Министерство образования и науки Украины

Реферат

по теме

«Изучение пиразолинов и изоксазолинов в химии»

Выполнила:______________

Дата_____роспись________

Проверил :_______________

Дата ____роспись_________

Донецк 2008 г.

Содержание

1. Введение

2. Взаимодействия диазометана

3. Минеральные кислоты как катализаторы

4. Изучение механизма образования пиразолинов

5. Непредельные кетоны и их геометрия

6. Стереоселективный синтез

7. Метод получения дигидропроизводных азинов

8. Метода синтеза дигидропиридиновых систем

9. Процесс класического синтеза

Список используемой литературы

1.Введение

К изучению в химии свойств и структуры пиразолина и изоксазолина ученные химики относятся серъезно. Но в основном процесс изучения пиразолина и изоксазолина с применнением химических опытов над ними нался не так уж и давно, примерно это было с периода начала двадцатого века. Данный материал поможет немного ближе с ними познакомится, а также с уже ранее проведенными работами по изучениями их свойств.

Являясь соединениями с высокополяризованной двойной связью, непредельные кетоны способны вступать во взаимодействие с диполярными частицами, образуя циклические системы. Первые упоминания о синтезе пиразолинов взаимодействием диазоалканов с непредельными кетонами следует, по видимости, отнести к 1906 г. В 1937 г Смитом и Пингом в такой реакции исследован халкон, причем в качестве первичного продукта взаимодействия был выделен 3-бензоил-4-фенил-1-пиразолин, изоме-ризованный затем в соответствующий 2-пиразолин при нагревании. Однако в более позднем исследовании сообщалось об образовании в реакции халкона с диазомстаном уже 4-бензоил-З-фенил-1-пиразолина, хотя тип полученного вещества и ранее описанного соединения практически совпадали.

2.Взаимодействия диазометана

Результатам исследования взаимодействия диазометана с рядом разнообразных замещенных халконов посвящены многие работы. На этот раз продуктам взаимодействия приписывалась структура 5-ароил-4-арил-2-пиразолинов. С другой стороны, авторами сообщалось о получении на основе фурановых аналогов халкона 4-арил-3-(2-фуроил)-2-пиразолинов. Сегодня можно смело ценить протиречивость опубликованных до конца 70-х годов литературных данных о строении продуктов взаимодействия ароматических непредельных кетонов с диазометаном. Поскольку данная ситуация, вызванная как неоднозначностью в направленности реакции образования гетеро-цикла, так и возможностью протекания прототропных перегруппировок, связывающих изомерные пиразолины.

Взаимодействие диазометана с так называемыми экзоциклическими непредельными кетонами, такими как арилиденпроизводные инданона, флаванона, тетралона, хроманона и тиохроманона, приводит к спиропиразолинам. Как известно реакция протекает стереоспецифические -- в зависимости от конфигурации исходного арилиденциклоалка-нона образуются цис- либо тансизомерные производные. В отличие от продуктов 1,3-диполярного присоединения к линейным неонам спиро-1-пиразолины являются достаточно стабильными соединениями. Целевая перегруппировка соединений в более стабильные 2-пиразолины протекает под действием кислот при комнатной температуре за 1 сутки в случае г<ие-изомеров и требует > 1 месяца в случае производных. Научные работы побудили А. Леваи с сотрудниками предпринять повторное тщательное исследование строения образующихся продуктов. При этом было убедительно показано, что взаимодействие халконов с диазометаном протекает по пути "а" и приводит к изомерам А, самопроизвольно перегруппировывающимся в 2-пира-золины Б, которые и являются единственными выделяемыми продуктами реакции. Интересно отметить, что, несмотря на данные работы, сообщения о реализации пути "б" и образовании пиразолинов другого типа. Наиболее распространенным подходом к синтезу пятичленных гетероциклов на основе непредельных кетонов являются конденсации с участием 1,2-бинуклеофильных соединений, таких как производные гидразина и гидроксиламина.

3.Минеральные кислоты как катализаторы

Наиболее эффективно катализируют эти реакции минеральные кислоты, при этом первой стадией является конденсация с участием карбонильной группы кетона. Последующая циклизация путем присоединения второго нуклеофильного центра по этиленовой связи в кислых средах является скоростьопределяющей; скорость ее протекания существенным образом зависит от стереохимии и электронного строения гидразонов. Отметим, что хотя интермедиаты обычно выделить не удается, заключение о первичности стадии образования гидразонов (по крайней мере в кислых средах) в большинстве случаев основана на значительном количестве экспериментальных данных и не вызывает сомнений. В то же время, как уже отмечалось во введении, в литературе имеется пример зависимости направления первой стадии взаимодействия производных гидразина с халконами от кислотности среды.

4.Изучение механизма образования пиразолинов

Кинетика и механизм образования пиразолинов в реакциях производных халкона с фенилгидразином подробно изучалась авторами научных работ в области химии с помощью полярографии. Было доказано, что эта Реакция проходит через три стадии. На первой из них происходит присоединение более нуклеофильного р-атома азота фенилгидразина к углероду карбонильной группы халкона. Следующая стадия -- образование фенилгидразона путем дегидратации продукта присоединения по данным в нейтральной среде является скоростьопределяющей, а последующая циклизация в 1,3,5-трифенилпиразолин протекает практически мгновенно. Также отмечалось, что в ряду халконов влияние заместителей в бензоильном фрагменте на константы скоростей их взаимодействия с фенилгидразином в кислой среде противоположно наблюдавшемуся в присутствии оснований. Это явление, вероятно, имеет причиной изменение в соотношении скоростей стадий присоединения и дегидратации при изменении кислотности среды, что хорошо согласуется с общими представлениями о механизмах реакций карбонильных соединений с аминами. Характер влияния заместителей в циннамоильном фрагменте енонов на их реакционную способность уже не зависит от среды. При этом электронодонорные заместители ускоряют реакцию. Это проявляется, в частности, в том, что реакция диарилиденацетонов RC6H4CH=CHCOCH=CHC6H4R' с R Ф R' преимущественно протекает по фрагменту, содержащему электро-нодонорный заместитель.

5.Непредельные кетоны и их геометрия

Существенное влияние на реакционную способность непредельных кетонов оказывает и фиксация их геометрии, которая имеет место в арилиденпроизводных циклоалканонов. Так, для взаимодействия фенилгидразина с 2-арилиден-1-тетралонами, 2,6-ди-арилиденциклогексанонами или 2-арилидениндан-1,3-дио-нами обычно необходимы более жесткие условия, чем при использовании их ациклических аналогов. В то же время арили-денпроизводные циклогексанона, 1-инданона, 4-хроманона и 4-тиохроманона реагируют с фенилгидразином и его замещенными относительно легко. Показано, что конденсация арилиденбензоциклоалкано-нов с гидразином обычно приводит к смесям цис- и трансных трициклических пиразолинов, однако в реакции 2-бензилиден-1-тетралона, осуществленной в кипящем пиридине, ученными был выделен исключительно трансизомер. Образование легко разделимых смесей стереоизомерных би-циклических 2-пиразолинов 33 в реакции арилиденциклоалкано-нов с семикарбазидом либо тиосемикарбазидом отмечалось в. В то же время в реакции пропилгидразина с тетрагидро-3,5-бис(фенил-метилен)-4Н-тиопиран-4-онами и их S-оксидами получены исключительно пиразолины 34 с га/кшс-расположением протонов при хиральных центрах.

6. Стереоселективный синтез

Немного о стереоселективном синтезе как транс-, так и цис-изомерных бензопирано- и бензотиопирано, и пиразолинов. При стереоселективном синтезе наблюдалась зависимость конфигурации преимущественно образующегося продукта от условий циклокон-денсации: исключительно транс- образовывался в растворе горячего пиридина, тогда как осуществление реакции в кипящем этаноле в присутствии НС1 привело к г/нс-пиразолинам с небольшими примесями т/ганс-изомера. Механизм образования изоксазолинов при взаимодействии халконов с гидроксиламинами не имеет принципиальных отличий от рассмотренного выше механизма формирования пиразолиново-го цикла. Отметим лишь несколько пониженную по сравнению с соответствующими гидразонами способность первоначально образующихся оксидов к циклизации; как следствие, оксимы зачастую сопутствуют целевым изоксазолинам в выделяемых продуктах реакции. Изменение последовательности стадий гетероциклизаакции циклизуется в производные либо изоксазолина, либо оксадиазепинона. В первом случае оксимочевина выступает в качестве 1,2-, а во втором -- 1,4-бинуклеофила.

7.Метод получения дигидропроизводных азинов

Хорошо известным методом получения дигидропроизводных азинов является синтез Ганча. В некоторых его вариантах одной из электрофильных составляющих может выступать молекула непредельного кетона. Подробно с возможностями синтетического применения этих конденсаций можно ознакомиться в обзорах. Можно отметить лишь, что реакция (вводимые во взаимодействие енамины обычно, хотя и не всегда, образуются in situ из аммиака и соответствующих карбонильных соединений) является одним из примером наиболее общего синтетического подхода к дигидроазиновым системам -- конденсациям на основе азотсодержащих 1,3-бинуклеофилов. Помимо упомянутых енаминов компонентами таких циклоконденсаций могут выступать разнообразные классы органических веществ. Так, мочевина и ее аналоги -- амидины, тиомочевина, гуа-нидин и его замещенные, взаимодействуя с халконом, образуют производные пиримидина. Замещенные пиридины легко получаются конденсацией халконов с такими 1,3-бинуклеофилами как цианоацетамид, арилацетамиды, цианотиоацетамид и малондиамид, в которых в качестве одной из нуклеофильных функций выступает СН-кислотный центр. Ароматические и гетероциклические амины также часто ведут себя как 1,3-бинуклеофилы в реакциях с ароматическими непредельными кс-тонами. В этих случаях вторым нуклеофнльным центром является эндоциклический атом. Механизм взаимодействия мочевины и се аналогов с ароматц. ческими непредельными кетонами рассматривался в ряде работ. Первой стадией обсуждаемых в этих сообщениях механизмов всегда является р-присоединение к еноновой системе, что не зависит от типа используемого катализатора. Последовательность стадий 1,2- и 1,4-присоединения строго не доказывалась, однако в пользу первичности стадии р-присоединения говорит то, что мочевина и ее аналоги имеют низкую реакционную способность по отношению к карбонильным соединениям. Конденсация же по группе С=0 на второй стадии реакции является внутримолекулярным процессом и облегчается сближенностью реакционных центров.

Необходимо отметить, что образующиеся при взаимодействии мочевиноподобных бинуклеофилов с а,р-непредельными кетонами производные дигидропиримидина зачастую легко окисляются в реакционной среде с образованием гетероароматических соединений. Кроме того, возможно дальнейшее взаимодействие дигид-ропиримидиновых систем с молекулами енона, приводящее к полициклическим производным. Это приводит к нарушению обратимости конденсации и затрудняет выделение неароматических промежуточных продуктов.

В большей степени, чем для мочевиноподобных соединений, изучены механизмы взаимодействия с а,р-непредельными кетонами СН-кислотных азотсодержащих 1,3-бинуклеофилов. Так. имеются две независимые публикации, касающиеся механизма реакции халкона с цианоацетамидом, протекающей н условиях основного катализа. При использовании в качестве катализатора пиперидина авторам удалось выделить интермедиат циклоконденсации -- продукт присоединения СН-кислоты к этиленовой связи халкона р-Аддукт легко циклизовался с образованием дигидропроизводного 2-пиридона. Это же соединение оказывалось единственным продуктом реакции халкона с цианоацетамидом в присутствии этилата натрия. Предложенный на основании экспериментальных данных в механизм гетс-роцикчизации включает 1,4-присоединение как первую стадию процесса.

8.Метода синтеза дигидропиридиновых систем

Для некоторых производных халкона, а также при увеличении времени реакции с 1 до 3 часов в качестве конечных продуктов учеными получены замещенные а-пиридоны.

Механизм реакции ароматических а,р-непредельных кетонов е диамидом малоновой кислоты рассмотрен в научной работе, авторам которой также удалось выделить и охарактеризовать промежуточный продукт р-присоединения -- соответствующий 5-кетамид. Приведенный в механизм образования тетрагидропиридонового цикла полностью аналогичен рассмотренному выше механизму циклоконденсации халкона с цианоацетамидом. В остальных известных нам работах, посвященных реакциям другого типа, их механизм либо не рассматривается, либо постулируется без достаточной аргументации. Тем не менее, первичность стадии р-аминирования в этих реакциях ни одним in авторов под сомнение не ставится.

Как уже отмечалось, реакция представляет собой один из вариантов (либо одну из стадий) синтеза Ганча -- широко известного метода синтеза дигидропиридиновых систем. Формально близка к ней и также подробно изучена (по крайней мере для аминов ароматического ряда) реакция, представляющая собой известный метод синтеза хинолинов по Скраупу. Тем не менее, циклоконденсации халкона и его производных собственно с анилином не известны, что следует связать с пониженной реакционной способностью ароматических непредельных кетонов. Такие реакции становятся возможными при введении в ароматическое ядро амина активирующих групп, для аминопроизводных конденсированных ароматических систем и избыточных гетероциклов. В качестве примера приведем реакцию образования тетрафенилзамещенного фенантролина 44 при взаимодействии о-фенилендиамина с халконом.

9.Процесс классического синтеза

Известно, что классический синтез Скраупа протекает через (3-аминирование непредельного кетона как первую стадию циклоконденсации. Таким образом направленность этого процесса и реакции, а, следовательно, и положение заместителей Аг и Аг' в продуктах этих циклоконденсации, противоположны. Это явление вполне закономерно, если учесть, что включение ненасыщенного р-углеродного атома енамина в ароматическое ядро приводит к существенному снижению л-электронной плотности на этом реакционном центре. Вследствие этого ароматические амины (по крайней мере на первой стадии) алкнлируются непредельными кетонами по аминогруппе, но не по ядру Ситуация становится менее однозначной при переходе к аминопроизводным я-избыточных гетероциклов. Так, направленность реакции Скраупа сохраняется в реакции 2-амино-1-мети-линдола с бензальацетоном. В то же время строение продуктов гетероциклизации халконов с 2-аминоиндолом, 1-замещенными 5-аминопиразолами и 6-амино-1,3-диметилураци-лом указывает на то, что в этих реакциях с р-угле-родным атомом непредельного кетона взаимодействует эндоциклический атом бинуклеофила, а не аминогруппа. Таким образом, перечисленные аминопроизводные азагетероциклов ведут себя как циклические енамины.

Циклоконденсация непредельных кетонов (либо гидрохлоридов оснований Манниха) с аминоазолами является наиболее общим методом синтеза дигидроазолопиримидинов с узловым атомом азота. Этим методом получены разнообразные алкил- и арилзамещенные дигидропиразоло, дигидро-имидазо, дигидротриазоло, дигидротетразоло пиримидича, дигидропиримидо бензимидазола.

В отличие от аналогичных реакций аминов с р-дикетонами, циклоконденсация на основе непредельных кетонов отличается высокой региоселективностью, дающей возможность направлено получать соединения с R Ф даже при низкой степени дифференцированное™ электронных свойств этих заместителей. При этом направленность реакции формирования пиримидинового ядра соответствует взаимодействию р-углеродного атома енона е эндоциклическим атомом аминоазола, а карбонильной группы -- с аминогруппой ("анти-Скрауповская" направленность).

При наличии в амине неэквивалентных эндоциклических реакционных центров встает и вопрос о позиционной селективности циклоконденсации. Определенные сложности, возникающие в этом случае при определении строения образующегося изомера, иллюстрируют данные работ: продукту реакции 2-аминоиндола с халконом была приписана структура пири-мидоиндола и лишь впоследствии показано, что это соединение имеет строение а-карболина. Этот экспериментальный факт дал основание автору обзора утверждать, что углеродные атомы по сравнению с атомами азота являются более предпочтительными реакционными центрами при взаимодействии с непредельными кетонами. Однако, распространения этого обобщения на другие аминоазолы неправомочно в связи с резкими различиями в нуклеофильных свойствах пиррольного" атома азота индола и "пиримидинового" полиазолов. Действительно, взаимодействие аминопроизводных N-незамещенных пиразола с непредельными кетонами приводит уже к формированию пиридинового, но не пиримидинового ядра.

Реакции 3-амино-1,2,4-триазола с непредельными кетонами протекают, как правило, с участием исключительно атома N азольного цикла. Однако в случае повышенной реакционной способности енонов может наблюдаться и потеря позиционной селективности циклоконденсации. Примером является реакция 3-амино-1,2,4-триазола с дибензоилэтиленом. Первая ее стадия -- алкилированис амина непредельным кетоном -- протекает по всем возможным реакционным центрам триазольного ядра. Кроме того, относительно более высокая способность дибен-зоилэтилена выступать в качестве акцептора гидрид-иона проявилась в том, что дигидропроизводные 1,2,4-триазолопиримидинов в изучаемой реакции получены не были и се продуктами явились гетероароматические производные, р-аддукт и дибензо-илэтан. Заметное наложение вторичных процессов гетероароматизации наблюдается также при взаимодействии аминоазолов с нитро-халконами, арилиденциклоалканонами, а также в реакциях на основе некоторых замещенных аминотриазолов. В ряде случаев, при проведении циклоконденсации в условиях свободного доступа кислорода воздуха, она может осложняться окислением дигидроазолопиримидинов в их оксизамещенные. Имеется ряд сообщений, касающихся реакций образования дигидроазинов при взаимодействии азотсодержащих бинуклеофилов непосредственно с синтетическими предшественниками непредельных кетонов -- кетонами, содержащими активированную метальную либо метиленовую группу. Образующиеся при этом соединения, как правило, идентичны продуктам взаимодействия этих же бинуклеофилов с соответствующими а,р-не-предельными карбонильными соединениями. Так, при взаимодействии ацетофенона с мочевиной в условиях кислотного катализа наблюдается образование 6-метил-4,6-дифенил-2-окси-1,6-дигидропиримидина 58 и двух продуктов самоконденсации ацстофенона -- дипнона и 1,3,5-трифенилбензола. В отсутствие мочевины либо при ее замене на 1,3-диметилмочевину единственным продуктом реакции был дип-нон. Кроме того, кетон в условиях основной методики вступал в конденсацию с мочевиной, с образованием того же производного, что и ацетофенон. Эти факты позволяют предложить следующий механизм гетероциклизации.

Аналогичным образом протекает реакция тиомочевины и гуанидина с циклоалканонами. Отметим, что конденсации мо-чевиноподобных соединений с кетонами, содержащими активированную метальную либо метиленовую группу (особенно это характерно реакциям на основе циклоалканонов), зачастую не останавливаются на стадии образования пиримидинового цикла, вторичные конденсационные процессы могут при водить к образованию более сложных полициклических систем.

Список используемой литературы

1. «Гетероциклические соединения» Эльдерфилд Р., 2001г.

2. «Химия.Синтез и строение пиразолинов и изоксазолинов» Зеленин К.Н., Малов М.Ю., Ершов А.Ю., 2000г.

3. «Азагетероциклы на основе ароматических непредельных кетонов» Десенко С.М., Орлов В.Д., 2002г.

4. «Основы аналитической химии. Книга 2» Золотов Ю.А., 2004г.