Значение в регуляции обмена веществ и поддержании гомеостаза

Размещено на http://www.allbest.ru/

Лекция

Значение в регуляции обмена веществ и поддержании гомеостаза

В многоклеточных организмах поддержание гомеостаза обеспечивают 3 системы: 1). нервная, 2). гуморальная, 3). Иммунная.

Гуморальная система, контролируемая ЦНС, регулирует активность ферментов, и соответственно метаболизм, с помощью сигнальных молекул - гормонов. К сигнальным молекулам также относятся нейромедиаторы, факторы роста, цитокины и эйкозаноиды.

Гормоны - органические сигнальные молекулы беспроводного системного действия. Истинные гормоны - органические вещества, синтезирующиеся в специализированных железах, которые транспортируются кровью и действуют на ткани мишени.

Гормоны по строению делятся: на белковые (гормоны гипоталамуса, гипофиза), производные аминокислот (тиреоидные, катехоламины) и стероидные (половые, кортикоиды). Пептидные гормоны и катехоламины растворимы в воде, они регулируют каталитическую активность ферментов. Стероидные и тиреоидные гормоны водонерастворимы, они регулируют количество ферментов.

Гормоны влияют на активность ферментов в клетке не напрямую, а через систему вторичных посредников, таких как Са2+, цАМФ, цГМФ, ДАГ, ИФ3 и т.д. Это связано с тем, что, во-первых, водорастворимые гормоны не проходят клеточную мембрану, во-вторых, каскадная система вторичных посредников необходима для усиления первичного сигнала одного гормона в миллионы раз.

Трансмембранная передача сигнала

Водонерастворимые гормоны самостоятельно проходят клеточные мембраны и реализуют свой эффект с участием цитоплазматических и ядерных рецепторов.

Трансмембранная передача сигнала от водорастворимых гормонов осуществляется с участием аденилатциклазной, инозитолтрифосфатной системы и каталитических рецепторов.

Рецепторы

Узнавание сигнальных молекул осуществляется с помощью белков-рецепторов, встроенных в клеточную мембрану клеток-мишеней или находящихся внутри клеток. Соответственно, рецепторы различают по локализации на: 1) цитоплазматические; 2) ядерные; 3) мембранные. Есть активаторные рецепторы, присоединение к ним гормонов активирует систему посредников, есть ингибиторные рецепторы, присоединение к ним гормонов ингибирует систему посредников.

Особенностью цитоплазматических рецепторов является связь с белком-шапероном, который стабилизирует их структуру. Ядерные и цитоплазматические рецепторы содержат ДНК-связывающий домен, характеризующийся наличием двух структур «цинковых пальцев».

Участие рецепторов в трансмембранной передаче сигнала

1). Рецепторы, связанные с ионными каналами (рецептор ГАМК);

2). Рецепторы, с тирозинкиназной активностью (рецептор инсулина);

3). Рецепторы, активирующие инозитолтрифосфатную систему (б1-адренорецептор - у гепатоцитов);

4). Рецепторы, с гуанилатциклазной активностью (гуанилатциклаза, рецептор ПНФ);

5). Рецепторы, активирующие аденилатциклазную систему (в-адренорецепторы);

6). Рецепторы, связывающие гормон в цитозоле или ядре (рецептор кортизола).

Рецепторы по скорости делятся на:

I) быстроотвечающие (в миллисекундах).

Это интегральные олигомерные белки с центром связывания сигнальной молекулы и ионным каналом;

II) медленноотвечающие (минуты-часы); Медленноотвечающие рецепторы делятся на:

1) каталитические рецепторы, обладающие тирозинкиназной или гуанилатциклазной активностью;

Тирозиновые протеинкиназы - это каталитические рецепторы, фосфорилирующие белки по тирозину, они делятся на:

а) мембранные, обеспечивают трансмембранную передачу сигнала. Например, рецептор инсулина, гликопротеин, состоит из 2 б и 2 в субъединиц связанных дисульфидными связями. б субъединицы связывают инсулин, а в субъединицы обладают тирозинкиназной активностью. После присоединения гормона к б субъединицам, в субъединицы сначала фосфорилируют друг друга, а затем белок IRS-1, который активирует функциональные ферменты (фосфопротеинфосфатаза).

б) цитоплазматические, передают сигнал в ядро.

Гуанилатциклазы (ГЦ) - это каталитические рецепторы, превращающие ГТФ в цГМФ. Они находятся на мембране и в цитоплазме.

а). Мембранная ГЦ - гликопротеин, активирует гормонами. цГМФ образуемая ГЦ активирует ПК G, ФДЭ, Са2+-АТФазы, закрывает Са2+-каналы и снижает уровень Са2+ в цитоплазме.

Разные клетки организма, в зависимости от функций, имеют определенный набор рецепторов. На мембране одной клетки может быть более десятка разных типов рецепторов.

б). Цитоплазматическая ГЦ состоит из б и в субъединиц и содержит гем, активируется оксидом азота (NO).

Протеинкиназа G (ПК G)

ПК G есть только в легких, мозжечке, гладких мышцах и тромбоцитах, участвует в гуанилатциклазной системе. ПК G содержит 2 субъединицы, стимулируется цГМФ, катализирует реакцию фосфорилирования белков-ферментов.

2) рецепторы, действующие на мембранные ферменты через G-белки и активирующие аденилатциклазную и инозитолтрифосфатную систему. По строению эти рецепторы называют серпантинные. У них выделяют внеклеточный домен, внутриклеточный домен и структуру, многократно пронизывающую мембрану.

G-белки

Универсальные посредники при передаче сигналов от рецепторов к ферментам клеточных мембран, катализирующих образование вторичных посредников гормонального сигнала.

G-белки регулируют активность аденилатциклазы, фосфолипазы С, фосфодиэстеразы, Na+- и K+-каналов. G-белки олигомеры, состоят из 3 субъединиц б, в, г. Есть активаторные Gs-белки, они активируют мембранные ферменты, есть ингибиторные Gi-белки, они ингибируют мембранные ферменты.

Аденилатциклаза (АЦ)

Гликопротеин, имеет 8 изоформ, ключевой фермент аденилатциклазной системы, катализирует образование вторичного посредника цАМФ из АТФ. Есть во всех клетках, располагается на внутренней стороне клеточной мембраны. Активность АЦ контролируется: 1) внеклеточными регуляторами - гормонами, эйкозаноидами, биогенными аминами через G-белки; 2) внутриклеточным регулятором Са2+ (4 Са2+-зависимые изоформы АЦ активируются Са2+).

Протеинкиназа А (ПК А)

ПК А есть во всех клетках. Участвует в аденилатциклазной системе, стимулируется цАМФ. Состоит из 4 субъединиц: 2 регуляторных (R) и 2 каталитических (С). Регуляторные субъединицы имеют по 2 участка связывания цАМФ. Тетрамер не обладает каталитической активностью. Присоединение 4 цАМФ к 2 субъединицам R приводит к изменению их конформации и диссоциации тетрамера. При этом высвобождаются 2 активные каталитические субъединицы С, которые катализируют реакцию фосфорилирования белков-ферментов.

Фосфолипаза С (ФЛ С)

Гидролизует фосфоэфирную связь в фосфатидилинозитолах с образованием ДАГ и ИФ3, имеет 10 изоформ. ФЛ С регулируется через G-белки и активируется Са2+.

Протеинкиназа С (ПК С)

ПК С участвует в инозитолтрифосфатной системе, стимулируется Са2+, ДАГ и фосфатидилсерином. Имеет регуляторный и каталитический домен. ПК С катализирует реакцию фосфорилирования белков-ферментов.

Фосфодиэстеразы (ФДЭ)

ФДЭ превращает цАМФ и цГМФ в АМФ и ГМФ, инактивируя аденилатциклазную и гуанилатциклазную систему. ФДЭ активируется Са2+, 4Са2+-кальмодулином, цГМФ.

Трансмембранная передача информации

с участием аденилатциклазной системы

Последовательность событий, приводящих к каталитической активации ферментов

1). 1 Гормон (Г) присоединяется к Rs-рецептору с образованием гормон-рецепторного комплекса, который через несколько Gs-белков активирует несколько аденилатциклаз (комплекс гормон-Ri-рецептор через Gi-белки ингибирует аденилатциклазы);

2). 1 Аденилатциклаза превращает тысячи АТФ в тысячи цАМФ;

3). 4 цАМФ обратимо присоединяясь к 2 рецепторным субъединицам R ПК А, вызывают диссоциацию протомеров ПК А с освобождением 2 активных каталитических субъединиц С и двух 2цАМФ-R;

4). 1 Субъединица С ПК А фосфорилирует сотни ферментов, что способствует их активации или ингибированию. Таким образом, сигнал 1 гормона в аденилатциклазной системе суммарно усиливается в 106-107 раз;

5). Миллионы активных ферментов превращают молекулы субстрата в продукты.

Инактивация аденилатциклазной системы осуществляется через ФДЭ и фосфотазу. ФДЭ разрушает цАМФ до АМФ, это приводит к самосборке субъединиц ПК А и ее инактивации. Фосфотаза инактивирует (активирует) фермент в реакции гидролитического дефосфорилирования.

Посредством стимуляции аденилатциклазной системы оказывают гормональное действие кортиколиберин, кальцитонин, соматолиберин, ВИП, глюкагон, вазопрессин (через V2 рецепторы), ЛГ, ФСГ, ТТГ, хорионический гонадотропин, АКТГ, паратгормон, простагландины типа Е, D и I, адренергические катехоламины (через b1и b2 рецепторы).

Трансмембранная передача информации с участием инозитолтрифосфатной системы

Последовательность событий, приводящих к каталитической активации ферментов

1). Гормон (Г) присоединяется к R-рецептору с образованием гормон-рецепторного комплекса, который через G-белок активирует фосфолипазу С;

2). Фосфолипаза С расщепляет фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат (ФИФ2) клеточной мембраны на инозитолтрифосфат (ИФ3) и диацилглицерин (ДАГ);

3). ИФ3 присоединяясь к рецептору на мембране ЭПР, открывает кальциевые каналы, выпуская Са2+ из ЭПР в цитоплазму;

4). Са2+, ДАГ и фосфотидилсерин активируют ПК С, которая превращает субстрат в продукт.

5). 4 Са2+ присоединяются к кальмодулину, способствуя присоединению кальмодулина к ферменту и образованию активного комплекса 4Са2+-кальмодулин-фермент, который превращает субстрат в продукт.

Инактивация инозитолтрифосфатной системы осуществляется кальциевыми насосами, которые откачивают Са2+ из цитоплазмы.

Посредством стимуляции инозитолтрифосфатной системы оказывают гормональное действие гонадолиберин, тиролиберин, дофамин, тромбоксаны А2, эндоперекиси, лейкотриены, агниотензин II, эндотелин, паратгормон, нейропептид Y, адренергические катехоламины (через a1 рецепторы), ацетилхолин, брадикинин, вазопрессин (через V1 рецепторы).

Трансмембранная передача информации с участием цитоплазматических и ядерных рецепторов

Через цитоплазматические и ядерные рецепторы действуют кортикоиды, половые и тиреоидные гормоны.

Последовательность событий, приводящих к активации транскрипции и биосинтезу ферментов: гормон каталитический рецептор фермент

1). Освобождаясь от белка, гормон самостоятельно проходит клеточную мембрану и в цитоплазме присоединяется к цитоплазматическому рецептору с образованием гормон-рецепторного комплекса;

2). Гормон-рецепторный комплекс мигрирует в ядро, где присоединяется к регуляторной нуклеотидной последовательности в ДНК - энхансером или сайленсером.

3). При взаимодействии с энхансером увеличивается, а с сайленсером уменьшается доступность промотора для РНК-полимеразы, соответственно меняется скорость транскрипции мРНК и трансляции новых ферментов;

4). Ферменты превращают субстраты в продукты.

Иногда, гормон самостоятельно проникает в ядро, где соединяется с ядерным рецептором, образуя гормон-рецепторный комплекс. Этот комплекс также присоединяется к ДНК, запускает или блокирует процесс транскрипции мРНК и трансляции новых ферментов.

Изменение количества ферментов и интенсивности метаболизма под действием стероидных и териоидных гормонов происходит в течение нескольких часов.

Размещено на Allbest.ru