Захисні функції крові. Фізіологія лейкоцитів і тромбоцитів. Види та фізіологічні механізми гемостазу при пошкодженні стінки судини

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Захисні функції крові. Фізіологія лейкоцитів і тромбоцитів. Види та фізіологічні механізми гемостазу при пошкодженні стінки судини

Імунна система людини - це система контролю, що забезпечує індивідуальність та цілісність організму. Основна функція імунної системи - імунологічний нагляд, захист організму від екзо- та ендогенних речовин, які несуть ознаки генетично чужорідної інформації.

Загальна система імунітету складається з двох великих підрозділів, спільне функціонування яких створює потужний захист: природжений неспецифічний (природній) імунітет та набутий специфічний (адаптивний) імунітет (рис.).

імунітет адаптивний лейкоцит

Типи імунітету

Природжений імунітет - це неспецифічний, генетично детермінований неспецифічний захист (неспецифічна природна резистентність). Він включає зовнішні та внутрішні бар'єри. Зовнішніми факторами резистентності є механічні (цілісні шкіра, слизові оболонки, всі видільні рефлекси - кашель, чхання, блювання, діурез, пронос, виділення слини, сліз, мокротиння); хімічні та біохімічні механізми (жирні кислоти в складі поту, лізоцим слини і сліз, кисле рН вмісту шлунку, сечі, піхвового секрету та ін.); біологічний механізм (нормальна мікрофлора, яка є джерелом вітамінів, лізоциму, а також активним конкурентом для патогенної флори).

Внутрішні фактори резистентності включають різні рівні: органний (печінка, легені, нирки, шкіра беруть участь в очищенні від антигенів), тканинний (бар'єри - гемато-енцефалічний, гемато-офтальмічний, гемато-тестикулярний - не пропускають антигени і лімфоцити, гемато-тиреоїдний, гемато-аурікулярний, гемато-плацентарний, гемато-тимічний є напівпроникними і пропускають окремі імуноглобуліни та клітини, при порушенні цих бар'єрів виникають передумови до виникнення аутоімунніх захворювань), клітинний (рис.) (епітелій слизових, система фагоцитозу - макрофаги, моноцити, гранулоцити, поліморфоядерні лейкоцити) та гуморальний (система комплементу, лізоцим).

Субпопуляції лейкоцитів

Клітинна природжена резистентність є генетично детермінованою і здійснюється через кілерні клітини (природні кілери (ПK) та кілери (K-клітини), які є першою лінією противірусного і протипухлинного захисту).

ПК (NK) - це субпопуляція лімфоцитів, які відрізняються великими розмірами і присутністю гранул в цитоплазмі. Їх ще називають великі гранулярні лімфоцити (ВГЛ або LGL). Основна їхня функція - вбивати окремі пухлинні клітини, клітини заражені вірусами, гальмувати розмноження мікроорганізмів. Головним стимулятором активності цих клітин є ІЛ-12, а гальмівником - ІЛ-10. ПК циркулюють в крові, але при появі ІЛ-2 вони мігрують у вогнище запалення. ПК відрізняються антигенною будовою від інших. Їх специфічним маркером може бути CD16, CD56. ПК-клітини продукують інтерферон (ІНФ)-б, -г, ІЛ-1, ІЛ-2, фактор некрозу пухлин (ФНП)-б, стимулюючі фактори росту, ендорфіни, адреналін. Для визначення цитотоксичної активності ПК використовують пухлинну культуру лінії К562. Імунодефіцит з дефектом ПК проявляється генералізованою герпетичною інфекцією, супроводжує синдром Чедіака-Хігаші.

Мононуклеарні фагоцити походять від стовбурової клітини кісткового мозку. Вони забезпечують неспецифічний захист завдяки фагоцитозу та, виділяючи цитокіни, виконують регулюючу дію, презентують антиген Т-лімфоцитам. Фагоцитоз - це активне поглинання клітинами твердих чужерідних частинок. Під час фагоцитозу захоплений антиген переробляється в фаголізомах, утворені при цьому пептидні молекули антигена комплексуються з антигенами головного комплексу гістосумісності (ГКГ) ІІ класу і виставляються на мембрані макрофага у формі, доступній для розпізнавання Т-лімфоцитами. ІЛ-1, який виділяється макрофагами активує Т-лімфоцити, а ІНФ-г, синтезований Т-лімфоцитами, активує макрофаги. Макрофаги приймають участь у гуморальному імунітеті. Вони захоплюють і знищують патогенні бактерії, опсонізовані імуноглобулінами і комплементом, фагоцитоз при цьому прискорюється в десятки разів. На мембрані макрофагів існують рецептори для імуноглобулінів та комплементу. Вони першими приймають участь у неспецифічному імунному захисті, першими опиняються у вогнищі запалення, викликаючи міграцію всіх клітин захисту. В першу добу їх 5%, а через 24 години зростає. Вони змінюють нейтрофіли, які швидко гинуть. Моноцити крові на своїй поверхні мають адгезивні молекули, через які відбувається прилипання моноцитів до ендотелію за допомогою відповідних ліганд. Особлива роль альвеолярних макрофагів в очищенні повітря та знищенні мікроорганізмів. Якщо макрофагу самому не вдається справитися з мікроорганізмом, він виділяє в кров цитокіни, активуючи Т - лімфоцити, а при потребі і В-лімфоцити. Макрофаги є професійними антигенпрезентуючими клітинами. Порушення функції макрофагів проявляються порушенням фагоцитозу, які можуть бути генетично детермінованими або виникати вторинно після інфекцій.

Гранулоцити. Ці клітини є лінією неспецифічного протимікробного захисту. Вони продукуються в кістковому мозку і диференціюються під впливом ІЛ-1, -3, -5, GM-CSF та G-CSF. Щоденно утворюється 10¹¹ гранулоцитів. Під впливом прозапальних цитокінів їх кількість різко зростає. Це явище носить назву «зсув вліво», оскільки в периферичну кров виходять більш молоді форми. Гранулоцити в крові порівну розділені на два пули - пристінкові і циркулюючі. Ці процеси регулюються адгезивними молекулами, хемокінами ІЛ-1, ФНП-б, ІНФ. Пристінкове стояння - перший крок до виходу з судинного русла в тканини.

Нейтрофіли належать до гранулоцитів. Діють як фагоцити з киснево залежними і киснево незалежними механізмами (лізоцим, лактоферин, фосфоліпаза А2, NO). В гранулах лізосом нейтрофілів є великий набір ферментів, які також можуть пошкоджувати власні клітини і тканини. При імунокомплексній патології утворюються сполуки, що скеровують нейтрофіли у вогнище запалення.

Еозинофіли. На поверхні еозинофілів експресується рецептор, специфічний до IgE. Ефекторна функція еозинофілів пов'язана з протипаразитарним імунітетом та алергічними реакціями негайного типу.

Базофіли. Це функціональні аналоги опасистих клітин. На їх поверхні також присутні рецептори до IgE, який в комплексі з антитілом викликає дегрануляцію опасистих клітин і вихід в кров гістаміну та серотоніну, під впливом яких посилюється кровоплин, підвищується проникність судин, в навколишніх тканинах накопичується рідина і гранулоцити. Це захисний механізм запалення. Запалення підтримується продукцією лейкотрієнів - вазоконстрикторних амінів-метаболітів арахідонової кислоти, які виробляють базофіли. Аналогічні реакції також лежать в основі алергічних реакцій негайного типу (анафілаксії).

Дендритні клітини і клітини Лангергенса походять з клітин кісткового мозку і розселяються в нелімфоїдних органах - епідерміс шкіри, слизові оболонки дихальних шляхів, урогенітального тракту, шлунково-кишкового тракту, інтерстеціальній тканині серця, нирок та інших органів. Вони певною мірою схожі на макрофаги, але фагоцитарні властивості мають лише незрілі клітини, діючи через механізм мікропіноцитозу. Захопивши антиген, вони мігрують в лімфоїдні органи і там працюють як антигенпрезентуючі клітини, виділяючи при цьому відповідні адгезивні молекули. Презентація антигена відбувається в комплексі з молекулами ГКГ І та ІІ класів. На відміну від макрофагів, вони не є «чистильниками», бо не перетравлюють повністю антигени до амінокислот. Вони також можуть розрізняти і презентувати власні епітопи, а також активно впливають на диференціювання Т-лімфоцитів в CD4+ чи CD8+.

Гуморальні бар'єри неспецифічного захисту - це природні антитіла: аглютиніни б і в за системою АВО, гемолізини, антитіла Форсмана, гострофазові протеїни - антитрипсин, СРП, амілоїд А, церулоплазмін, трансферин, серомукоїд, фібронектин, б2-макроглобулін. Вони діють неспецифічно, однаково до всіх антигенів. Їх функція - опсонізація, регуляція імунної відповіді. Ферментам (трипсин, антитрипсин, трансферин) відведена також бактеріостатична і бактеріолітична функція. Цитокіни, що виділяються фагоцитами і лімфоцитами та іншими клітинами, регулюють імунну відповідь. Важливу роль серед гуморальних факторів вродженого імунодефіциту відведено ІНФ-б, -в, г - це друга лінія противірусного і протипухлинного захисту. До гуморальних належать і фактори росту (більше 30), які зокрема сприяють загоєнню ран і утворенню рубців. Літичні фактори, зокрема ФНП-в, виконує руйнівну токсичну дію щодо пухлинних та апоптозних клітин, бере участь в запаленні. Хемокіни (простагландини, лейкотрієни) визначають рух клітин, спрямовуючи їх в кров чи тканини. Всі цитокіни, а це складні білкові сполуки: інтерлейкіни, інтерферони, туморнекротичні фактори, клонстимулювальні фактори M-, GM-CSF, діють через рецептори на поверхні клітин-мішеней. До гуморальних ланок вродженого імунітету належить також система адгезивних молекул, в яку входять селектини, інтегрини, надродина неспецифічних імуноглобулінів та їх ліганди. Це білкові поверхневі молекули, які здійснюють адгезію клітин до судинної стінки або між собою. Вони активуються цитокінами. Комплекс комплементу належить також до гуморальної ланки вродженого імунітету.

Система комплементу (мал. 8) - це комплекс розчинних протеїнів і білків поверхонь, які виконують функції лізису, хемотаксису, опсонізації, стимуляції запалення і анафілаксії. Синтезуються гепатоцитами і мононуклеарними фагоцитами компоненти комплементу в неактивному стані, активізуються за певних умов. Активація відбувається трьома шляхами - класичним, лектиновим і альтернативним. Класичний шлях починається із зв'язування з комплексом антиген-антитіло компоненту комплементу С1, який, активуючись, розщеплює С4 на С4а і С4b. С4а розщеплює С2 на С2а і С2b. Утворюється комплекс С4bС2а, який далі розщеплює С3 на С3а і С3b. С3b приєднується до попереднього С4bС2а і він має формулу С4bС2аС3b, який далі розщеплює С5 на C5а і С5b. С5b може самостійно прикріплюватися до мембрани клітини і створювати ядро для формування мембраноатакуючого комплексу. До С5b поступово приєднуються всі активовані компоненти С6, 7, 8, 9. Останній діє, як перфорин, пробиваючи мембрану клітини, яка після цього гине. Альтернативний шлях починається з компоненту С3b, який в незначній кількості присутній в крові. С3b поступово розщеплює фактор В, утворюючи комплекс С3bВb, який потребує білка пропердину для стабілізації. Цей комплекс вступає у взаємодію з мікробами, синтезує С3b, який запускає С5, а далі процес іде по класичному шляху. Комплемент приймає участь у неспецифічному захисті, особливо в очищенні кров'яного русла від поодиноких мікробів альтернативним шляхом активації. Але цей альтернативний шлях активаціі може пошкоджувати і власні тканини. Таке явище має місце при імунокомплексних захворюваннях. Окремі фракції, такі як С3b мають властивості опсонінів, а С5а - сильні хемотаксини. Саме вони називаються анафілотоксинами. Вони також активні учасники імунокомплексних захворювань. Для анафілотоксинів на опасистих клітинах, базофілах, еозинофілах, лімфоцитих, моноцитих, ендотеліальних клітинах, гладеньком'язових є відповідні рецептори, які є адгезивними молекулами. Клітини власного організму захищаються від активованого комплементу певними факторами. Один з них - DAF (decay accelerating factor), який відштовхує молекулу С9. Основні функції комплементу: участь у фагоцитозі, бактеріолізис, нейтралізація вірусів, участь у запальному процесі та елімінації імунних комплексів. Генетично детермінована патологія системи комплементу проявляється двома формами клінічних синдромів: дефект С1-С4 - це аутоімунні хвороби, та дефект С3 - це важкі гнійні інфекції (пневмонії, менінгіти, перитоніти), гломерулонефрит. Дефекти будь-яких компонентів проявляються рецидивуючими бактеріальними і грибковими інфекціями. Дефект С1-естерази маніфестує спадковим ангіоневротичним набряком. При генетичному дефекти DAF розвивається синдром пароксизмальної нічної гемоглобінурії за рахунок лізису еритроцитів. Зниження рівня комплементу буває у двох випадках: при великій витраті його (аутоімунні хвороби - системний червоний вовчак (СЧВ), гломерулонефрит, сироваткова хвороба, ревматичний васкуліт, медикаментозна гіперчутливість, лімфопроліферативні хвороби) або зниженій синтез. Пригнічують активність комплементу віруси герпесу, кишкова паличка, трепонеми, стрептококи, нейсерії. В гострій фазі запалення, в післяопераційному періоді, при пухлинах активність комплементу підвищена.

Схема дії системи комплементу

Адгезивні молекули. Рух лейкоцитів у вогнище запалення починається з серії адгезивних подій. Циркулюючі лейкоцити лише короткочасно контактують з ендотеліальними клітинами, вони наче ковзають по поверхні судини. Це здійснюється завдяки Р-, L-, E-селектинам, які експресовані на поверхні ендотелію, моноцитів, лейкоцитів. Лігандами селектинів є муциноподібні молекули. Під час цього ковзання, контактуючи з ендотелієм, лейкоцити отримують активуючі сигнали від цитокінів і з'єднуться з імуноглобулінами на поверхні ендотелію через свої інтегрини (це другий етап адгезії). Адгезини іноді злущуються (шедінг) в кров, особливо при сепсисі, СЧВ, склеродермії, васкулітах, малярії, онкопатології, СНІДі, ревматоїдному артриті, лімфомі, хворобі Крона, тромбоцитопенічній пурпурі. В такому вільному вигляді вони виконують роль цитокінів. При генетичних дефектах адгезивних молекул не загоюються рани, в'яло перебігають гнійні процеси, пізно відпадає пуповина. Синдром дефекту адгезії лейкоцитів тип 2 має в своїй основі генетичні порушення експресії Р та Е-селектинів.

Інтегрини - це велика родина (понад 20) поверхневих молекул глюкопротеїдів a і Я - ланцюгів, які здійснюють взаємозв'язок клітин з їх оточенням забезпечують адгезію клітина-матриця чи клітини-клітина. Лігандами до інтегринів є молекули адгезії ІСАМ-1, ІСАМ-2, ІСАМ-3, та VІСАМ-1 (адгезивна молекула судини посткапілярних венул).

Пропердин - сироватковий білок, який має цитотоксичну дію на мікроби, віруси, еритроцити. Бере участь в активації комплементу альтернативним шляхом.

Лізоцим (мурамінідаза) - філогенетично це найдавніший фактор протимікробного захисту. Виробляється макрофагами і нейтрофілами, присутній в сироватці, секретах, у тканинах та рідинах організму. Володіє антивірусною, антимікробною дією, стимулює фагоцитоз, хемотаксис, синтез IgA, сприяє репаративним процесам. За активністю лізоциму оцінюють фагоцитарну активність. Титр лізоциму знижується при гострих важких інфекціях, хронічних захворюваннях бронхолегеневого апарату, підвищується при саркоїдозі. Зниження концентрації лізоциму в сироватці знижує активність комплементу, пропердину, в-лізинів, змінює протікання запалення.

в-лізин продукується тромбоцитами. Здійснює лізис грампозитивних мікробів, шляхом перфорування цитоплазматичних мембран мікробів. Останні гинуть від аутолізу.

б2-макроглобулін виділяється Т-лімфоцитами. Є показником лімфоцитарної активності при СНІДі, лімфопроліферативних захворюваннях, пухлинах.

Фібронектин - холодовий нерозчинний глобулін. Синтезується макрофагами. Фіксує клітини на нерозчинних субстанціях., зв'язує колаген, часточки фібрину, бактерій. В такому вигляді фагоцитується макрофагами і елімінується. При сепсисі катастрофічно падає рівень фібронектину. Відновна терапія фібронектином (кріопреципітат) покращує стан хворого.

Система кінінів - функціонально пов'язана із згортанням крові, фібринолізу, комплементу. Активується протеазами, розчинними і фіксованими на мембранах клітин. Наслідками активації є поширення судин, збільшення їх проникливості, хемотаксис. Блокується система глюкокортикостероїдами, ципрогептадином.

Білки гострої фази продукуються гепатоцитами та макрофагами. Виділяють прозапальні білки (С-реактивний білок (СРБ), сироватковий білок амілоїду А), протизапальні (церулоплазмін, антитрипсин-б1, антихімотрипсин), транспортні (гаптоглобін, церулоплазмін), обмежувачі запалення (фібриноген, система згортання крові). СРБ присутній в крові при бактеріальній інфекції, але не визначається при вірусній. Виступає як опсонін. Сироватковий білок амілоїду зв'язаний з ліпопротеїнами високої щільності. Його рівень різко зростає на другу добу запалення. Йому відведена роль «штукатура» некротизованих тканин.

Набутий специфічний (адаптивний) імунітет реалізовується через лімфоцити і його можна поділити на два компоненти: гуморальний та клітинний. Гуморальний специфічний імунітет реалізується В-лімфоцитами та продукованими ними імуноглобулінами. Клітинний представлено популяцією Т-лімфоцитів.

Органи імунної системи, які забезпечують набутий імунітет, поділяються на центральні (первинні) та периферійні (вторинні). До центральних належать кістковий мозок і тимус. Периферійні органи імунної системи - це селезінка, лімфовузли, пеєрові бляшки, апендикс, мигдалики, аденоїди, лімфоїдна тканина носоглотки, глія, шкіра (лімфоїдна тканина, асоційована зі слизовими оболонками). В центральних органах відбувається утворення і навчання імунокомпетентних клітин, в периферійних вони працюють, руйнуються, зберігається пам'ять про зустрінені подразники.

Кістковий мозок. Всі клітини імунної системи походять від стовбурових клітин кісткового мозку, які диференціюються в клітини мієлоїдного (моноцити, еритроцити, мегакаріоцити, гранулоцити) та лімфоїдного ряду (лімфоцити) під впливом стимулюючих факторів росту (GM-CSF, G-CSF, M-CSF). Універсальним стимулятором росту всіх клонів є ІЛ-4. В кістковому мозку відбувається антигеннезалежне дозрівання В-лімфоцитів. ІЛ-7, який продукується стромальними клітинами, стимулює дозрівання В-лімфоцитів. Сприяють цьому процесу ІЛ-3, -4, -6, а пригнічує його TGF-Я. Незрілі В-лімфоцити мають на поверхні IgD, несуть маркер CD10 і рецептори до цитокінів ІЛ-3R, ІЛ-7R.

Тимус (загрудинна залоза). В тимусі дозрівають Т-лімфоцити, частина з них гине, інші виходять в кров. Тимус виділяє ряд гормонів, які здійснюють імунорегуляцію (тимулін, тимопоетин, тимозини). Після 15 років наступає його фізіологічна інволюція, проте кількість Т-лімфоцитів залишається на тому ж рівні. Дозрівання Т-лімфоцитів в тимусі відбувається під впливом цитокінів, стромальних клітин і самих тимоцитів (незрілих Т-лімфоцитів, які потрапили з кісткового мозку д тимуса). Поряд з проліферацією та дозріванням тут відбувається елімінація потенційно аутореактивних клітин. Так, щоденно в тимусі гинуть 95-98% нових проліферованих тимоцитів шляхом індукованого апоптозу.

Лімфатичні вузли розташовані впродовж лімфатичних протоків, вони функціонують як лімфатичні фільтри і є місцем взаємодії імунокомпетентних клітин з антигенами та місцем синтезу імуноглобулінів. 25% всіх лімфоцитів сконцентровані в лімфовузлах. Кожну годину з лімфовузла виходить кількість лімфоцитів, що дорівнює потроєній масі вузла. Зовнішній шар вузлів - кортикальний, внутрішній - мозковий. Кора складається з двох шарів - внутрішнього та зовнішнього. Зовнішня сторона містить центри зародження, заселені В-лімфоцитами на різних стадіях перетворення в плазматичні клітини та поодинокі Т-лімфоцити, які беруть участь в регуляції перетворення В-лімфоцитів. Внутрішня частина кори виповнена Т-лімфоцитами. Мозковий шар містить різні клітини, тяжі, синуси. В лімфовузлах зберігаються також довгоживучі клітини пам'яті.

Селезінка виконує роль фільтра крові, це місце проліферації і диференціації лімфоцитів, є «кладовищем» клітин крові. Селезінка погано регенерує, тому після травм її видаляють. Після спленектомії знижується імунітет до капсульних інфекцій.

Лімфоїдна тканина, асоційована зі слизовими оболонками (MALT) розташована дифузно. Основне її завдання - синтез імуноглобулінів (Ig) класу А та Е. IgA забезпечує антивірусний та антибактеріальний захист, а IgE - протипаразитарний, але може бути і причиною алергічних реакцій анафілактичного типу.

Набутий імунітет на відміну від вродженого є високо специфічним проти певних збудників та антигенів. Набутий імунітет поділяється на природний (набувається організмом впродовж життя при контакті з різними антигенами) та штучний (створений в процесі медичних маніпуляцій). Штучний набутий імунітет може бути активним (введення вакцин) та пасивним (введення антитіл - сироваток, імуноглобулінів). Імунна система запам'ятовує збудника чи алерген і при наступній зустрічі діє ефективніше. Набутий або адаптаційний імунітет реалізується через клітинну ти гуморальну ланки. Клітинами ефекторами є Т - (70-80%) і В - (10-15%) лімфоцити.

Лімфоцити - єдині клітини організму, які можуть специфічно розпізнавати і відповідати на певний антиген. Саме з нами пов'язують набутий адаптаційний імунітет. Всі лімфоцити походять зі стовбурових клітин кісткового мозку, але Т-лімфоцити продовжують свій розвиток тимусі, а В-лімфоцити залишаються дозрівати в кістковому мозку (рис.).

Схема утворення Т- і В-лімфоцитів

Лімфоцити розрізняють за антигенною будовою клітинної поверхні та за функціями. Т - лімфоцити складають 70-80%, В- - 10-15% лімфоцитів периферичної крові, решта - нульові клітини (ПК-, NK-, K-, D-клітини). Поверхневі антигени лімфоцитів виявляють за допомогою моноклональних антитіл, мічених флюорисцентними барвниками. Джерелом моноклональних антитіл є гібридоми (Келер Г., Мільшейн С., 1975), які отримують від злиття мієломних клітин з плазматичними. Гібридоми мають властивість необмеженого поділу і вироблення антитіл, строго специфічних до певних антигенів. Поверхневі антигени клітин залежать не тільки від типу клітини, стадії диференціації, а і від функціонального стану клітини. Тому, завдяки специфічним моноклональним антитілам можна відрізняти активовані клітини від неактивних. Поверхневі антигени, які виявляються за допомогою моноклональних антитіл називаються кластерами диференціації і позначаються CD. Нумеруються по мірі їх виявлення.

В-лімфоцити отримали назву від бурси Фабриціуса у птахів, де вперше було виявлено дозрівання цих клітин. У ссавців і у людини в тому числі, такий орган відсутній і В - лімфоцити зароджуються в печінці плоду, мігрують в кістковий мозок, де і дозрівають. Їх маркерами є СD19, СD20. Кожна В-клітина генетично запрограмована на синтез поверхневого антигенрозпізнаваючого рецептора (BcR-IgR), специфічного до одного антигену. Зустрічаючи і розпізнаючи цей антиген, В-клітини починають розмножуватися і диференціюватися, перетворюючись в плазматичні клітини, які в свою чергу продукують велику кількість таких речовин, які називають антитілами. Антитіла - це досить великі глікопротеїни, які знаходяться в крові і тканинній рідині. Вони цілком ідентичні з рецептором, який вперше контактував з даним антигеном, тому при наступній зустрічі з такими антигенами вони діють швидко і разом з комплементом знешкоджують його.

На поверхні В-лімфоцитів є поверхневі маркери, спільні з іншими клітинами, - це рецептори до імуноглобулінів (FcR), для компонентів комплементу (CR1), антигени гістосумісності І та ІІ класів. Особливими, характерними тільки для В-лімфоцитів є маркери: антигенрозпізнаючий рецептор (IgR), який є поверхневим імуноглобуліном, рецептори В-клітинних мітогенів та окремі кластери диференціації (CD). Всі зрілі В-лімфоцити експресують на своїй поверхні рецептори CD32 для зв'язування IgG в складі імунного комплексу чи агрегату. Якщо фрагмент Fc IgG в складі імунного комплексу зв'язується з CD32, а антиген з того ж імунного комплексу зв'язується з IgR на тій самій клітині, то вона інактивується. В такий спосіб CD32 опосередковує негативну регуляцію В-лімфоцитів. Щоденно в кров поступає 5х10⁹ В-лімфоцитів. Цього достатньо, щоб оновити популяцію за 3-4 дні. В-лімфоцити проліферують під дією ряду мітогенів, в тому числі бактерійного полісахариду. В якості стандартного мітогену для В-лімфоцитів використовують рослинний міоген - лаконос (PWM).

1% В-клітин - це клітини пам'яті, які живуть роками та десятками років. Ці клітини локалізуються в периферичних лімфоїдних органах і експресують на поверхні високий рівень CD44. Особливою властивістю клітин пам'яті є вміння швидко відповідати на відповідний антиген, шляхом проліферації і перетворення в плазматичні клітини, які в свою чергу інтенсивно і швидко синтезують IgG, IgA, IgE. Тому для розвитку вторинної імунної відповіді достатньо значно меншої дози відповідного антигену. Клітини пам'яті більш чутливі до дії цитокінів Т-хелперів. Процеси диференціювання В-лімфоцитів в плазматичні клітини чи клітини пам'яті контролюються відповідними цитокінами. Під дією ІЛ-4, -5, -6 В-лімфоцити проліферують і перетворюються в плазматичні клітини. Порушення дозрівання В-лімфоцитів може бути наслідком генетичних дефектів. Клінічно проявляється відсутністю або зниженням синтезу класів імуноглобулінів. При злоякісній трансформації В-лімфоцитів розвивається множинна мієлома. При цій патології утворюються атипові плазматичні клітини, які не відповідають на регуляторні сигнали. У таких хворих підвищена чутливість до бактерійних інфекцій.

Т-лімфоцити свою назву отримали від тимуса, де проходить їх дозрівання. Зрілі Т-лімфоцити відрізняються від тимоцитів резистентністю до кортизолу і здатністю відповідати проліферацією на фітогемаглотинін (ФГА) і конканавалін А (КонА). За функціями розрізняють регуляторні (CD4+ - Т-хелпери) та ефекторні (цитотоксичні Т-кілери CD8+). Особливістю Т-клітинного рецептора (TсR) є здатність розпізнавати чужорідний антиген тільки в комплексі з власними клітинними антигенами на поверхні антигенпрезентуючих клітин. На відміну від В-лімфоцитів, Т-лімфоцити розпізнають тільки короткі пептидні фрагменти білкових антигенів, які представлені на мембрані інших клітин в комплексі з власними антигенами ГКГ І та ІІ класу. Взаємодія антигена з розпізнаючим рецептором спричиняє виділення цитокінів, які посилюють процеси проліферації та диференціації самих Т-лімфоцитів, а також В-лімфоцитів та макрофагів, виходу з кров'яного русла лейкоцитів, які беруть участь у запальних реакціях. Активовані цитотоксичні лімфоцити CD8+ спричиняють лізис клітин-мішеней, тих що несуть на своїй мембрані відповідний антиген, котрий CD8+ розпізнали в комплексі з власними антигенами гістосумісності. Окремі Т-клітини, які не стали ні регуляторами ні ефекторами, після кількох поділів перетворюються в Т-клітини пам'яті і зберігаються понад 20 років, готові в будь-яку мить проліферувати і дати відповідь на проникнення відповідного антигену. З цим пов'язана можливість вакцинації проти інфекцій. На поверхні Т-клітин пам'яті виявляється CD45RO, більша кількість адгезивних молекул, з'являються нові маркери (CD25, CD26, CD54), посилюється експресія ГКГ ІІ класу. Т-лімфоцити пам'яті вибирають для рециркуляції тканини шкірних покривів, легені, кишківник. Ці клітини відрізняться від інших спектром цитокінів. Вони продукують менше ІЛ-2, але більше ІЛ-3, -4, -6 та ІНФ-г.

При розмноженні патогенних антигенів в цитоплазмі інфікованих клітин їх антигенні пептиди формують комплекси з молекулами ГКГ І класу, які в свою чергу розпізнаються цитотоксичними лімфоцитами за допомогою рецептора TсR. Активовані у такий спосіб CD8 + вбивають заражену клітину і переходять до наступної «жертви». Якщо патогенні агенти знаходяться всередині вакуолей клітин, є захопленими під час фагоцитозу, тоді їх пептиди утворюють комплекси з молекулами ГКС ІІ класу, які розпізнаються CD4+. З них в подальшому можуть утворитися Т-хелпери 1 (Тh1) або 2 (Тh2) типу. Тh1 активують макрофаги та натуральні кіллери які знищують внутріклітинні антигени. Тh2 активують В-лімфоцити для продукції імуноглобулінів. У відповідності з двома шляхами диференціювання Т - лімфоцитів розрізняють переважно клітинний, чи гуморальний імунітет. Цей процес контролюється макрофагами та лімфоцитами за допомогою виділення певних цитокінів. У вогнищі запалення Т-лімфоцити за допомогою цитокінів активують макрофаги, цитокіни макрофагів впливають на В- і Т-лімфоцити. Існує тісний двобічний зв'язок.

Макрофаги не можуть перебувати в постійно активованому стані, бо вони споживають багато енергії і виділяють супероксидні радикали, токсичні для клітин господаря. В регуляції стану макрофагів приймають участь Т-лімфоцити. Хронічно інфіковані внутрішніми паразитами макрофаги не знищуються ІНФг в комбінації з ТНФ-б, а ІНФг в комбінації з ТНФв, але ця комбінація цитотоксична для фібробластів. Цитотоксичні лімфоцити CD8 + вбивають заражені вірусом клітини за допомогою синтезованих ними фрагментинів (викликають апоптоз), перфоринів (утворюють пори в мембранах). Отже, Т-лімфоцити активують макрофаги, які вбивають внутріклітинні бактерії, мутантні клітини, але іноді і власні нормальні клітини, з цим пов'язують гіперреактивність сповільненого типу. Тому важлива гальмівна роль Т-лімфоцитів на активацію макрофагів через припинення синтезу Т-лімфоцитами ІНФг, а це зумовлено руйнуванням іРНК, яка відповідає за синтез цього інтерферону. В останні роки в літературі дискутується існування Т-супресорів. Вважають, що їхню роль періодично можуть виконувати різні Т-лімфоцити, виділяючи стимулюючі чи гальмівні цитокіни.

Імуноглобуліни - основна ланка гуморального імунітету. Синтезуються плазматичними клітинами під впливом антигенів і специфічно реагують з ними. Вони мають ряд властивостей:

Специфічність (зумовлена наявністю антидетермінант, які реагують з детермінантами антигенів);

Валентність - кількість антидетермінант. Бувають одно-, двох-, п'яти-, десятивалентні;

Афінність - міцність взаємодії антигена з антитілом.

В сироватці людини 65% білка складають альбуміни, решта б-, в-, г-глобуліни. г-глобуліни і є імуноглобулінами (Ig) - це великі, складно влаштовані молекули глікопротеїнів, які складаються з легких і важких ланцюгів. Є 5 типів важких ланцюгів (Н) та 2 типи легких (L). Кодування цих ланцюгів відбувається за допомогою різних генів, що зумовлює нескінченне розмаїття синтезу Ig відповідно до різноманітних антигенів. Тому на кожен епітоп знайдеться строго комплементарний паратоп в складі антигензв'язуючого фрагменту Ig (Fab). Кожна молекула Ig містить два однакові легкі і два однакові важкі ланцюги, кожен з яких складається з кількох клубочків (доменів). Структура стабілізується дисульфідними зв'язками. Fс-фрагмент - постійна частина Ig, Fab-фрагмент - змінна частина, призначена для розпізнавання антигена, знаходиться на кінцях важких і легких ланцюгів. У відповідності з 5 типами важких ланцюгів розрізняють 5 класів Ig - IgA, IgG, IgM, IgE, IgD. 80% складають IgG, IgM - 6%, IgA - 13%, IgE і IgD - менше відсотка.

IgG - димер, має чотири підтипи (IgG1, IgG2, IgG3 та IgG4) - єдиний, який проходить плацентарний бар'єр і забезпечує гуморальний імунітет новонародженого на кілька місяців. Він є основою при вторинному імунітеті, легко проникає в тканини і рідини, забезпечуючи антитоксичну і антибактеріальну дію.

IgA - циркулює в крові дімер і мономер, може проходити крізь епітеліальні клітини, і виходити з них як секреторний sIgA. Діє на поверхні слизових оболонок, протидіючи бактеріям і вірусам в адгезії до слизових. Виробляється його більше, ніж інших, але термін життя його значно коротший.

IgM - пентамер, тому може зв'язуватися з багатьма антигенами, є антитілом первинної імунної відповіді. До цього класу належать ізогемаглютиніни системи АВО.

IgD знаходиться на поверхні В-лімфоцитів як імуноглобуліновий антигенрозпізнаючий рецептор. Ці імуноглобуліни на молодих В-лімфоцитах виникають першими. За допомогою специфічних антигенів розпізнають різні класи Ig. Здатність антитіл до специфічного зв'язування з антигенами називають афінністю. На поверхні фагоцитів є рецептори для Ig, їх стабільної частини (FcR). З'єднавшись з Ig в ділянці цього рецептора, фагоцит видає окисний вибух, продукує ТНФ-б, ІЛ-6. При в/в веденні Ig макрофагальні FcR-рецептори перенасичуються і у такий спосіб запобігається посилений фагоцитоз клітин організму опсонованими аутоантитілами при аутоімунній анемії, аутоімунній тромбоцитопенії.

IgE має два типи рецепторів. Одні з них на опасистих клітинах і базофілах, при їх активації виділяється гістамін і серотонін, реалізується гіперчутливість негайного типу. Інший тип рецепторів до IgE є на незрілих лімфоцитих, тромбоцитах, еозинофілах, макрофагах. Він також відіграє роль в анафілактичних реакціях.

Недостатність імуноглобулінів є вроджена і набута.

Цитокіни - це продукти імунокомпетентних клітин, які самі є їхніми мішенями, медіатори міжклітинних взаємодій. За механізмами вони поділяються на фактори росту, прозапальні, протизапальні, мобілізаційні, противірусні, цитотоксичні, регенераційні, метаболічні, регулюючі імунний процес та ангіогенез.

Все частіше цитокіни використовуватися в імунотерапії.

Прозапальні цитокіни - ІЛ-1, -6, -8, -12, ІНФ-б, ІФН-г, ФНП-б, МІf (фактор-інгібітор міграції). Протизапальні цитокіни - ІЛ-4, -10, -13 і TGF-в (трансформуючий фактор росту). В імунній відповіді беруть участь всі Ig, інтерферон трансформуючий фактор росту). Мієло - і-лімфопоез регулюють ІЛ-5, -6, -7, -9, G-CSF, M-CSF, GM-CSF, TGF-в.

ІЛ-1 об'єднує два поліпептиди - б і в. Вони продукуються різними генами, але взаємодіють з однаковими рецепторами. Клітини синтезують ІЛ-1 тільки під впливом відповідних чинників. Його мішенями є не тільки імункомпетентні клітини, а і нервові, епітеліальні та ін. ІЛ-1 має ряд функціональних властивостей: посилює клітинну проліферацію, стимулює В- і Т - лімфоцити, опосередковує системну гострофазну відповідь, викликає гарячку, анорексію, нейтрофілію, активує епітеліальні клітини на експресію адгезивних молекул, активує комплемент, синтез колагену і колагеназ, активує остеобласти, а також може індукувати власний синтез і експресію рецепторів до ІЛ-2, проліферацію лімфоцитів. Підвищена продукція ІЛ-1 спостерігається при бактеріальних інфекціях, пневмоконіозі, саркоїдозі, туберкульозі, респіраторному дистрес-синдромі. Знижена продукція ІЛ-1 зустрічається у хворих на респіраторні вірусні інфекції, атопії, рак легенів.

ІЛ-6 є мультифункціональним цитокіном, який продукують лімфоїдні і нелімфоїдні клітини. Він приймає участь у регуляції імунної відповіді, гострофазній реакції, гемопоезі, підтримує температурну реакцію, активує Т-лімфоцити, а найважливіше - сприяє утворенню антитіл В-лімфоцитами. ІЛ-6 - «гепатоцит-активуючий фактор». Під його впливом вони виділяють фібриноген, антитрипсин, глікопротеїн, СРБ. ІЛ-6 пригнічує продукцію ІЛ-1 і ТНФ-б, а через гіпоталамус посилює продукцію кортизолу, який в свою чергу стимулює через гепатоцити посилене виділення гострофазних білків, але пригнічує гени синтезу прозапальних цитокінів.

ІЛ-8 - найменший за розмірами цитокін. Його продукують моноцити / макрофаги. Його найважливіша функція - хемотаксис нейтрофілів, базофілів, Т-лімфоцитів. ІЛ-8 посилює адгезію і дегрануляцію цих клітин, стимулює секрецію гістаміну, стимулюючи ангіогенез. Найбільша концентрація ІЛ-8 в запальних ексудатах.

ІЛ-12 продукують моноцити, макрофаги, дендритні клітини, нейтрофіли, активні лімфоцити. Індуктором його синтезу, як і інших прозапальних цитокінів, є віруси, бактерії, їх компоненти. ІЛ-12 стимулює проліферацію Т-лімфоцитів, натуральних кілерів і продукцію ними ІНФ-г, який активує макрофаги. ІЛ-12 контролює утворення Тh1, пригнічуючи утворення Тh2. ВІЛ пригнічує синтез ІЛ-12, з цим властиво і пов'язують дефект клітинного імунітету при цій патології. Безконтрольний синтез ІЛ-12 може бути причиною клітино-опосередкованої відповіді при аутоімунних захворюваннях.

ФНП-б (TNF-б). Інша назва - кахектин. Головні продуценти - макрофаги / моноцити. Головним індуктором його утворення є ліпополісахариди (ЛПС) мікробів та їх компоненти, цитокіни ІЛ-1, -2, ІНФ-б та -г, клон-стимулюючі фактори). Основна функція - вибіркова цититоксичність для окремих пухлинних клітин, інгібіція ліпопротеїнкінази, а також активація адгезії між ендотелієм і лейкоцитами, хемотаксису гранулоцитів у вогнище запалення, посилення фагоцитозу за рахунок посилення секреції супероксидних та нітрооксидних радикалів. В синергізмі з ІЛ-2 ФНП-б посилює продукцію ІНФ Т-клітинами. ФНП-б є потужним медіатором деструкції тканин при хронічному запаленні, індуктором ангіогенезу, проліферації фібробластів та диспозиції колагену.

ІНФ-г (IFN) продукується активованими Т-лімфоцитами і натуральними кілерами під дією ІЛ-12 як стимулятора та ІЛ-10 як інгібітора. Основна функція - активація макрофагів, посилення їх цитотоксичності за рахунок синтезу реактивних кисневих радикалів. Він м'яко інгібує проліферацію клітин, крім Тh1, посилює цитотоксичність СД8+, іноді призводить до апоптозу Т- і В - лімфоцитів. ІНФ-б продукується В - лімфоцитами, макрофагами, НК-клітинами. Володіє вираженою противірусною активністю. Відомо 25 підтипів цього інтерферону. ІНФ-в продукується фібробластами, епітеліальними клітинами, НК-клітинами, має гальмівну дію. ІФН-б виділяється активованими клітинами та ураженими вірусами. Всі інтерферони мають противірусну, протипухлинну, антимітотичну, радіопротективну, нейтралізуючу, імунорегулюючу дію.

Фактор інгібітор міграції (МІФ, МІF). Продукується активованими Т-лімфоцитами, макрофагами, виявлений в передній долі гіпофізу. Властивість - негативна хемотаксична дія на гранулоцити, моноцити, макрофаги, контролює рівень ФНП-б, з ІЛ-1 приймає участь в каскаді токсичного і ендотоксичного шоку. Його рівень зростає при інфекціях. Він використовується з діагностичною метою для визначення функціональної активності Т-клітин (реакція гальмування міграції лімфоцитів - РГМЛ). МІФ протидіє глюкокортикостероїдам в їх інгібуючій дії на синтез прозапальних цитокінів.

ІЛ4 - протизапальний цитокін. Продукується Тh2. Основна функція - контроль проліферації і диференціювання В-лімфоцитів і стромальних клітин. Інгібує НК-клітини, моноцити/мікофаги, знижує антитілзалежну цитотоксичність, шляхом пригнічення експресії рецепторів до антигенів (FcR), блокує спонтанну індуковану продукцію прозапальних цитокінів, підвищує синтез клон-стимулюючих факторів, блокує продукцію супероксидних радикалів, простагландину Е2, але стимулює утворення тромбоцитактивуючого фактора. ІЛ-4 має перспективу для лікувального застосування.

ІЛ-10 продукується моноцитами / макрофагами, активованими Тh. Макрофаги продукують цей цитокін, який їх і гальмує. ІЛ-10 інгібує продукцію прозапальних цитокінів і кисневий вибух в макрофагах, блокуючи ІЛ-12. Макрофаги послідовно виділяють ІЛ-1, потім ІЛ-10. При появі імунних комплексів переважає продукція ІЛ-10, а це в свою чергу знижує протиінфекційний захист і спричиняє хронічні інфекції.

ІЛ-13 продукується активованими Т-лімфоцитами СД4+, СД8+. З СД4+ його продукують Тh1 та -2. За біологічною активністю нагадує ІЛ-4 відносно В-лімфоцитів. При цьому він не діє на Т-лімфоцити. В лімфоцитах ІЛ-13 підвищує експресію ГКГ ІІ рецепторів, поверхневих імуноглобулінів, переключає синтез Ig на IgG4 та IgE. Стимулює синтез ІНФ натуральними кіллерами, але в комбінації з ІЛ-2 пригнічує його синтез. Діючи на моноцити, ІЛ-13 пригнічує антитілзалежну цитотоксичність, продукцію прозапальних цитокінів, але покращує адгезивні властивості.

ІЛ-2 є основним фактором росту Т-лімфоцитів, а також стимулює ріст активованих В-лімфоцитів, активує НК-клітини, посилюючи їх кіллерні властивості, сприяє диференціації Т-кілерних клітин. ІЛ є основним медіатором клітинного імунітету.

ІЛ-14 виробляється Т-клітинами і сприяє утворенню В-клітин пам'яті, оберігає їх від апоптозу.

ІЛ-15 продукується макрофагами і за дією подібний до ІЛ-2.

ІЛ-16 служить CD4 для посилення їх адгезивних властивостей, пригнічує проліферацію, посилює синтез цитокінів.

Фактор трансформації росту в (TGF-в) продукується багатьма клітинами. Приймає участь в процесах запалення, утворення тканин, репарації, посилює ріст фібробластів, колагену, але пригнічує поділ Т- і В - лімфоцитів, натуральних кілерів, пригнічує їх цитотоксичність. Він інгібує секрецію Ig В-лімфоцитами, але посилює продукцію IgA.

Під дією бактерій та вірусів змінюється цитокінпродукуюча здатність клітин та реципрокна експресія до них. Вірус Епштейна-Барра, наприклад, діє як ІЛ-10. При Т-клітинному лейкозі не продукується ІЛ-2. Порушення синтезу ІЛ-2 мають місце в патогенезі ХАГ, СЧВ, РА, діабету І типу.

Форми специфічної імунної відповіді

Існує дві форми специфічної імунної відповіді - гуморальна і клітинна.

Гуморальна імунна відповідь здійснюється В-лімфоцитами, які продукують антитіла на специфічні антигени. Проте, щоб здійснювати ці функції, вони потребують допомоги антигенпрезентуючих клітин і Тh (СD4+).

Клітинна імунна відповідь (гіперчутливість сповільненого типу) здійснюється через Т-лімфоцити, які несуть рецептор до певного антигена та макрофаги. Особлива форма імунної відповіді - імунологічна пам'ять. В її реалізації беруть участь клітини В- і Т-лімфоцити, які повторно зустрічаючись з тим самим антигенами, швидко розмножуються і дають гостру відповідь. Альтернативною формою імунної відповіді є імунологічна толерантність - відсутність імунної відповіді на власні антигени (аутоантигени). Всяка імунна відповідь починається з розпізнавання антигена за допомогою рецепторів, розмаїття яких є на поверхні лімфоцитів. Далі ці клітини починають активно проліферувати (клональна експансія), диференціюватися в ефекторні клітини. В спільноті з механізмами неспецифічного захисту (фагоцити, система комплементу, НК-клітини) вони елімінують антиген.

Імунна відповідь, спрямована проти позаклітинних мікроорганізмів має на меті знищення бактерій та нейтралізацію їхніх токсинів. Головна роль при цьому відведена гуморальному імунітету, підготованому СD4+ синтезу В-лімфоцитами IgG та IgM, які опсонізують бактерії, посилюючи фагоцитоз, активують комплемент, ініціюють продукцію цитокінів. IgA запобігає опсонізації бактерій на слизових оболонках і розростанню колоній. Головна роль в імунній відповіді спрямованій проти внутрішньоклітинних паразитів належить до клітинних механізмів. Такі мікроби недосяжні для комплементу і антитіл, а макрофаги не здатні їх знищити до кінця. Тоді до справи беруться СD8+, які формують клон специфічно ефекторних клітин - цитотоксичних лімфоцитів, які вибірково знищують уражені клітини. Вирішальним етапом в будь-якому варіанті розгортання імунної відповіді є процес розпізнавання СD4+ антигену. З них розвинуться Тh1 або Тh2. Тh1 потрібні для боротьби з внутрішньоклітинними паразитами, а Тh2 - для позаклітинної атаки з участю В-лімфоцитів.

Фізіологічний імунодефіцит з перевагою клітинної недостатності розвивається після 55 років. Тому вони можуть давати негативну відповідь на шкірні проби (на туберкулін). Це пов'язується з дефектами антигенпрезентуючих клітин, СD4+, моноцитів, зменшенням клітин Лангерганса в шкірі.

Вторинні імунодефіцити клітинного імунітету пов'язані з застосуванням цитостатиків, імунодепресантів, інфекцій. Всі ці процеси імунної відповіді відбуваються під контролем цитокінів, які також можуть зазнавати впливу зі сторони вірусів та бактерій.

Размещено на Allbest.ru