Обмен углеводов

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Обмен углеводов

1.1 Цикл трикарбоновых кислот

Цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса, цитратный цикл) -- центральная часть общего пути катаболизма, циклический биохимический аэробный процесс, в ходе которого происходит превращение двух и трёхуглеродных соединений, образующихся как промежуточные продукты в живых организмах при распаде углеводов, жиров и белков, до CO2. При этом освобождённый водород направляется в цепь тканевого дыхания, где в дальнейшем окисляется до воды, принимая непосредственное участие в синтезе универсального источника энергии -- АТФ.

Цикл Кребса -- это ключевой этап дыхания всех клеток, использующих кислород, центр пересечения множества метаболических путей в организме. Кроме значительной энергетической роли циклу отводится также и существенная пластическая функция, то есть это важный источник молекулпредшественников, из которых в ходе других биохимических превращений синтезируются такие важные для жизнедеятельности клетки соединения как аминокислоты, углеводы, жирные кислоты и др.

Цикл превращения лимонной кислоты в живых клетках был открыт и изучен немецким биохимиком Гансом Кребсом, за эту свою работу он (совместно с Ф. Липманом) был удостоен Нобелевской премии (1953). У эукариотов все реакции цикла Кребса протекают внутри митохондрий, причём катализирующие их ферменты, кроме одного, находятся в свободном состоянии в митохондриальном матриксе, исключение составляет сукцинатдегидрогеназа, которая локализуется на внутренней митохондриальной мембране, встраиваясь в липидный бислой. У прокариотов реакции цикла протекают в цитоплазме.

Образующиеся при окислении пирувата и последующих реакциях цикла Кребса 3 моля НАДН+Н+ и 1 моль ФАДН2 являются важными продуктами окислительных превращений. Дальнейшее их окисление осуществляется ферментами дыхательной цепи также в митохондриях и сопряжено с фосфорилированием, т.е. образованием АТФ за счет этерификации (образования фосфороорганических эфиров) минерального фосфата. Гликолиз, ферментное действие пируватдегидрогеназы и цикл Кребса - всего в сумме 19 реакций - определяют полное окисление одной молекулы глюкозы до 6 молекул CO2 с образованием 38 молекул АТФ - этой разменной «энергетической валюты» клетки. Процесс окисления НАДН+Н+ и ФАДН2 ферментами дыхательной цепи энергетически весьма эффективен, происходит с использованием кислорода воздуха, приводит к образованию воды и служит основным источником энергетических ресурсов клетки (более 90%). Однако в его непосредственной реализации ферменты цикла Кребса не участвуют. В каждой клетке человека есть от 100 до 1000 митохондрий, обеспечивающих жизнедеятельность энергией.

В основе интегрирующей функции цикла Кребса в метаболизме лежит то, что углеводы, жиры и аминокислоты из белков могут превращаться в конечном счете в интермедиаты (промежуточные соединения) этого цикла или синтезироваться из них. Выведение интермедиатов из цикла при анаболизме должно сочетаться с продолжением катаболической активности цикла для постоянного образования АТФ, необходимого для биосинтезов. Таким образом, цикл должен одновременно выполнять две функции.

1.2 Пентозофосфатный цикл

Открытие пути прямого окисления углеводов, или, как его называют, пентозофосфатного цикла, принадлежит О. Варбургу, Ф. Липману, Ф. Дикенсу и В.А. Энгельгарду. Расхождение путей окисления углеводов - классического (цикл трикарбоновых кислот, или цикл Кребса) и пентозофосфатного - начинается со стадии образования гексозомонофосфата. Если глюкозо6фосфат изомеризуется во фруктозо6фосфат, который фосфорилируется второй раз и превращается во фруктозо1,6бисфосфат, то в этом случае дальнейший распад углеводов происходит по обычному гликолитическому пути с образованием пировиноградной кислоты, которая, окисляясь до ацетилКоА, затем «сгорает» в цикле Кребса.

Если второго фосфорилирования гексозо6монофосфата не происходит, то фосфорилированная глюкоза может подвергаться прямому окислению до фосфопентоз. В норме доля пентозофосфатного пути в количественном превращении глюкозы обычно невелика, варьирует у разных организмов и зависит от типа ткани и ее функционального состояния.

У млекопитающих активность пентозофосфатного цикла относительно высока в печени, надпочечниках, эмбриональной ткани и молочной железе в период лактации. Значение этого пути в обмене веществ велико. Он поставляет восстановленный НАДФН, необходимый для биосинтеза жирных кислот, холестерина и т.д. За счет пентозофосфатного цикла примерно на 50% покрывается потребность организма в НАДФН.

Другая функция пентозофосфатного цикла заключается в том, что он поставляет пентозофосфаты для синтеза нуклеиновых кислот и многих коферментов. При ряде патологических состояний удельный вес пентозофосфатного пути окисления глюкозы возрастает. Механизм реакций пентозофосфатного цикла достаточно расшифрован.

Пентозофосфатный цикл начинается с окисления глюкозо6фосфата и последующего окислительного декарбоксилирования продукта (в результате от гексозофосфата отщепляется первый атом углерода).

Это первая, так называемая окислительная, стадия пентозофосфатного цикла. Вторая стадия включает неокислительные превращения пентозофосфатов с образованием исходного глюкозо6фосфата (рис.2).

Реакции пентозофосфатного цикла протекают в цитозоле клетки. Первая реакция - дегидрирование глюкозо6фосфата при участии фермента глюкозо6фосфатдегидрогеназы и кофермента НАДФ+.

Образовавшийся в ходе реакции 6фосфоглюконодлактон - соединение нестабильное и с большой скоростью гидролизуется либо спонтанно, либо с помощью фермента 6фосфоглюконолактоназы с образованием 6фосфоглюконовой кислоты (6фосфоглюконат):

Во второй - окислительной - реакции, катализируемой 6фосфоглюконатдегидрогеназой (декарбоксилирующей), 6фосфоглюконат дегидрируется и декарбоксилируется. В результате образуется фосфорилированная кетопентоза - Dрибулозо5фосфат и еще 1 молекула НАДФН:

Под действием соответствующей эпимеразы из рибулозо5фосфата может образоваться другая фосфопентоза - ксилулозо5фосфат. Кроме того, рибулозо5фосфат под влиянием особой изомеразы легко превращается в рибозо5фосфат. Между этими формами пентозофосфатов устанавливается состояние подвижного равновесия:

При определенных условиях пентозофосфатный путь на этом этапе может быть завершен. Однако при других условиях наступает так называемый неокислительный этап (стадия) пентозофосфатного цикла. Реакции этого этапа не связаны с использованием кислорода и протекают в анаэробных условиях. При этом образуются вещества, характерные для первой стадии гликолиза (фруктозо6фосфат, фруктозо1,6бисфосфат, фосфотриозы), а другие - специфические для пентозофосфатного пути (седогептулозо7фосфат, пентозо5фосфаты, эритрозо4фосфат).

Основными реакциями неокислительной стадии пентозофосфатного цикла являются транскетолазная и трансальдолазная. Эти реакции катализируют превращение изомерных пентозо5фосфатов:

Коферментом в транскетолазной реакции служит ТПФ, играющий роль промежуточного переносчика гликольальдегидной группы от ксилулозо5фосфата к рибозо5фосфату. В результате образуется семиуглеродный моносахарид седогептулозо7фосфат и глицеральдегид3фосфат.

Транскетолазная реакция в пентозном цикле встречается дважды, второй раз - при образовании фруктозо6фосфата и триозофосфата в результате взаимодействия второй молекулы ксилулозо5фосфата с эритрозо4фосфатом:

Фермент трансальдолаза катализирует перенос остатка диоксиацетона (но не свободного диоксиацетона) от седогептулозо7фосфата на глицеральдегид3фосфат:

Шесть молекул глюкозо6фосфата, вступая в пентозофосфатный цикл, образуют 6 молекул рибулозо5фосфата и 6 молекул СО2, после чего из 6 молекул рибулозо5фосфата снова регенерируется 5 молекул глюкозо6фосфата (рис.2). Однако это не означает, что молекула глюкозо6фосфата, вступающая в цикл, полностью окисляется. Все 6 молекул СО2 образуются из С1атомов 6 молекул глюкозо6фосфата.

Валовое уравнение окислительной и неокислительной стадий пентозофосфатного цикла можно представить в следующем виде:

Или

Образовавшийся НАДФН используется в цитозоле на восстановительные синтезы и, как правило, не участвует в окислительном фосфорилировании, протекающем в митохондриях.

В последние годы появились работы, которые дают основание предполагать, что в некоторых тканях схема пентозофосфатного превращения углеводов сложнее, чем это представлено на рис. 2. Согласно этой более полной схеме пентозофосфатного пути, первые этапы превращения совпадают с прежней схемой, однако после первой транскетолазной реакции начинаются некоторые отклонения.

Считают, что пентозофосфатный путь и гликолиз, протекающие в цитозоле, взаимосвязаны и способны переключаться друг на друга в зависимости от соотношения концентраций промежуточных продуктов, образовавшихся в клетке

1.3 Глюконеогенез

трикарбоновый кислота глюконеогенез углевод

Глюконеогенез - синтез глюкозы из неуглеводных продуктов. Такими продуктами или метаболитами являются в первую очередь молочная и пировиноградная кислоты, так называемые гликогенные аминокислоты, глицерол и ряд других соединений. Иными словами, предшественниками глюкозы в глюконеогенезе может быть пируват или любое соединение, превращающееся в процессе катаболизма в пируват или один из промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислот.

У позвоночных наиболее интенсивно глюконеогенез протекает в клетках печени и почек (в корковом веществе).

Большинство стадий глюконеогенеза представляет собой обращение реакции гликолиза. Только 3 реакции гликолиза (гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная) необратимы, поэтому в процесс глюконеогенеза на 3 этапах используются другие ферменты. Рассмотрим путь синтеза глюкозы из пирувата.

Образование фосфоенолпирувата из пирувата. Синтез фосфоенолпирувата осуществляется в несколько этапов. Первоначально пируват под влиянием пируваткарбоксилазы и при участии СО2 и АТФ карбоксилируется с образованием оксалоацетата:

Затем оксалоацетат в результате декарбоксилирования и фосфорилирования под влиянием фермента фосфоенолпируваткарбоксилазы превращается в фосфоенолпируват.

Донором фосфатного остатка в реакции служит гуанозинтрифосфат (ГТФ):

Установлено, что в процессе образования фосфоенолпирувата участвуют ферменты цитозоля и митохондрий.

Первый этап синтеза (рис. 3) протекает в митохондриях. Пируваткарбоксилаза, которая катализирует эту реакцию, является аллостерическим митохондриальным ферментом. В качестве аллостерического активатора данного фермента необходим ацетилКоА. Мембрана митохондрий непроницаема для образовавшегося оксалоацетата. Последний здесь же, в митохондриях, восстанавливается в малат:

Реакция протекает при участии митохондриальной НАДзависимой малатдегидрогеназы. В митохондриях отношение НАДН/НАД+ относительно велико, в связи с чем внутримитохондриальный оксалоацетат легко восстанавливается в малат, который легко выходит из митохондрии через митохондриальную мембрану.

В цитозоле отношение НАДН/НАД+ очень мало, и малат вновь окисляется при участии цитоплазматической НАДзависимой малатдегидрогеназы:

Дальнейшее превращение оксалоацетата в фосфоенолпируват происходит в цитозоле клетки.

Превращение фруктозо1,6бисфосфата во фруктозо6фосфат. Фосфоенолпируват, образовавшийся из пирувата, в результате ряда обратимых реакций гликолиза превращается во фруктозо1,6бисфосфат. Далее следует фосфофруктокиназная реакция, которая необратима. Глюконеогенез идет в обход этой эндергонической реакции. Превращение фруктозо1,6бисфосфата во фруктозо6фосфат катализируется специфической фосфатазой:

Образование фосфоенолпирувата из пирувата.

Условные обозначения: 1 пируваткарбоксилаза; 2 малатдегидрогеназа (митохондриальная); 3 малатдегидрогеназа (цитоплазматическая); 4 фосфоенолпируваткарбоксикиназа.

Образование глюкозы из глюкозо6фосфата. В последующей обратимой стадии биосинтеза глюкозы фруктозо6фосфат превращается в глюкозо6фосфат. Последний может дефосфорилироваться (т.е. реакция идет в обход гексокиназной реакции) под влиянием фермента глюкозо6фосфатазы:

Регуляция глюконеогенеза

Важным моментом в регуляции глюконеогенеза является реакция, катализируемая пируваткарбоксилазой. Роль положительного аллостерического модулятора этого фермента выполняет ацетилКоА. В отсутствие ацетилКоА фермент почти полностью лишен активности. Когда в клетке накапливается митохондриальный ацетилКоА, биосинтез глюкозы из пирувата усиливается. Известно, что ацетилКоА одновременно является отрицательным модулятором пируватдегидрогеназного комплекса. Следовательно, накопление ацетилКоА замедляет окислительное декарбоксилирование пирувата, что также способствует превращению последнего в глюкозу.

Другой важный момент в регуляции глюконеогенеза - реакция, катализируемая фруктозо1,6бисфосфатазой - ферментом, который ингибируется АМФ. Противоположное действие АМФ оказывает на фосфофруктокиназу, т. е. для этого фермента он является аллостерическим активатором. При низкой концентрации АМФ и высоком уровне АТФ происходит стимуляция глюконеогенеза. Напротив, когда величина отношения АТФ/АМФ мала, в клетке наблюдается расщепление глюкозы.

В 1980 г. группой бельгийских исследователей (Г. Херс и др.) в ткани печени был открыт фруктозо2,6бисфосфат, который является мощным регулятором активности двух перечисленных ферментов:

Фруктозо2,6бисфосфат активирует фосфофруктокиназу и ингибирует фруктозо1,6бисфосфатазу. Повышение в клетке уровня фруктозо2,6бисфосфата способствует усилению гликолиза и уменьшению скорости глюконеогенеза. При снижении концентрации фруктозо2,6бисфосфата отмечается обратная картина.

Установлено, что биосинтез фруктозо2,6бисфосфата происходит из фруктозо6фосфата при участии АТФ, а распадается он на фруктозо6фосфат и неорганический фосфат. Биосинтез и распад фруктозо2,6бисфосфата катализируется одним и тем же ферментом, т.е. данный фермент бифункционален, он обладает и фосфокиназной, и фосфатазной активностью:

Бифункциональный фермент в свою очередь регулируется путем цАМФзависимого фосфорилирования. Фосфорилирование приводит к увеличению фосфатазной активности и снижению фосфокиназной активности бифункционального фермента. Этот механизм объясняет быстрое воздействие гормонов, в частности глюкагона, на уровень фруктозо2,6бисфосфата в клетке. В настоящее время фруктозо2,6бисфосфат, помимо печени, обнаружен и в других органах и тканях животных, а также у растений и микроорганизмов.

Глюконеогенез может регулироваться и непрямым путем, т.е. через изменение активности фермента, непосредственно не участвующего в синтезе глюкозы. Так, установлено, что фермент гликолиза пируваткиназа существует в 2 формах - L и М. Форма L (от англ. liver - печень) преобладает в тканях, способных к глюконеогенезу. Эта форма ингибируется избытком АТФ и некоторыми аминокислотами, в частности аланином. Мформа (от англ. muscle - мышцы) такой регуляции не подвержена. В условиях достаточного обеспечения клетки энергией происходит ингибирование Lформы пируваткиназы. Как следствие ингибирования замедляется гликолиз и создаются условия, благоприятствующие глюконеогенезу.

Наконец, интересно отметить, что между гликолизом, интенсивно протекающим в мышечной ткани при ее активной деятельности, и глюконеогенезом, особенно характерным для печеночной ткани, существует тесная взаимосвязь. При максимальной активности мышц в результате усиления гликолиза образуется избыток молочной кислоты, диффундирующей в кровь, в печени значительная ее часть превращается в глюкозу (глюконеогенез). Такая глюкоза затем может быть использована как энергетический субстрат, необходимый для деятельности мышечной ткани. Взаимосвязь между процессами гликолиза в мышечной ткани и глюконеогенезом в печени может быть представлена в виде схемы:

Размещено на Allbest.ru