Современные представления о биологической роли витамина D

Размещено на http://www.allbest.ru/

Современные представления о биологической роли витамина D

Николайчук В.С.

Тюменский Государственный Медицинский Университет, Тюмень, Россия

Введение. Витамин D -- термин, объединяющий группу сходных по химическому строению соединений. В продуктах растительного и животного происхождения обнаружены нескольких форм витамина D (D1-4; D6-7); кроме витамина D5,полученного синтетическим путем. Наиболее важными являются витамины D2 и D3, которые чаще всего объединяют под общим названием «кальциферолы».

Витамин D относят к группе жирорастворимых витаминов, однако в отличие от других витаминов, он:

1) биологически не активен;

2) не является кофактором ферментов;

3) может самостоятельно синтезироваться в организме из ацетата и холестерина подобно стероидным гормонам;

4) в процессе метаболизма превращается в организме в гормонально-активную форму, оказывая биологическое действие вдали от места образования;

5) оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами; в связи с этим назван «D-гормон». витамин орган профилактика клинический

Обсуждение. Витамин D2 (эргокальциферол) поступает в организм с пищей в небольших количествах (20-30% от потребности); всасывание происходит в двенадцатиперстной и тощей кишках в присутствии желчных кислот. При взаимодействии витамина D с тауроновой кислотой происходит образование хиломикронов омолата холекальциферола, которые транспортируются лимфатической системой кишечника.

Витамин D3 (холекальциферол; 25(ОН)D3) вырабатывается из 7- дегидрохолестерина в мальпигиевом слое кожи в ходе реакции фотолиза под воздействием ультрафиолетовых лучей в диапазоне 270-300 нм.

Поступивший с пищей и образовавшийся в коже вследствие индуцированной УФконверсии витамин D встраивается в структуру хиломикронов и циркулирует в крови, где связывается с витамин D-связывающим белком (ВДСБ). Витамин D от ВДСБ высвобождается в печени. Первая быстрая субстратзависимая реакция гидроксилирования происходит в 90% в печени; в 10% -- внепеченочно. Депонируется витамин D в ретикулоцитах, что создает оптимальные условия для его превращения в кальцидиол за счет ингибирования активности ферментов самим витамином и обеспечивает поддержание необходимого уровня его активных форм в организме с последующим транспортом в гепатоциты. В гепатоцитах витамин D превращается в его активный метаболит кальцидиол (25(ОН)D, 25-гидроксивитамин D) при участии микросомального фермента 25-гидроксилазы (CYPА4) и изоферментов цитохрома Р450:CYP2C9 и CYP2D6. При накоплении в гепатоцитах значительного количества витамина D снижается процент образования его активных форм. Реакция 25-гидроксилирования приводит к повышению уровня 25(ОН)D в сыворотке крови и отражает уровень образования витамина D в коже и его поступление с пищей [59]. Полупериод жизни кальцидиола в крови составляет 2030 суток, что обусловлено высоким сродством 25(ОН)D с ВДСБ. Частично 25(ОН)D3 поступает в жировую и мышечную ткани с формированием тканевых депо с неопределенным сроком существования.

С помощью транспортных белков 25(ОН)D3 переносится в почки, где под действием ферментов 1б-гидроксилазы и 24-гидрокислазы превращается в гормонально активное соединение -- кальцитриол (1,25-дигидроксихолекальциферол; D-гормон; 1,25дигидроксивитамин D) и альтернативный метаболит секакальцифедиол (24,25дигидроксихолекальциферол).

Синтез витамина D возможен и в клетках многих органов и тканей за счет конверции 25(ОН)D3 в 1,25(ОН)2D3 с помощью изофермента цитохрома Р-450 CYP27А1 и митохондриального энзима CYP27В1.. Мишенью активных метаболитов витамина D3 являются рецепторы витамина D3, которые расположены более чем в 40 тканях и органах организма. Каждая ткань контролирует активность процессов самостоятельно, но зависит от адекватного уровня 25(ОН)D.

В настоящее время принято говорить о целостной витамин-D-эндокринной системе, которая включает в себя все витамеры витамина D (химические модификации одного витамина), рецептор витамина D (VDR -- vitamin D receptor) и рецепторы ретиноида-х (RXR), действующих совместно.

Реализация биологических эффектов витамина D происходит благодаря активации VDR посредством негеномных и геномных механизмов.

Геномный механизм заключается во взаимодействии гормон-рецепторного комплекса с хроматином за счет наличия у VDR витамин- и ДНК-связывающих доменов. В результате взаимодействия VDR меняет свою конфигурацию, проходит через цитоплазматическую мембрану, избирательно связывается с «витамин-D-реагирующими элементами» ДНК (VDRE -- vitamin D response elements) в клетках таргетных тканей с последующим синтезом специфических белков. Активированный VDR оказывает влияние на уровень гормонов, факторов роста, воспаления, белков в крови через экспрессию более чем 200 генов и лишь 710% генов регулируют экспрессию белков, участвующих в кальций-фосфорном обмене.

Негеномные механизмы опосредуются синтезом вторичных мессенджеров (цАМФ, инозитолтрифосфат, арахидоновая кислота) и подразумевают воздействия витамина D на сигнальные пути в клетках иммунной и нервной систем.

Классические эффекты витамина D заключаются в поддержании гомеостаза кальция и фосфора в организме: кальцитриол усиливает кишечную абсорбцию кальция в тонком кишечнике, стимулирует реабсорбцию кальция и фосфора в почках, что приводит к повышению их концентрации в крови до уровня, необходимого для адекватной минерализации остеоида.

Таким образом, биологические и клинические эффекты витамина D на организм не ограничиваются костными проявлениями. Витамин D -- один из ключевых факторов поддержания стабильности генома.

Факторы риска низкой обеспеченности витамином D

Низкая обеспеченность витамином D возникает в связи с нарушением поступления витамина D в организм человека: уменьшения образования витамина D в коже в условиях недостаточной инсоляции и отсутствия в питании ребенка основных источников витамина D (световая и алиментарная теории) или при нарушении его метаболизма.

Уровень витамина D подвержен сезонным колебаниям и зависит от степени инсоляции с учетом географических особенностей, уровня загрязнения атмосферы региона; исходной пигментации кожи; использования солнцезащитных кремов и закрывающей одежды; времени года; возраста; факторов медико-социального риска.

Несбалансированное питание беременной женщины по основным пищевым нутриентам способствует формированию нарушений кальций-фосфорного обмена у детей раннего возраста и снижению минерализации костной ткани у школьников. По данным Кароновой Т.Л., практически 86,8% женщин репродуктивного возраста имеют дефицит/недостаточность витамина D в сыворотке крови. В этой связи актуальным является изучение вопросов обмена витамина D в системе мать-плацента-плод. Плоду для правильного формирования скелета необходимо активно получать кальций из организма матери против градиента концентрации и поддерживать данный уровень выше, чем в крови матери. В системе мать-плацента-плод на поддержание гомеостаза кальция влияет специфический протеин, родственный паратгормону (РТНrР), циркулирующий в высокой концентрации в крови плода и играющий основную роль в регуляции трансплацентраного транспорта кальция и магния. В работах, посвященных влиянию уровня метаболитов витамина D в крови матери на показатели физического развития ребенка, не было выявлено связи между уровнем 25(ОН)D в крови матери во время беременности и антропометрическими показателями ребенка при рождении и в 9 месяцев. Однако, по данным Javaid M.K. (2006), выявлена связь со снижением массы костной ткани у детей в 9 лет при уровне витамина D у матери ниже 27,5 нмоль/л ;по данным Viljakainen H.T. (2011) -- увеличение площади поперечного сечения и массы костной ткани большеберцовой кости новорожденного при уровне 25(ОН)D у матери выше 42,6 нмоль/л.

Ряд авторов утверждают, что достаточное количество витамина D получают только 2035% детей, находящихся на искусственном, и менее 15% детей -- на грудном и смешанном вскармливании. Доказано, что с грудным молоком дети получают адекватное количество белка, но недостаточное количество липидов, лактозы и минеральных элементов (кальция и неорганических фосфатов). Недостаточный уровень лактозы и липидов снижает всасывание кальция и фосфатов из грудного молока, а белковая недостаточность приводит к уменьшению скорости всасывания в ЖКТ и темпов отложения в скелете кальция и фосфора за счет уменьшения продукции витамин D-зависимого кальций связывающего белка. Витамин D является жирорастворимым и для его всасывания требуется достаточное количество жира, однако избыточное потребление жиров, наоборот, приводит к выведению с калом значительного количества фосфора и кальция в виде нерастворимых соединений жирных кислот. Актуальной является также проблема обеспеченности витамином D новорожденных (доношенных, недоношенных) и, в целом, детей раннего возраста в связи с высокими темпами роста и минерализации скелета, особенно детей 2-3-го года жизни, когда снижается доля экзогенно поступающего витамина и недостаточен эндогенный синтез витамина D под влиянием инсоляции.

Факторами риска гиповитаминоза D также являются наличие сопутствующей патологии: избыточная масса тела в связи с депонированием витамина D в подкожно-жировой клетчатке; наличие синдрома мальабсорбции и нефротического синдрома, прием некоторых лекарственных препаратов, таких как противоэпилептические препараты, рифампицин, колестирамин.

Имеются сведения о значимых различиях содержания витамина D в сыворотке крови у детей с различными генотипами; низкие значения 25(ОН)D в плазме крови объяснялись генетически детерминированными нарушениями обмена витамина D.

Клинические проявления низкой обеспеченности витамином D

В настоящее время дефицит витамина D рассматривается как эпифеномен и существует параллельно с развитием разных патологических состояний, с другой стороны, является фактором риска ряда заболеваний. Плудовский П. считает, что дефицит витамина D следует рассматривать как эндокринологическую проблему, а не проблему питания.

Получены доказательства того, что низкий уровень витамина D повышает вероятность развития множества внекостных заболеваний, что является некальцемическими проявлениями низкой обеспеченности витамина D, а прием препаратов витамина D позволяет улучшить популяционное здоровье

В коже витамин D участвует в дифференцировке кератоцитов, росте и восстановлении волос, при его дефиците повышается риск аллопеции. Участвуя в репродуктивной функции, низкая обеспеченность может быть причиной бесплодия. Патология почек стимулирует развитие дефицита активных метаболитов витамина D; при этом дефицит витамина D способствует усугублению заболеваний почек. Витамин D способствует уменьшению протеинурии при хронических заболеваниях почек 3-4 стадии. При недостаточности витамина D чаще наблюдается повышение экскреции камнеобразующих веществ (кальция, мочевой кислоты, оксалатов, цистина) и объема выделяемой мочи; снижается костная прочность у больных мочекаменной болезнью. Установлена корреляция между сниженным уровнем 25(ОН)D и повышением показателей избыточного веса (ИМТ, окружностью талии, отношением талии и бедер, повышением уровня триглицеридов у взрослых), риска метаболического синдрома. Низкий уровень витамина D является независимым фактором риска сахарного диабета (СД) 2 типа и его осложнений. Прием препаратов витамина D снижает риск развития СД 1 типа. Рецептор витамина D связывает кальцитриол, увеличивает экспрессию гена Клото, отвечающего за «подавление старения».

«Витамин D обладает нейропротективным и нейротрофическим действием, влияет на восстановление после поражения ЦНС. Дефицит витамина D влияет на ментальную функцию и связан с цереброваскулярной патологией (сосудистая деменция, ишемический инсульт), синдромом гиперактивности и дефицита внимания; увеличивает частоту когнитивных нарушений. Низкая обеспеченность матери витамином D во время беременности менее 13 нг/мл повышает риск развития языковых трудностей у ребенка.

Отмечен и противоопухолевый эффект витамина D: более высокий уровень витамина D связан со снижением риска рака молочной железы, толстого кишечника и других видов рака. Витамина D участвует в регуляции ренин-ангиотензиновой системы, свертывании крови, фибринолизе, функционировании сердечной мышцы: при его дефиците развиваются высокорениновая гипертензия, повышенный тромбогенез, повышается риск сердечнососудиcтых заболеваний, инфаркта миокарда

Костными (кальцемическими) проявлениями низкой обеспеченности витамина D являются рахит у детей раннего возраста и остеопороз.

Рахит и гиповитаминоз D -- неоднозначные понятия. Рахит -- нарушение минерализации растущей кости, обусловленное временным несоответствием между потребностями растущего организма в фосфоре и кальции и недостаточностью систем, обеспечивающих их доставку в организм ребенка или определение, принятое в 2016 году, -- нарушение дифференцировки хондроцитов, минерализации зон роста и остеоида у детей, вызванное дефицитом витамина D и/или недостаточным поступлением кальция. Рахит -- многофакторное заболевание, в патогенезе которого важное значение имеет метаболизм витамина D. Клинические проявления рахита могут быть обусловлены нарушениями метаболизма витамина D: дефектами 25- и б-гидроксилирования, недостаточной продукцией кальций-связывающего белка или его предшественника, недостаточностью белкового носителя метаболитов витамина D, повышенной печеночной инактивацией, белково-витаминной недостаточностью и другими факторами.

При тяжелом дефиците 25(ОН)D происходит декомпенсация механизмов поддержания нормального уровня кальция в крови . Дефицит кальция, фосфатов и повышенная резорбция костной ткани в условиях вторичного гиперпаратиреоидизма являются ключевыми патогенетическими факторами костных изменений при рахите. В условиях гиповитаминоза D преобладают процессы резорбции над образованием костной ткани, приводящие к отложению остеоида при отсутствии его адекватной минерализации. При сохраняющемся дефиците витамина D кости скелета теряют свою прочность и подвергаются деформации за счет сокращения мышц и тяжести собственного тела.

Низкая обеспеченность витамином D с высокой частотой встречается у детей, имеющих тяжелую патологию опорно-двигательного аппарата (болезнь Блаунта, врожденный вывих бедра, врожденная косолапость) «Здоровая кость» -- термин, который характеризует нормальное для каждого конкретного возраста анатомическое строение, соотношение кортикальной и губчатой кости, полноценную минерализацию скелета и прочность кости в условиях возрастного развития и жизнедеятельности ребенка. Основными клиническими характеристиками «здоровой кости» или «здоровья кости» являются физиологические прибавки длины тела, в том числе, в периоде роста и отсутствие переломов. Интегральным показателем «здоровья кости» является костная прочность. Практически здоровые дети, со значениями костной прочности менее 1у (<М -- 1у), составляют группу риска снижения костной прочности. Недостаток витамина D в организме растущего ребенка может привести к существенному нарушению минерального обмена и устойчивому снижению «здоровья кости».

Недостаток витамина D в организме растущего ребенка может привести к существенному нарушению минерального обмена и устойчивому снижению здоровья кости. Ряд исследований показали связь низкой костной прочности с недостаточным уровнем витамина D в сыворотке крови у подростков и взрослых. Показано, что большинство пациентов с недостаточностью витамина D обладают низкой костной массой. Пациенты с дефицитом витамина D имеют снижение прочности кости от остеопении до остеопороза. Ряд авторов подчеркивают важность измерения уровня витамина D у пациентов с низкой костной прочностью .Другие исследователи, напротив, опровергают наличие данной связи.

Профилактика низкой обеспеченности витамином D

Профилактика низкой обеспеченности витамином D в Российской Федерации до настоящего времени, прежде всего, подразумевала профилактику рахита. Ранее выбор метода специфической антенатальной профилактики зависели от климатогеографической зоны, условий жизни, особенностей быта и профессии, состояния здоровья женщины. Препараты витамина D рекомендовались (СССР/1990) беременным женщинам с 30-32 недели беременности в дозе 400-500 МЕ, реже 800-1000 МЕ в сутки. Кормящие женщины с первых дней после родов должны были получать витамин D в дозе 500-1000 МЕ ежедневно в течение 23 недель только, если они не прошли антенатальную профилактику.

Специфическая постнатальная профилактика рахита. Профилактика рахита достигается при уровне обеспеченности более 20 нг/мл - это минимально необходимый уровень витамина D в крови для реализации его костных эффектов. Эффективность витамина D как элемента эндокринной системы зависит от концентрации циркулирующего 25(ОН)D3, активность процессов обеспечивается только при уровне 25(ОН)D3, превышающем 30 нг/мл.

В России до настоящего времени использовались методические рекомендации 1990 года [66]: профилактика рахита детям препаратами витамина D с 2-3 недель жизни до 1-ого года; минимальная профилактическая доза для здоровых доношенных детей составляла 400-500 ЕД в сутки в осенне-зимне-весенний период на 1-м и 2-м году жизни; и отсутствовали четкие указания для профилактики витамина D у детей старше 2-х лет [88]; наиболее физиологичным считался метод дробных доз (по 400-500 МЕ витамина D ежедневно); допустимым считалось использовать метод «витаминных толчков» (20000-30000 МЕ витамина D 1 раз в неделю, курс 6-8 недель); в отдельных случаях использовался «уплотненный метод», при котором всю курсовую дозу витамина вводили в течение 20 дней по 10000-15000 МЕ ежедневно [66].

В настоящее время цель для назначения витамина D -- поддержание активности ферментов в цепи метаболизма витамина D как ренальной, так и экстраренальной локализации на должном уровне [61].

По данным клинических рекомендаций Американского общества эндокринологов (2011), рекомендуется 600 МЕ/сутки для формирования нормальной костной ткани; для достижения концентрации 25(ОН)D более 30 нг/мл - минимальная суточная доза 1000МЕ.

Глобальный консенсус по лечению и профилактике рахита рекомендует профилактический прием витамина D в дозировке 400 МЕ/сутки у детей первого года жизни минимум 600 МЕ/сутки -- у детей старше года. Снижения требования достаточности витамина D с 30 до 20 нг/мл уменьшило долю детей в группе риска с 70 до 10% .Эксперты института Медицины США (IOM) считают, что для большинства людей достаточным является уровень витамина D в крови 20 нг/мл, того же мнения придерживаются специалисты Общества педиатров-эндокринологов (Pediatric Endocrine Society).

В настоящее время существует проект Национальной программы «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» (2017 г.), в основу которого положены имеющиеся консенсусы и рекомендации. Детям в возрасте до года (вне зависимости от вида вскармливания и сезона года) постоянно и непрерывно для профилактики дефицита витамина D рекомендуются препараты холекальциферола в дозе 1000 МЕ/сутки; в возрасте от 1 до 3 лет -- 1500 МЕ/сутки [40]. Для профилактики и лечения рахита используются два препарата витамина D. Применение водной формы витамина D предпочтительно у недоношенных детей с незрелой пищеварительной системой, а также при наличии у ребенка следующих сопутствующих заболеваний желудочнокишечного тракта, характеризующихся сниженной способностью к усвоению жиров: синдром нарушенного кишечного всасывания в тонкой кишке; панкреатит; муковисцидоз; болезнь Крона.

Таким образом, являются актуальными и требуют дальнейшего изучения вопросы эпидемиологии дефицита/недостаточности витамина D в разных возрастных группах, анализ факторов риска развития гиповитаминоза D; оценка его влияния на состояние здоровья детей; обоснование необходимости пересмотра эффективности проводимой D-витаминной профилактики.

Заключение. Недостаточность витамина D широко распространена во всех возрастных группах, географических регионах, в любое время года. Профилактические мероприятия гиповитаминоза D в контексте профилактики рахита проводились согласно методическим рекомендациям «Профилактика и лечение рахита у детей раннего возраста» СССР/1990. В последние годы появились новые данные о механизме действия витамина D, распространенности его гиповитаминоза, предикторах гиповитаминоза D, влиянии на состояние здоровья, активно изучаются рекомендации по профилактике и эффективности приема препаратов витамина D.

Список литературы

1. Боткина, А. С. Рахит у детей раннего возраста: новое о старом / А. С. Боткина. -- Практика педиатра. -- 2016. -- Сент. -- С. 4--10.

2. Боткина, А. С. Рахит у детей раннего возраста: профилактика и лечение / А. С. Боткина // Лечащий врач. -- 2007. -- № 7. -- С. 32--35.

3. Витамин D в практике педиатра / И. Н. Захарова, С. В. Васильева, Ю. А. Дмитриева, М. В. Мозжухина // Фарматека. -- 2014. -- № 1. -- С. 10--17.

4. Витебская, А. В. Витамин Д и показатели кальций-фосфорного обмена у детей, проживающих в средней полосе России, в период максимальной инсоляции / А. В. Витебская, Г. Е. Смирнова, А. В. Ильин // Остеопороз и остеопатии. -- 2010. -- № 2. -- С. 2--6.

5. Громова, О. А. Витамин D - смена парадигмы / О. А. Громова, И. Ю. Торшин ; под ред. акад. РАН Е. И. Гусева, проф. И. Н. Захаровой -- Москва : Торус ПРЕСС, 2015. -- 464 с.

Размещено на Allbest.ru