Понятие антиоксидантов

Так происходит в здоровом организме. Если же свободных радикалов по какой-либо причине становится слишком много, антиоксиданты не справляются или их просто недостаточно - наступает анархия: что чревато ухудшением самочувствия и болезнями. Если перебор антиоксидантов (так тоже бывает) - ситуация будет напоминать введение войск в мирный город: хорошего мало.

Антиоксиданты бывают разные. Эндогенные вырабатываются в самом организме (например, женские половые гормоны, коэнзим Q, ферменты супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и т.д.). Экзогенными поступают с пищей (например, витамин С, селен, флавоноиды и т.д.).

Вот, в общем-то, и вся наука. Теперь переходим к мифам.

Миф 1. Антиоксидантов в пище мало!

Реальность. Это, смотря, чем вы питаетесь. Если гамбургерами и кока-колой или соблюдаете жесткую белковую диету, тогда конечно. Если же в вашем рационе присутствуют свежие фрукты и овощи, да еще время от времени вы позволяете себе бокал красного вина, то волноваться не о чем.

В растениях, вообще, довольно много антиоксидантов, особенно в облепихе, конском каштане, чернике, винограде (и его косточках), гинкго билоба, листьях чайного дерева, гамамелисе и т.д. Также ими богаты сосна, кедр, пихта (их есть не обязательно).

Миф 2. Все равно без БАДов с антиоксидантами никуда

Реальность. Лишь в том случае, когда речь идет о затяжной болезни, отравлении токсинами, излишнем UF-облучении, воздействии радиации или же о людях преклонного возраста.

Миф 3. Даже один антиоксидант - уже хорошо

Реальность. На каждый радикал найдется своя ловушка, так что одним антиоксидантом точно не обойтись.

Мало того, максимальный эффект антиоксиданты дают, действуя парами или даже группами. Ведь отдав свой электрон свободному радикалу, сам антиоксидант окисляется и становится неактивным. Чтобы вернуть его в рабочее состояние, его нужно снова восстанавливать. Так глутатион восстанавливает витамин С, а витамин С восстанавливает витамин Е.

Кстати, если в креме для лица содержится только один антиоксидант - не обольщайтесь. Он не окажет никакого действия на кожу, ему бы справиться с защитой самого крема от окисления на воздухе.

Миф 4. Чем больше антиоксидантов в косметике, тем лучше

Реальность. Глупости. Формула «чем больше, чем лучше» здесь не работает. Когда антиоксидантов становится слишком много, они превращаются в прооксиданты и действуют с точностью до наоборот.

Итак, в дневном креме, который не проникает дальше рогового слоя, антиоксиданты не помешают - они спасут кожу от агрессивного воздействия окружающей среды. А вот в питательном (более глубокого действия) ловушки для свободных радикалов пригодятся только в том случае, когда естественная защита хромает. Например, после загара или если кожа воспалена или шелушится.

Реальность. Бабушка надвое сказала. Омолаживающее действие антиоксидантов до сих пор не доказано (вот только не надо про восстановление поврежденного коллагена и эластина!), зато точно известно, что они заживляют, снимают воспаление и создают барьер для ультрафиолета. Идеальная точка приложения актиоксидантов: солнцезащитные средства, крем после бритья и смягчающий состав, который наносится на кожу после химического пилинга.

Миф 6. Синтезированные антиоксиданты или натуральные: разницы нет

Реальность. Ничего подобного. Сочетание антиоксидантов, выверенное природой, защищает от свободных радикалов лучше, чем даже самый идеальный синтетический состав. Производители косметики и БАДов пока не дошли до уровня мастерства, которое позволяет рассчитать оптимальные по эффективности концентрации различных антиоксидантов «в одном флаконе», да еще и сделать так, чтобы они работали не по отдельности, а сообща.

Несмотря на то, что наука продвинулась далеко вперед, лучшими антиоксидантами до сих пор остаются растительные экстракты и натуральные масла...

Пластыри антиоксиданты ( производства Yeekongherb)

Основанная в 1994 году, Харбинская компания по производству медикаментов ООО «Икан» специализируется в производстве медикаментов, средств для укрепления здоровья, лекарственных средств китайской медицины и их сырье, растительных экстрактов, и в разработке, производстве, реализации медицинских инструментов и аппаратов, а также принимает участие в экспортной торговле. Ее производственная база расположена в квартале медицинской промышленности зоны развития экономики г. Харбина Китая. В марте 2003 г. предприятие прошло сертификацию по GMP и в данный момент оно является ведущим производителем медикаментов в Китае.

Компания имеет первоклассные в стране производственные оборудования, сооружения, современные контрольные аппараты. В компании создана безупречная система для научно-исследовательской работы. В ассортимент продукции входят микстуры, сиропы, чаи, синтетические средства.

Благодаря своим линиям по производству микстур GMP, чаев, компания беспрерывно выпускает новую продукцию. Серийные микстуры для укрепления здоровья и чаи в пакетиках, выпущенные для удовлетворения требований рынка, объединяющие в себе эффекты традиционных чаев и китайских лекарств, служат классическим примером укрепляющей здоровье продукции с лечебным назначением.

ООО «Икан» - единственное в Китае предприятие по производству пластыря(наклейки) из древесного бора-кисличника, которое прошло сертификацию по системе GMP и единственное предприятие высоких технологий, которое внедряет в отрасль медицины и здравоохранения достижения в исследовании древесного бора-кисличника. Командой из высококвалифицированных научных специалистов компании, впервые в Китае, разработана продукция - ПЛАСТЫРЬ (наклейка) из древесного бора-кисличника, получившая 3 государственных технических патента., являющийся единственной в Китае продукцией из древесного бора-кисличника,получившей государственный классификатор.

Руководствуясь принципом «вернее всего рынок, выше всего репутация», компания экспортирует свои продукции в более 30 стран и регионов, в т.ч. Америку, Канаду, Великобританию, Швейцарию, Германию, Бельгию, Нидерланды, Венгрию, Гонконг, Японию, Сингапур, страны Северной и Южной Америки и др. Своим безупречным качеством, рациональной ценой, прекрасным послепродажным сервисом продукция заслужила как отечественные так и заграничные награды, славу и высокий спрос у многочисленных клиентов.

Антиоксиданты - это вещества, которые препятствуют возникновению болезней и замедляют процесс старения организма.

Причиной окислительных процессов организма снаружи и внутри является кислород - его агрессивные формы, провоцирующие образование свободных радикалов. Эти радикалы представляют собой молекулы, утратившие один из электронов. В какой-то момент, под воздействием внутренних и внешних неблагоприятных факторов, в организме накапливается критическая масса таких вредоносных молекул. Первый «радикальный» удар приходится на кожу (морщины, сыпь, воспаления), но в общей сложности свободные радикалы провоцируют возникновение 60 самых распространенных заболеваний, включая инсульт, инфаркт, рак.

К счастью, подобные атаки постоянно отражают антиоксиданты, нейтрализующие свободные радикалы. При этом наш организм запасается антиокислительным противоядием - вырабатывает специальные ферменты и пополняет запасы извне вместе с едой.

Больше всего антиоксидантов содержится в таких овощах и фруктах, как шпинат, брокколи, черника, голубика, красный виноград, цитрусовые, гранаты, морковь и т.д. Из напитков наиболее полезны черный и зеленый чаи, какао, красное вино.

Но, к сожалению, даже при самой сбалансированной диете невозможно восполнить потребность нашего организма во всех необходимых витаминах, микро- и макроэлементах.

Фармакологи предлагают всевозможные композиции поливитаминов, приближенные по своим антиоксидантным свойствам к натуральным. Лекарственные формы этих препаратов для внутреннего применения в виде капель, таблеток, капсул или в жидком варианте для введения внутримышечно.

Также врачи прописывают пациентам «элексир молодости» - витаминоподобный коэнзим Q10. Этот фермент наш организм вырабатывает самостоятельно, но с возрастом биосинтез такого вещества постепенно снижается. Врачи утверждают, что лекарственный аналог коэнзима Q10 - эффективное дополнительное средство при лечении ряда заболеваний (особенно сердечно-сосудистых) и для замедления процесса старения организма.

Но, не проконсультировавшись с врачом, не стоит принимать препараты, чтобы избежать передозировок, которые ведут к развитию гипервитаминоза.

Значительное негативное влияние на биохимические процессы в организме человека оказывают особые химические частицы, называемые "свободными радикалами".

Свободные радикалы представляют собой чрезвычайно активные образования (молекулы, а точнее частицы, имеющие неспаренные электроны), образующиеся в процессе жизнедеятельности организма, а также при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды (радиация, загрязненная атмосфера, табачный дым, химические соединения, попадающие в организм с пищей и т.п.). Такие молекулы стремятся отнять электрон у других "полноценных" молекул, вследствие чего "пострадавшая" молекула сама становится свободным радикалом - развивается разрушительная цепная реакция, губительно действующая на живую клетку. Цепные реакции с участием свободных радикалов могут являться причиной многих опасных заболеваний - таких, как: стресс, астма, диабет, артриты, варикозное расширение вен, атеросклероз, болезни сердца, флебиты, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, депрессии и т.д.

Негативное действие свободных радикалов проявляется в ускорении старения организма, провоцировании воспалительных процессов в мышечных, соединительных и других тканях, неправильном функционировании различных систем организма: циркуляционной, нервной (включая клетки мозга) и иммунной систем. Эти нарушения связаны, прежде всего, с повреждением клеточных мембран. В научной литературе этот процесс называется "пероксидное окисление липидов", а результат разрушительного воздействия - оксидативный стресс. Свободные радикалы могут также проявлять мутагенные свойства, связанные с нарушением структуры молекул ДНК и рибосомной РНК, вызывая изменения наследственной информации и раковые заболевания.

Обычно здоровый организм сам справляется со свободными радикалами, возникающими в процессе естественного метаболизма клеток, однако неблагоприятные внешние факторы приводят к ситуации, когда защитные силы организма уже не в состоянии нейтрализовать избыток агрессивных частиц, причем риск многократно повышается при физических и эмоциональных нагрузках.

В процессе эволюции природа создала защиту против разрушительного действия свободных радикалов. Эти вещества - АНТИОКСИДАНТЫ.

Антиоксиданты - большая группа биологически активных соединений, широко распространенных в природе. Спектр биологического действия антиоксидантов весьма разнообразен и обусловлен, в основном, их защитными функциями, выраженными в способности нейтрализовать негативное действие свободных радикалов. К числу наиболее известных антиоксидантов относятся токоферолы (витамин Е), каротиноиды (витамин А), аскорбиновая кислота (витамин С). Мощным антиоксидантным действием обладают также природные соединения растительного происхождения, объединенные под общим названием - флавоноиды.

На традиционные вопросы «Науки и жизни» отвечает доктор биологических наук Е.Б. Бурлакова, зам. директора Института биохимической физики им. Н. М. Эмануэля Российской академии наук.

1. Охарактеризуйте, пожалуйста, состояние области науки, в которой вы работаете. Каким оно было примерно 20 лет назад? Какие тогда проводились исследования, какие научные результаты явились самыми значительными? Какие из них не потеряли актуальности на сегодняшний день (что осталось в фундаменте здания современной науки)?

Об антиоксидантах сегодня знают все. О них пишут не только в научных и научно-популярных журналах, но и в газетах, говорят по радио и телевидению. А ведь еще четверть века назад медики и биологи об антиоксидантах даже слышать не хотели. Помню, в начале 1970-х годов я выступала с докладом перед большой аудиторией фармакологов. Меня спросили: «Неужели вы всерьез считаете, что можно давать человеку в качестве лекарства вещество, которое предохраняет от окисления резину?» Я ответила, что если вещество не токсично, то - да. В зале раздался снисходительный смех. Сейчас лекарства с антиоксидантным действием, в том числе те, что разработаны в Институте химической физики им. Н. Н. Семенова и в Институте биохимической физики им. Н. М. Эмануэля, занимают достойное место в практике лечения ожогов, инсультов, инфарктов, заболеваний сетчатки.

А начиналось все с лучевой болезни. Кадры кинохроники, запечатлевшие жертв атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки, произвели на меня тяжелое впечатление, и я стала интересоваться научными исследованиями в области радиационной биологии. Оказалось, что в развитии лучевого поражения есть несколько особенностей, и одна из них - период мнимого благополучия. У тех, кто выжил после взрыва бомбы, вначале не было заметных изменений здоровья, но потом болезнь развивалась очень быстро. Это напоминало ход разветвленной цепной реакции, заканчивающейся взрывом. В 1954 году профессор биологического факультета МГУ Борис Николаевич Тарусов опубликовал книгу «Основы биологического действия радиоактивных излучений», в которой высказал гипотезу, что развитие лучевой болезни связано с цепной реакцией окисления жиров клеточных мембран и что продукты этой реакции токсичны для клетки.

Цепные реакции были основным предметом исследований кафедры химической кинетики химического факультета МГУ, где я тогда училась. Возглавлял кафедру академик Николай Николаевич Семенов, получивший Нобелевскую премию как раз за открытие цепных реакций. Благодаря гипотезе Тарусова мне разрешили выполнять дипломную работу по теме, связанной с лучевой болезнью. Для начала следовало выяснить, какие продукты образуются при облучении жиров (липидов) и насколько они вредны для живых организмов. Модельный эксперимент был поставлен с рыбьим жиром. Сотрудники кафедры говорили, что никогда не забудут мою дипломную работу - из-за ужасного запаха. Мы заметили, что облученный жир и не облученный, но окисленный до определенной степени, одинаково токсичны. Отсюда вытекал практический вывод: если перед облучением снабдить животных антиоксидантами - веществами, которые взаимодействуют со свободными радикалами и тем самым обрывают цепные реакции, то удастся затормозить окисление липидов и появление токсических продуктов. И действительно, как природный антиоксидант токоферол, так и синтетические антиоксиданты увеличивали среднее время жизни облученных животных в наших экспериментах.

Принципиальное значение этого открытия связано не только с тем, что мы впервые в мире ввели синтетические антиоксиданты животным, чтобы защитить их от облучения, хотя и это было новым словом в радиобиологии. Главное - мы выбирали вещества не по их строению и не по принадлежности к какой-то химической группе, а по способности взаимодействовать со свободными радикалами.

Исследования химии и биологии антиоксидантов развернулись в Институте химической физики РАН. Оказалось, что свободные радикалы участвуют в развитии не только лучевой болезни, но и многих других заболеваний, в частности рака. А это означало, что с помощью синтетических антиоксидантов можно тормозить свободно-радикальные реакции и тем самым лечить болезнь или хотя бы замедлять ее ход. Антиканцерогенный эффект антиоксиданта дибутилокситолуола впервые в мире обнаружили Н. М. Эмануэль и О. С. Франкфурт. С 1970 года начались исследования антиоксидантов как факторов, замедляющих процесс старения. Странно, что сейчас идея применять антиоксиданты в геронтологии подается как новая и ее авторство приписывается совершенно иным людям.

Против первых работ по антиоксидантам и свободно-радикальным реакциям в живых системах ополчились ученые разного рода: и биологи, и медики, и некоторые химики и физики. «Свободно-радикальные реакции не могут развиваться в живом организме, потому что они неуправляемы, а для живого организма обязательна возможность точной регуляции», - утверждали наши оппоненты. Даже Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский говорил, что если бы такие реакции шли в организме, то человек взрывался бы, идя по улице. Конечно, эта была шутка, но она в определенной степени отражала его точку зрения.

Все возражения и скептицизм со временем были сняты. Само развитие биохимии и биофизики антиоксидантов шло в направлении утверждения этого направления. Следует добавить, что советские ученые стали пионерами в области свободно-радикальной биологии, и многие, если не все, полученные в то время данные сохраняют свою ценность и по сей день.

2. Охарактеризуйте сегодняшнее состояние той области науки и техники, в которой вы трудитесь. Какие работы последних лет вы считаете самыми главными, имеющими принципиальное значение?

Сейчас можно с уверенностью утверждать, что появилась новая наука - биология свободных радикалов. Уже никто не сомневается в том, что антиоксиданты играют важную роль в жизни нормальной здоровой клетки. Это универсальные регуляторы состава, структуры и активности клеточных мембран. Синтетические и природные антиоксиданты нашли применение в кардиологии, в онкологии, в лечении нейродегенеративных и многих других заболеваний. Их используют в сельском хозяйстве как стимуляторы роста растений и средства для профилактики и лечения заболеваний у животных и птиц. Появилось понятие «биоантиоксиданты», которое объединяет вещества, проявляющие антиоксидантные свойства не только «в пробирке» (то есть в модельном эксперименте), но и в живом организме.

Повторное «открытие» биологического действия антиоксидантов на Западе в 1980-х годах стимулировало вал научных исследований на эту тему, за которым нахлынула волна коммерциализации результатов. К сожалению, в этом потоке едва не утонули важные закономерности, которые необходимо учитывать при использовании антиоксидантов в лечебных и профилактических целях. Антиоксиданты, несмотря на свою универсальность, не панацея, а очень тонкий регулирующий инструмент.

Эффективность антиоксидантов зависит от дозы препарата не линейно. В больших концентрациях антиоксиданты начинают действовать в обратном направлении и не тормозят, а, напротив ускоряют свободно-радикальные реакции. Дело в том, что, взаимодействуя со свободным радикалом, антиоксидант сам превращается в радикал, только менее активный. Пока таких радикалов мало, они не опасны для организма. Но если их накапливается слишком много, вклад в окисление становится весомым. Многое зависит от стадии болезни, характера свободно-радикальных процессов и начального уровня антиоксидантов в организме. Например, одни и те же дозы антиоксиданта могут тормозить канцерогенез на начальном этапе и усиливать рост опухолей на более поздней стадии болезни.

Универсальность свойств антиоксидантов и возможность положительно влиять на течение самых разнообразных нормальных и патологических состояний оборачивается необходимостью точно знать природу радикалов, которые вызывают неблагоприятные изменения, концентрацию и физико-химические характеристики антиоксидантов, и время, когда их надо вводить в организм. Неправильный подход к антиоксидантной терапии может привести к отрицательным результатам, и тогда «блеск» успеха сменится «нищетой» поражения.

В живом организме действует физико-химическая регуляторная система, которая поддерживает необходимый уровень свободно-радикальных реакций, регулирует обмен мембранных липидов и скорость расходования антиоксидантов. Как работает эта система? Если уровень антиоксидантов по каким-то причинам повышается, то процессы окисления в клеточных мембранах замедляются. В результате мембраны обогащаются ненасыщенными липидами, которые окисляются легче, чем насыщенные. Увеличение окисляемости ведет, в свою очередь к более быстрому расходованию антиоксидантов, и все параметры возвращаются к норме. Если концентрация антиоксидантов падает, то процесс идет в обратном направлении, выводя клетку на оптимальную скорость окисления. Существование такой системы регуляции обнаружено практически во всех изученных внутриклеточных и клеточных мембранах клеток животных, растительных организмов и микроорганизмов. Изменение состава липидов и степени их окисленности приводит к изменению текучести различных слоев мембраны. А это влияет на активность связанных с мембраной белков - ферментов, рецепторов. Процесс релаксации системы к нормальному состоянию может занимать от считанных минут до нескольких суток.

Радиация и другие повреждающие факторы могут вызвать сбой в этой хорошо отлаженной системе регуляции. Например, при лучевой болезни происходит разрыв связи между процессом окисления и окисляемостью липидов, что не позволяет системе вернуться к норме. При развитии атеросклероза система работает в нормальном режиме на первой стадии болезни. Введение больным на этой стадии антиоксидантов устраняет нарушения в клеточной мембране. А вот на третьей стадии процесса происходит разрыв связей в системе и необходимо назначение, по крайней мере, двух различных препаратов, один из которых влияет на скорость окисления, а другой нормализует состав липидов.

Возьмем в качестве примера болезнь Альцгеймера. Большое число исследователей разделяют точку зрения, что окислительный стресс может быть либо основной причиной этого нейродегенеративного заболевания, либо важным фактором гибели нейронов. Исследуя механизмы болезни Альцгеймера, мы выявили разрывы связей в регуляторной системе. Если у здоровых людей при усилении перекисного окисления липиды обогащаются более устойчивыми к окислению фракциями, то у больных, напротив, увеличивается доля легко окисляемых жиров. Такие жиры имеют меньшую вязкость, становятся более текучими, и в результате нарушаются функции связанных с мембранами белков. Возникает дилемма - как лечить? Если применять антиоксиданты, вязкость липидов станет еще меньше, а это плохо для мембранных белков. Если же назначать вещества, повышающие жесткость мембраны, то ухудшится работа рецепторов, чувствительных к ацетилхолину - медиатору нервных сигналов. Мы нашли выход: синтезировали «гибридные» молекулы, содержащие в своем составе части, ответственные за блокирование ацетилхолинэстеразы (фермента, разрушающего ацетилхолин), за антиоксидантную активность, за локализацию молекулы в мембранах. Именно такие соединения в определенных дозах проявляют нормализующий эффект.

Изучая систему регуляции в целом, можно определить, в каких случаях следует обойтись одними только антиоксидантами, а в каких требуется комплексная терапия, в которой помимо антиоксидантов применяются и другие биологически активные вещества. В определенной степени это требование может быть удовлетворено благодаря синтезу гибридных химических соединений, сочетающих антиоксидантную активность со способностью к структурным взаимодействиям с биосистемой. К такому типу относятся так называемые поплавковые соединения, которые прикрепляются к поверхности клеточной мембраны, то есть оказывают лечебное действие именно там, где это необходимо. Такие лекарства обладают широким спектром биологической активности - антимикробной, антивирусной, анальгетической и т.д.

3. На какие рубежи выйдет ваша область науки через 20 лет? Какие кардинальные проблемы, по-вашему, могут быть решены, какие задачи будут волновать исследователей в конце первой четверти XXI века?

На мой взгляд, перспективы дальнейшего исследования и применения антиоксидантов во многом связаны с их активностью в малых дозах. Интерес к малым дозам вспыхнул, когда сотрудники Института биохимической физики РАН вместе с коллегами из Института психологии РАН, изучая влияние антиоксидантов на электрическую активность изолированного нейрона виноградной улитки, получили весьма неожиданный результат. Первоначальная доза препарата была довольно токсичной, поэтому пришлось перейти на менее концентрированный раствор. Доза на четыре порядка ниже первоначальной оказалась не только менее токсичной, но и более эффективной. Дальнейшее уменьшение концентрации привело к еще большему росту эффекта, он достигал максимума, а затем снижался.

Оказалось, что подобный эффект не частный случай, а довольно распространенное явление. Его дают антиоксиданты различного строения, противоопухолевые агенты, радиозащитные препараты, ингибиторы и стимуляторы роста растений, нейротропные средства, гормоны, адаптогены, иммуномодуляторы, детоксиканты, а также физические факторы, в частности радиация. Уровень биологической организации, на котором проявляется действие сверхмалых доз биологически активных веществ, также весьма разнообразен - от макромолекул, клеток, органов и тканей до животных, растительных организмов и даже популяций. Природа этого феномена пока не вполне ясна. Возможно, следует искать аналогии с воздействием пахучих веществ и феромонов, которые животные способны чувствовать в ничтожно малых концентрациях.

Несмотря на множество неясностей, изучение действия малых доз антиоксидантов обещает большие перспективы в практическом плане. Взять хотя бы защиту от продолжительного низкоинтенсивного облучения. Классические радиопротекторы в таких случаях малоэффективны: во-первых, из-за токсичности их нельзя принимать длительное время, а во-вторых, радиация низкой интенсивности действует на организм иначе, не так, как высокая однократная доза. Не менее интересна задача применения антиоксидантов в малых дозах в геронтологии, а также в профилактике онкологических заболеваний.

Будущее антиоксидантов и новый всплеск интереса к ним связан, на мой взгляд, также с установлением роли антиоксидантов в экспрессии генов, их влияния на стабильность генома. Ведь свободные радикалы, как теперь считается, регулируют активность генов, а значит, на этот процесс можно повлиять с помощью антиоксидантов.

ЛИТЕРАТУРА

Наука и жизнь, № 2-2006

Эмануэль Н. М., Лясковская Ю. Н., Торможение процессов окисления жиров, М., 1961;

Эмануэль Н. М., Денисов Е. Т., Майзус 3. К., Цепные реакции окисления углеводородов в жидкой фазе, М., 1965;

Ингольд К., Ингибирование автоокисления органических соединений в жидкой фазе, пер. с англ., «Успехи химии», 1964, т, 33, в. 9.

Halliwell B. 1999. Antioxidant defense mechanisms: from the beginning to the end (of the beginning). Free Radical Research 31:261-72.

Rhodes C.J. Book: Toxicology of the Human Environment -- the critical role of free radicals, Taylor and Francis, London (2000).