мембраны Бруха: локальные утолщения мембраны Бруха, заполненные аморфным материалом и мембранными везикулами; образование базальной поверхностью мембраны Бруха выростов, направленных внутрь сосудистой оболочки;

клеток пигментного эпителия (фотогр.8, б): скопления электронно-плотных структур в основании выростов клеток пигментного эпителия, а также в пространстве между клетками палочек в отличие от непрерывного слоя электронно-плотных структур, расположенных в норме в апикальной цитоплазме (фотогр.8, а); практически полное отсутствие фагосом - образований, содержащих отслоившиеся отработанные пачки фоторецепторных дисков;

хориокапилляров (фотогр.10, а): облитерация хориокапилляров, атрофия эндотелиальных клеток, уменьшение просвета функционирующих сосудов.

Фото 8. Особенности ультраструктуры пигментного эпителия: (а) крыса Wistar, 11 месяцев; (б) крыса OXYS в возрасте 11 месяцев, поражение сетчатки 2 балла; (в) крыса OXYS получавшая лечение каплями SkQ1 (250нМ), поражение сетчатки с 2 баллов сведено к 0.

Изменения, развивающиеся в клетках пигментного эпителия, очевидно, отражают нарушения функционирования зрительного цикла, которые, вероятно, могут являться причиной генерации АФК. В норме, в клетках палочек, в процессе фотопревращения родопсина транс-ретиналь в комплексе с фосфатидилэтаноламином переносится через фоторецепторную мембрану в цитоплазму наружного сегмента и далее в клетку пигментного эпителия (Kennedy et al., 2001; Sun et al., 1999; Sun and Nathans, 2001). Неудаленный вовремя из фоторецепторной мембраны диска ретиналь накапливается, а затем взаимодействует с фосфатидилэтаноламином, в результате чего в мембране образуется бис-ретиналиден-фосфатидилэтаноламин (А2Е-РЕ), являющийся предшественником бис-ретинлиден-этаноламина (А2Е) - основного флуорофора липофусциновых гранул. Вероятно, в норме образовывающиеся липофусциновые гранулы отводятся от клеток палочек и накапливаются в клетках пигментного эпителия в виде сплошного слоя в апикальной части клеток. Однако у животных линии OXYS этот процесс нарушен, в результате чего липофусциновые гранулы накапливаются в основании выростов клеток пигментного эпителия, а также заполняют пространство между клетками палочек, тем самым способствуя развитию дальнейших нарушений в функционировании зрительного цикла, поскольку в настоящее время доказано, что липофусциновые гранулы крайне фототоксичны (Boulton et al., 1993; Rozanowska et al., 1998; Wassell et al., 1999; Dontsov et al., 1999; Островский, 2005) : наличие видимого света (400-700 nm), субстратов окисления и высокого давления кислорода (700 мм рт. ст.) в клетках пигментного эпителия in vivo создает условия для генерации поглощающими свет фотосенсибилизаторами большого количества АФК. Практически полное отсутствие фагосом - отработанных наружных сегментов фоторецепторов - также указывает на нарушения в процессе обновления фоторецепторного слоя.

Другим источником АФК при макулодистрофии служит хориокапиллярный слой. Так, Готч (Gottsch) с соавт. в своей работе (Gottsch et al., 1990) предположили, что в красных тельцах, проходящих по хориокапиллярам, может происходить фотоактивация предшественника гемоглобина - протопорфирина, что приводит к генерации АФК. Следствием этого процесса и может являться описанная у крыс линии OXYS картина атрофии большей части хориокапилляров, выстилающих клетки пигментного эпителия (фотогр.10, а).

Фото 9. Ультраструктура митохондрий пигментного эпителия сетчатки крысы линии OXYS, получавшей с каплями препарат SkQ1 (250нМ). Стрелками показаны митохондрии, образующие протяженную систему вдоль мембран.

1.2 Действие SkQ1 на ультраструктуру сетчатки глаза крыс линии OXYS при развитии макулодистрофии

У животных OXYS, получавших в течение 68 дней капли SkQ1 в концентрации 250 нМ, значительно изменяется ультраструктура клеток пигментного эпителия. Резко возрастает количество и размер митохондрий: органеллы становятся протяженными, с мощно развитой системой крист, образуют объединенную, протяженную систему, выстилающую ограничивающие клетки мембраны (фотогр.9). Значительные изменения претерпевает и общая морфология клеток пигментного эпителия: непрерывный слой электронно-плотных телец, расположенный у здоровых животных в апикальной цитоплазме клеток, у крыс лини OXYS после лечения каплями SkQ1 не только восстанавливается, но и становится значительно более развит по сравнению с нормой: электронно-плотные структурные образования имеют вид мощно развитого слоя, проходящего через все клетки пигментного эпителия. Большую часть его составляют (фотогр.8, в), как и в клетках пигментного эпителия здорового животного (фотогр.8 а), липофусциновые гранулы на разных стадиях формирования. На фоне образования этого мощного слоя обращают на себя внимание тот факт, что отростки цитоплазмы клеток пигментного эпителия, идущие между клетками примыкающего слоя палочек, полностью свободны от скоплений электронно-плотных органелл; в клетках палочек, примыкающих к апикальной части пигментного эпителия также практически полностью отсутствуют электронно-плотные тела. Кроме этого, в слое электронно-плотных включений можно видеть появление большого числа фагосом, которые практически полностью отсутствовали в клетках пигментного эпителия крыс OXYS, больных макулодиосирофией. Их появление позволяет говорит об интенсивном удалении из клеток палочек отработанных наружных сегментов фоторецепторов и, следовательно, запуске обновления фоторецепторного слоя.

Таким образом, можно предполагать, что описанные структуры являются признаком протекания в клетках регенеративных процессов, сопровождающихся развитием митохондриального аппарата клетки. Лечение животных каплями SkQ1 также восстанавливает структуру мембраны Бруха, приближая ее к норме (фотогр.10, б)

Под действием SkQ1 происходит восстановление хориокапиллярного слоя, выстилающего клетки пигментного эпителия (фотогр.10, б). Восстанавливается просвет большинства капилляров, четко видны эндотелиальные клетки, по ультраструктуре соответствующие эндотелиальным клеткам интактных хориокапилляров (фотогр.10, в). Как показали подсчеты числа хориокапилляров на единицу длины сетчатки глаза (450 мкм), в результате действия SkQ1 увеличивается число функционирующих сосудов и прекращается дальнейшая облитерация хориокапилляров, имеющая место при развитии маукулодистрофии (таблица 2).

Таблица 2. Распределение капилляров в хориокапиллярном слое сетчатки глаза крыс на участке длиной 450 мкм

Удивительным явился тот факт, что после действия SkQ1 слой электронно-плотных структур, расположенный в апикальной цитоплазме клеток включает в себя не только липофусциновые гранулы и фагосомы. Результаты наших исследований показывают, что он содержит и другие, ранее неизвестные в литературе органеллы: в цитоплазме присутствуют электронно-плотные структуры овальной формы, заполненные электронно-плотным веществом, являющиеся частично заполненными электронно-плотным материалом митохондриями. Происхождение и функциональное значение таких образований в настоящее время неизвестно, однако сходные изменения ультраструктуры митохондрий были найдены нами в клетках культуры HeLa при восстановлении клеток после массового митоптоза, вызванного действием митохондриальных ядов. Как было показано выше, в клетках HeLa, инкубированных 72 ч в присутствии миксотиазола и DNP, и далее инкубированных 14 суток в среде без ядов происходили регенеративные процессы, в результате чего восстанавливалась митохондриальная популяция. В этих условиях большая часть цитоплазмы таких клеток также была заполнена электронно-плотными структурами, как нам удалось показать, - митохондриями, частично заполненные электронно-плотным материалом.

Фото 10 Особенности ультраструктуры хориокапиллярного слоя: (а) крыса OXYS в возрасте 11 месяцев, поражение сетчатки 2 балла; (б) крыса OXYS, получавшая лечение каплями SkQ1 (250 нМ), поражение сетчатки с 2 баллов сведено к 0; (в) крыса Wistar, 11 месяцев.

Таким образом, митохондриальный антиоксидант SkQ1 оказывает защитное действие при развитии тяжелой патологии - дистрофии сетчатки у крыс линии OXYS и восстанавливает ультраструктуру пигментного эпителия до состояния, характерного для этой ткани у крыс без нарушений зрения. Кроме этого, препарат SkQ1 предотвращает развитие дегенеративных изменений ультраструктуры мембраны Бруха характерных для больных животных; восстанавливает хориокапиллярный слой, и, следовательно, действительно является мощным геропротектором. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что тяжелая патология, связанная со старением организма - макулодистрофия - действительно является результатом процессов, развивающихся на субклеточном уровне, а именно нарушения баланса между системами генерации и удаления АФК, что является подтверждением имеющихся литературных данных, что патогенез данного заболевания связан с активацией свободнорадикальных процессов (Ames et al., 1993; Sun et al., 1999; Winkler et al., 1999; Beatty et al., 2000; Cai et al., 2000; Kennedy et al., 2001; Sun and Nathans, 2001; Liang and Godley, 2003; Strunnikova et al., 2004; Островский, 2005; Imamura et al., 2006; Suzuki et al., 2007) .

2. Исследование действия окислительного стресса наультраструктуру ткани миокарда крыс линии OXYS.

2.1 Исследование возраст-зависимых изменений ультраструктуры митохондрий ткани миокарда крыс линии OXYS.

Проведенное электронно-микроскопическое исследование показало, что у крыс линии OXYS, характеризующихся наследственно повышенным радикалообразованием, уже в возрасте 3 месяцев происходят изменения структуры митохондриального аппарата кардиомиоцитов: в перинуклеарных, межфибриллярных и субсарколемальных зонах кардиомиоцитов появляются крупные митохондриальные кластеры; внутри митохондрий возникают зоны, лишенные крист. Однако все эти изменения происходят лишь в отдельных кардиомиоцитах и еще не принимают глобального масштаба.

Фото 11 Электронно-микроскопическая фотография межфибриллярного скопления митохондрий. Стрелками показаны фрагменты разрушенных митохондрий.

К 12 месяцам у крыс линии OXYS эти деструктивные изменения ультраструктуры усугубляются и принимают массовый характер. Происходит: увеличение числа и размеров митохондриальных кластеров; реструктуризация митохондриальной системы (распад единой митохондриальной сети на отдельные, изолированные друг от друга органеллы); разрушение митохондрий (фотогр.11). Изменяется и внутренняя ультраструктура митохондрий: в матриксе возникают полости, заполненные электронно-плотными гранулами; появляются септированные митохондрии; митохондриипреобразуются в липофусциновые гранулы. Согласно литературным представлениям, появление большого числа липофусциновых гранул является характерным признаком старения ткани миокарда. Следует отметить, что все эти нарушения структуры митохондрий мы обнаружили в ткани микарда крыс линии OXYS уже к 12 месяцам, в то время как, согласно литературным данным (Feldman and Navaratnam, 1981) , возникновение крупных митохондриальных кластеров, изменение формы митохондрий, значительное увеличение числа липофусциновых гранул и разрушение митохондрий характерно для ткани миокарда у крыс линии Wistar только начиная с возраста 31 месяц и более. Как известно, основной характеристикой крыс линии OXYS является наследственно повышенное радикало-образование. Следовательно, если уже в возрасте 12 месяцев миокард этих животных соответствует миокарду 31 месячных крыс линии Wistar, вследствие развития повышенной генерацией АФК, то проникающий митохондрииальный антиоксидант должен оказывать защитное действие, предотвращающее развитие патологий ткани миокарда.

2.2 Действие SkQ1 на развитие нарушений ультраструктуры ткани миокарда с возрастом у крыс линии OXYS.

Проведенное исследование ультраструктуры митохондрий кардиомиоцитов крыс линии OXYS в возрасте 12 месяцев, получавших c 10-месячного возраста препарат SkQ1 с кормом в концентрации 250 нМ в течение 68 дней, показало, что кардиомиоциты таких животных по своей ультраструктуре соответствуют ткани миокарда трехмесячных крыс линии OXYS: митохондрии в крупных митохондриальных кластерах плотно прилегают друг к другу; снижается число и размеры зон, практически лишенных митохондрий; внутренняя ультраструктура митохондрий соответствует классической для кардиомиоцитов: параллельно расположенные ряды крист, умеренно плотный матрикс.

Если в кардиомиоцитах ткани миокарда крыс OXYS в возрасте 3 месяцев в митохондриальных кластерах изредка можно было видеть аутофагосомы, то в кардиомиоцитах крыс линии OXYS в возрасте 12 месяцев, получавших с едой SkQ₁ (250 нМ) в течение 68 дней в митохондриальных кластерах присутствует большое число аутофагосом, иногда встречаются даже крупные скопления этих органелл. Наличие большого числа аутофагосом может отражать высокую активность процесса удаления поврежденных, разрушенных органелл, чем можно объяснить практически полное отсутствие в кардиомиоцитах митохондрий с патологически измененной ультраструктурой. Следует отметить, что в ткани миокарда крыс линии OXYS в возрасте 12 месяцев аутофагосомы найдены не были.

Таким образом, проникающий митохондриальный антиоксидант оказывает мощное защитное действие на ткань миокарда, останавливая патологически процессы, развивающиеся с возрастом в кардиомиоцитах крыс линии OXYS.

Результаты проведенных исследований показывают, что разработанный В.П. Скулачевым с сотрудниками избирательно проникающий в митохондрии антиоксидант - пластохинонил-децил-трифенилфосфоний (SkQ1) действительно является мощным митохондриальным антиоксидантом, действие которого специфически направлено на митохондрии и не осложнено побочным прооксидантным действием. SkQ1 останавливает развитие окислительного стресса не только в модельных системах - на клетках культуры HeLa, но и оказывает антиоксидантное действие системно, на весь организм, как было показано на летательной мышце D. melanogaster, а также на идеально подходящей для этого исследования модели - крысах линии OXYS, в тканях которых нарушен баланс между генерацией и утилизацией АФК. Следует отметить, что SkQ1 оказывает мощное антиоксидантное действие на организм в очень низких концентрациях. Этот факт имеет огромное значение для дальнейшего использования препарата в лечебных целях, поскольку все описанные ранее производные хинона при пероральном применении крайне незначительно накапливались в митохондриях из-за огромной гидрофобности. Так, при исследовании действия на организм убихинона авторы имеющихся в литературе исследований сетовали на то, что лишь малая часть принятого убихинона попадает в циркулярную систему, а содержание КоQ в митохондриях еще более незначительно (Zhang et al., 1996; Kwon et al., 2001; Kamzalov et al., 2003) . Мощное защитное действие SkQ1, оказанное на развитие такой тяжелой патологии, как возрастзависимая макулодиосирофия, а также защитный эффект препарата на развитие возрастзависимых изменений ультраструктуры ткани миокарда позволяют говорить о том, что если скорость образования АФК внутри митохондрий влияет на продолжительность жизни, то установив правильный баланс между прооксидантными и антиоксидантными системами в митохондриях и регулируя его проникающими в митохондрии антиоксидантами действительно возможно замедлить реализацию программы старения.

Выводы

1. Продемонстрирована взаимосвязь ультраструктуры и функций митохондрий в условиях окислительного стресса на различных экспериментальных моделях:

· Изучено функционирование АФК как индукторов апоптоза на клетках культуры при действии Н₂О₂. Показано сходство ультраструктурного ответа митохондрий при индукции апоптоза Н₂О₂ и TNF-б на клетках различных культур тканей: клетки культуры HeLa, фибробласты человека;

· Впервые показана значительно отличающаяся от имеющихся в литературе представлений морфологическая картина изменений ультраструктуры митохондриальной популяции на экспериментальной модели изолированной ткани миокарда в условиях индукции апоптоза под действием гипоксии;

· Обнаружена адекватность изменений ультраструктуры митохондрий ткани миокарда животных линии SHR-SP при спонтанной индукции апоптоза в отдельных кардиомиоцитах и изменений ультраструктуры митохондриальной популяции кардиомиоцитов в экспериментальных условиях моделирования апоптоза на изолированной ткани миокарда.

2. Доказан и исследован на ультраструктурном уровне механизм развития явления митоптоза как последнего рубежа защиты клетки от митохондрий, резко увеличивших выработку активных форм кислорода в модельных экспериментах на клетках культуры HeLa, а также in vivo на летательной мышце D. melanogaster.

3. Установлены возрастзависимые изменения ультраструктуры митохондрий, обусловленные окислительным стрессом:

· в летательной мышце мухи D. melanogaster;

· в пигментном эпителии крыс линии OXYS;

· в кардимиоцитах ткани миокарда крыс линии OXYS.

4. Впервые на структурном уровне доказано действие SkQ1 как митохондриального антиоксиданта:

· Обнаружен защитный эффект SkQ1 на развитие апоптоза на модели клеточной культуры;

· Показан эффект восстановления ультраструктуры пигментного эпителия сетчатки крыс линии OXYS, с исходными признаками патологических нарушений, до уровня контроля.

· Впервые показано действие митохондриального антиоксиданта SkQ1:

o на морфологию хондриома клеток культуры HeLa

o на ультраструктуру кардимиоцитов ткани миокарда крыс линии OXYS.

5. Результаты проведенных исследований показывают, что SkQ1 действительно является мощным митохондриальным антиоксидантом, действие которого специфически направлено на митохондрии и не осложнено побочным прооксидантным действием.

Список публикаций по теме диссертации

1. Сапрунова В.Б., Казимирчук С.А., Тоньшин А.А., Бакеева Л.Е., Ягужинский Л.С. Индукция апоптоза в миокарде в условиях аноксии. // Биохимия. 2002. Т.67. Вып.2. С.293-302.

2. Saprunova V. B., Tonshin A. A., Bakeeva L. E., Yagujinsky L. S. Mitochondria abnormalities in heart after induction of apoptosis under anoxic conditions. // Mitochondrion. 2002. Vol.1. No 6. P.525-526.

3. Shepina L. A., Pletjushkina O. Y., Avetisyan A. V., Bakeeva L. E., Fetisova E. K., Izumov D. S., Saprunova V. B., Vyssokikh M. Yu., Chernyak B. V., Skulachev V. P. Oligomycine, inhibitor of the F0 part of H⁺ - ATP-synthase, suppresses the TNF-induced apoptosis. // Oncogene. 2002. Vol.21. P.8149-8157.

4. Тоньшин А.А., Сапрунова В.Б., Солодовникова И.М., Бакеева Л.Е., Ягужинский Л.С. Фукциональная активность и ультраструктура митохондрий, выделенных из апоптозной ткани сердца. // Биохимия. 2003. Т.68. Вып.8. С.1070 - 1078.

5. Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е., Ягужинский Л.С. Ультраструктура митохондриального аппарата кардиомиоцитов крыс при апоптозе, индуцированном длительным действием аноксии. // Цитология. 2003. Т.45 (11). С.1073-1082.

6. Skulachev V. P., Bakeeva L. E., Chernyak B. V., Domnina L. V., Minin A. A., Pletjushkina O. Yu., Saprunova V. B., Skulachev I. V., Tsyplenkova V. G., Vasiliev J. M., Yaguzinsky L. S., Zorov D. B. Thread-grain transition of mitochondrial reticulum as a step of mitoptosis and apoptosis. // Molecular and Cellular Biochemistry. 2004. V.256-257 (1-2). Р.41-58.

7. Солодовникова И.М., Сапрунова В.Б., Бакеева Л. Е; Ягужинский Л.С. Ультраструктура митохондриального аппарата кардиомиоцитов при апоптозе, индуцированном аноксией. // Цитология, 2003, Т.45. Вып.9. С.922-923.

8. Lyamzaev K. G., Pletjushkina O. Yu., Saprunova V. B., Bakeeva L. E., Chernyak B. V., Skulachev V. P. Selective elimination of mitochondria from living cell induced by inhibitors of oxidative phosphorylation. // Biochemical Society Trasactions, 2004. Vol.32 (6). P.1070-1071.

9. Солодовникова И.М., Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е., Ягужинский Л.С. Динамика изменений ультраструктуры митохондрий кардиомиоцитов изолированного миокарда крысы при длительной инкубации в условиях аноксии. // Цитология. 2006. Т.48 (10). С.848-855.

10. Бакеева Л.Е., Сапрунова В.Б., Пасюкова Е.Г., Рощина Н.В. Митоптоз в летательной мышце Drosophila melanogaster // Доклады Академии Наук. 2007. Т.413. С.1-3.

11. Saprunova V. B., Roshina N. V., Pasukova E. G., Bakeeva L. E. Mitochondrial ultrastructure - the biological marker of the aging. // Успехи геронтологии. 2007. Т.20 (3). С.68-69.

12. Сапрунова В.Б., Солодовникова И.М., Бакеева Л.Е. Выявление цитохром с оксидазной активности в митохондриях кардиомиоцитов изолированной ткани миокарда при длительном действии гипоксии. // Цитология. 2008. Т.50 (3). С.268-274.

13. Lyamzaev K. G., Nepryakhina O. K., Saprunova V. B., Bakeeva L. E., Pletjushkina O. Y., Chernyak B. V., Skulachev V. P. Novel mechanism of elimination of malfunctioning mitochondria (mitoptosis): Formation of mitoptotic bodies and extrusion of mitochondrial material from the cell. // Biochim Biophys Acta. 2008. V.1777. P.817-825.

14. Кнорре Д.А., Сапрунова В.Б., Ожован С.М., Соколов С.С., Бакеева Л.Е., Северин Ф.Ф. Фрагментация матрикса митохондрий как защитный механизм дрожжей Saccharomyces cerevisiae. // Биохимия, 2008. в печати.

15. Сапрунова В.Б. Электронно-микроскопическое исследование кардиомиоцитов на модели переживающей ткани сердца в условиях аноксии. // 5 Конференция молодых ученых "Биология - наука 21 века". Пущино. 2001. С.173

16. Тоньшин А.А., Казимирчук С.Б., Сапрунова В.Б. Апоптоз в ткани сердца крысы в условиях полной аноксии. // 5 Конференция молодых ученых "Биология - наука 21 века". Пущино. 2001. С.59.

17. Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е., Ягужинский Л.С. Ультраструктура митохондрий кардиомиоцитов в условиях аноксии на модели переживающей ткани сердца. // Материалы Всероссийского рабочего совещания "Митохондрии в патологии". Пущино. 2001. С.71-74.

18. Казимирчук С.Б., Сапрунова В.Б., Тоньшин А.А., Бакеева Л.Е., Бахуташвили А.В., Ягужинский Л.С. Изменения в кардиомиоцитах сердца крысы в условиях аноксии. // Материалы Всероссийского рабочего совещания "Митохондрии в патологии". Пущино. 2001. С.69-71.

19. Tonshin A. A., Solodovnicova I. M., Saprunova V. B., Bakeeva L. E., Yagujinsky L. S. Functional activity of mitochondria isolated from myocardium tissue after apoptosis induction by anoxia. // Mitochondrion. 2002. Vol.1. No 6. P 529.

20. Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е., Ягужинский Л.С. Ультраструктура митохондрий изолированных кардиомиоцитов при апоптозе, протекающем в условиях аноксии. // XIX Российская конференция по электронной микроскопии. Тезисы докладов. Черноголовка. 2002. С.258.

21. Сапрунова В.Б., Тоньшин А.А., Бакеева Л.Е., Ягужинский Л.С. Индукция апоптоза в кардиомиоцитах ткани сердца в условиях аноксии. // Третий съезд биохимического общества. Тезисы докладов. Санкт-Петербург. 2002. С.263.

22. Сапрунова В.Б., Тоньшин А.А., Бакеева Л.Е., Ягужинский Л.С. Особенности ультраструктуры митохондрий кардиомиоцитов при индукции апоптоза в миокарде в условиях аноксии. // Тезисы докладов II Всероссийской конференции "Клинические и атогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология) в сб. "I всероссийский конгресс "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". Материалы конгресса". Москва.16-19 октября 2002 г. С.472-473.

23. Тоньшин А.А., Солодовникова И.М., Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е., Ягужинский Л.С. Функциональная активность митохондрий, выделенных из ткани сердца, после индукции апоптоза в условиях аноксии. // Тезисы докладов II Всероссийской конференции "Клинические и атогенетические проблемы нарушений клеточной энергетики (митохондриальная патология) в сб. "I всероссийский конгресс "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии". Материалы конгресса". Москва.16-19 октября 2002 г. С.482.

24. Солодовникова И.М., Сапрунова В.Б. Бакеева Л. Е; Ягужинский Л.С. Ультраструктура митохондриального аппарата кардиомиоцитов при апоптозе, индуцированном аноксией. // Материалы Международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализация". Пушино. 2003. С.272-273.

25. Солодовникова И.М., Сапрунова В.Б., Бакеева Л. Е; Ягужинский Л. С Ультраструктура митохондриального аппарата кардиомиоцитов при апоптозе, индуцированном аноксией. // Цитология, 2003, Т.45. Вып.9. С.922-923.

26. Бакеева Л.Е., Солодовникова И.М., Сапрунова В.Б. Митохондрия внутри митохондрии (условия возникновения, динамика образования). // Тезисы докладов III Съезда биофизиков России. Воронеж.24-29 июня. 2004, С.396-397.

27. Solodovnikova I. M., Saprunova V. B., Tonshin A. A., Bakeeva L. E., Yagujinsky L. S. BHT action on the dynamics of ultrastructural changes of mitochondria in myocardium tissue after apoptosis induction by anoxia. // The FEBS Journal. 2004. Vol.271. Supplement 1. P 178.

28. Pletjushkina O. Yu., Lyamzaev K. G., Bakeeva L. E., Saprunova V. B., Fuyu Y., Chernyak B. V. and Skulachev V. P. Thread-grain transition of mitochondrial reticulum as a step of mitoptosis and apoptosis. // The FEBS Journal. 2004. Vol.271. Supplement 1. P 136.

29. Lyamzaev K. G, Pletjushkina O. Yu., Saprunova V. B., Bakeeva L. E., Chernyak B. V., Sakharov D. V., Wirtz K. W. and Skulachev V. P. Selective elimination of mitochondria from living cell induced by inhibitors of oxidative phosphorylation. // The FEBS Journal. 2004. Vol.271. Supplement 1. P 146.

30. Сапрунова В.Б., Рощина Н.В., Пасюкова Е.Г., Бакеева Л.Е., Структурные перестройки внутренней мембраны митохондрий при индуцированном и спонтанном апоптозе. // Материалы Международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализация". Пушино. 2005. С.277-280.

31. Солодовникова И.М., Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е., Ягужинский Л.С. Новообразование митохондрий при апоптозе. // Материалы Международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализация". Пушино. 2005. С.284-287.

32. Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е. Митоптоз как особый путь деградации митохондрий. // XXI Российская конференция по электронной микроскопии. Тезисы докладов. Черноголовка. 2006. С.267.

33. Солодовникова И.М., Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е. Новообразование митохондрий в условиях аноксии: динамика процесса и исследование функциональной активности. // XXI Российская конференция по электронной микроскопии. Тезисы докладов. Черноголовка. 2006. С.271.

34. Кнорре Д.А., Ожован С.М., Сапрунова В.Б., Соколов С.С., Северин Ф.Ф. Фрагментация митохондрий дрожжей Saccharomyces cerevisiae под действием амиодарона. // Материалы Международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализация". Пушино. 2007. С.178-183.

35. Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е. Морфофункциональные изменения митохондрий при митоптозе. // Материалы Международной конференции "Рецепция и внутриклеточная сигнализация". Пушино. 2007.С. 197-200.

36. Бакеева Л.Е., Сапрунова В.Б., Пилипенко Д.И., Писаренко О.И. Ультраструктурная организация миокарда при экспериментальном инфаркте и длительной экспериментальной гипоксии. // XXII Российская конференция по электронной микроскопии. Тезисы докладов. Черноголовка. 2008. С.271.

37. Сапрунова В.Б. Ультраструктурная характеристика развития митоптоза как последнего рубежа защиты митохондрий при окислительном стрессе. // XXII Российская конференция по электронной микроскопии. Тезисы докладов. Черноголовка. 2008. С.323.

38. Лямзаев К.Г., Непряхина О.К., Сапрунова В.Б., Бакеева Л.Е., Плетюшкина О.Ю., Черняк Б.В., Скулачев В.П. Новый механизм уничтожения поврежденных митохондрий (митоптоз). // IV съезд Российского общества биохимиков и молекулярных биологов. Тезисы докладов. Новосибирск. 2008. С.334.

39. Бакеева Л.Е., Сапрунова В.Б., Пилипенко Д.И. Ультраструктура митохондрий в условиях эндогенного окислительного стресса, защитное действие митохондриального антиоксиданта SkQ1. // IV съезд Российского общества биохимиков и молекулярных биологов. Тезисы докладов. Новосибирск. 2008. С.329.

Размещено на Allbest.ru