а выход продукта - 62%.

Использование различных добавок - как хиральных ( (-) - диэтилтартрат, натриевая соль эзомепразола), так и ахиральной (диизопропилэтиламин) не приводило к повышению энантиомерной чистоты образующегося сульфоксида 50, однако способствовало увеличению выхода продукта.

Отметим простоту предложенной методики окисления, по сравнению с методиками, основанными на применении комплексов изопропилата титана, - смешение реагентов и дальнейшее окисление происходят в присутствии атмосферного воздуха, а полученный продукт отделяется простым фильтрованием, что существенно повышает привлекательность метода для последующего применения.

Для дальнейшего повышения оптической чистоты продукта было необходимо провести широкое варьирование используемых лигандов. К сожалению, в системе Больма, как правило, используется только один тип лигандов, получаемых взаимодействием замещенных салициловых альдегидов с гидрированными аминокислотами; единственным коммерчески доступным из них является соединение 49.

В то же время, для превращения сложных полифункциональных соединений с использованием хиральных металлокомплексных систем весьма желательно иметь выбор различных оптически активных лигандов, существенно отличающихся по строению друг от друга. Одним из возможных путей получения лигандов новых типов для сульфоксидирования является замена аминокислот, традиционно использующихся в качестве источников хиральности, на терпеноиды.

Синтез аминоспиртов (-) - и (+) - 52 и 53 осуществлен нами исходя из (+) - и (-) - б-пиненов и (+) - 3-карена в соответствии с модифицированными нами литературными методиками. Szakonyi, Z., Martinek, T., Hetenyi, A. Tetrahedron: Asymmetry. ^_ 2000. ^_ V. 11. ^_ P. 4571-4579; Gyonfalvi, S., Szakonyi, Z., Fulop, F. Tetrahedron: Asymmetry. ^_ 2003. ^_ V. 14. ^_ P. 3965-3972.

Необходимо отметить, что при проверке биологической активности полученных терпеноидных аминоспиртов и аминоэфиров нами впервые обнаружено, что эти соединения оказывают значительное воздействие на нейромедиаторные системы, при этом большое значение имеют как тип функциональной кислородсодержащей группы, так и абсолютная конфигурация указанных соединений, а соединение (-) - 51 проявляет высокую противосудорожную активность.

Синтезированные хиральные аминоспирты мы ввели в реакции с широким набором салициловых альдегидов, содержащих различные по объему и электронным эффектам заместители. Основания Шиффа 54-57 образовывались с хорошими (75-100%) выходами, при необходимости очистку проводили перекристаллизацией или колоночной хроматографией.

Как уже упоминалось, обычно хиральные основания Шиффа, использующиеся в качестве лигандов в асимметрическом окислении сульфидов, получают взаимодействием оптически активных аминов с замещенными салициловыми альдегидами. Мы впервые осуществили обратный вариант, использовав в качестве источников хиральности оптически активные альдегиды, для этого мы из пирокатехина в соответствии с приведенной схемой синтезировали ди-трет-бутиламинофенол 58 с общим выходом по трем стадиям 60%.

Взаимодействием соединения 58 с (-) - миртеналем, его эпоксидом и альдегидоспиртом 59, полученным из (-) - кариофиллена, мы синтезировали 3 новых хиральных лиганда 60-62.

Таким образом, нами впервые на основе распространенных терпенов синтезирован ряд хиральных оснований Шиффа, пригодных для использования в качестве лигандов в катализируемом ионами ванадия асимметрическом окислении сульфидов. Полученные лиганды существенно отличаются друг от друга по пространственной затрудненности и электронным факторам, что делает перспективным их использование для подбора условий окисления сложных полифункциональных сульфидов.

Значительная часть новых лигандов была использована нами для получения оптически активного омепразола 50 в найденных ранее условиях окисления. Наиболее интересные результаты были достигнуты с хиральными основаниями Шиффа 61 и 54б.

Замена соединения 49 лигандом 61 позволила нам поднять выход оптически активного омепразола до 83% при ее 10%, а использование пространственно менее затрудненного лиганда 54б привело к повышению энантиомерной чистоты сульфоксида 50 до 19%.

Нами неожиданно обнаружено, что при окислении сульфида 42 с использованием комплекса VO (acac) ₂ с лигандом 54б в присутствии диизопропилэтиламина энантиомерная чистота сульфоксида 50 увеличивается с 19 до 31%. Для изучения процессов, протекающих при сульфоксидировании соединения 42 этой системой, мы провели окисление с контролем в ходе реакции энантиомерной чистоты продукта. Оказалось, что энантиомерная чистота омепразола существенно повышается в процессе реакции (рис.2), что может быть объяснено кинетическим разделением образующегося сульфоксида 50.

Рис.2. Зависимость оптической чистоты сульфоксида 50 от времени реакции.

Для проверки этого предположения мы выдержали рацемический омепразол в условиях реакции и действительно получили преимущественно (S) - изомер омепразола 50 с ее 50%, тогда как в отсутствии диизопропилэтиламина расходовались оба энантиомера, что вело к образованию сложной смеси продуктов, практически не содержащей сульфоксид 50.

Интересно, что такой рост оптической чистоты продукта в присутствии диизопропилэтиламина наблюдался только при использовании комплекса ванадила с лигандом 54б.

Таким образом, нами разработан новый патентночистый метод получения оптически активного омепразола с использованием в качестве катализатора окисления комплекса ванадила с хиральным основанием Шиффа, полученным из доступного монотерпена (+) - -пинена. Хотя оптическая чистота полученного омепразола составляет 31%, дальнейшее её повышение может быть осуществлено перекристаллизацией в соответствии с разработанными ранее методиками. Patent 9702261 WO. von Unge, S.; 23.01.1997. Предложенный метод позволяет проводить реакцию в присутствии атмосферного воздуха, а продукт отделять простым фильтрованием. Подчеркнем, что это первый метод получения оптически активного омепразола, в котором хиральный металлсодержащий комплекс используется в действительно каталитических количествах.