Ксенобиотики, как правило, липофильны. Поэтому они легко абсорбируются из пищи и напитков, а также из воздуха через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Они также могут проникать через кожу.

Они плохо выводятся из организма, так как клетки стенок мочевого пузыря и желудочно-кишечного тракта богаты липидами, находящиеся в мембранах. Таким образом, выведение ксенобиотиков требует некоторых метаболических изменений. Как правило, используются несколько метаболических путей. Сначала добавляются функциональные группы в результате реакций окисления, а затем эндогенные гидрофильные остатки, например, глюкуроновая кислота "прикрепляется" к функциональной группировке ксенобиотика.

И вот биологическая активность ксенобиотика пропала или значительно изменилась, и он детоксифицирован. В процессе обмена веществ часто также образуются более активные метаболиты, и они могут быть гораздо реактивнее исходного соединения и прореагировать с ДНК. Это может привести к мутациям и образованию злокачественных клеток. Во время окисления ксенобиотиков также генерируются реактивные формы кислорода. Многие эндогенные соединения, такие как гормоны, инактивируются в одних и тех же условиях и через одни и те же пути. Это и объясняет взаимодействие ксенобиотиков в организме. Лекарственные средства, применяемые в терапии заболеваний также метаболизируется по тем же "маршрутам", что опять-таки объяснить некоторые их взаимодействия в органах и тканях. Но ксенобиотики легко индуцируется ферментами.

Они помогают человеку избавиться от чужеродных веществ, но в то же время вмешательство в метаболические гормональные пути может быть опасным и вызвать неадекватный ответ на лекарственную терапию.

Растения также имеют свои собственные метаболические пути для инактивации ксенобиотиков (они хранят метаболиты в вакуолях ввиду отсутствия выделительной системы).

1. Биологическая активность чужеродных соединений

Поступление и выведение ксенобиотиков

Для снижения токсичности чужеродных веществ в результате эволюции в организмах были созданы многочисленные механизмы защиты от действия ксенобиотиков. Они включают в себя:

1) систему барьеров, препятствующих проникновению ксенобиотиков во внутреннюю среду организма и защищающих важные органы - мозг, половые и некоторые другие железы внутренней секреции - от тех чужеродных веществ, которые все же прорвались во внутреннюю среду;

2) особые транспортные механизмы для выведения ксенобиотиков из организма;

3) ферментные системы, превращающие чужеродные соединения в вещества менее токсичные и легче удаляемые из организма;

4) тканевые депо (жировая, костная ткани), где могут накапливаться и храниться длительное время ксенобиотики;

5) иммунную систему, реакции которой направлены против генетически чужеродных веществ.

При высокой концентрации ксенобиотиков в крови все молекулы переносчика в мембране клетки живого организма будут заняты, и процесс переноса будет идти с определенной скоростью. Некоторые загрязнители, как выяснилось, могут повреждать и нарушать транспортные пути выведения вредных веществ. Это приводит к избирательному накапливанию вредных веществ в определенных тканях живого организма.

Зная механизмы детоксикации чужеродных веществ и принципы работы ферментативных систем, человек может эффективно бороться с негативными воздействиями загрязненной окружающей среды и научиться обходить системы защиты организма для предотвращения инактивации лекарственных препаратов.

3. Биотрансформация органических соединений

Рисунок 1 - Биотрансформация ксенобиотиков в печени

Оба типа реакций совершенно самостоятельны и могут идти независимо друг от друга и в любом порядке. Для некоторых веществ после реакций 1-й и 2-й фазы вновь могут наступить реакции фазы 1.

Примером сочетанного превращения веществ может служить обезвреживание индола, продукта катаболизма триптофана в кишечнике, в животный индикан. Сначала индол окисляется с участием цитохрома Р 450 до индоксила, затем конъюгирует с серной кислотой с образованием индоксилсульфата и далее калиевой соли - животного индикана.

Рисунок 2 - Превращение индола в 1 и 2 фазах биотрансформации

При повышенном поступлении индола из толстого кишечника образование индикана в печени усиливается, далее он поступает в почки и выводится с мочой. По концентрации животного индикана в моче можно судить об интенсивности процессов гниения белка в кишечнике.

4. Неорганические ксенобиотики

Ванадий

Соединения ванадия используются в металлургической, машиностроительной промышленности, в текстильном и стекольном производствах, в виде феррованадия используется для производства стали и чугуна.

Основные пути поступления в организм человека органы дыхания, выделение преимущественно с мочой.

Ванадий и его соединения необходимы для нормальной жизнедеятельности человека. Они обладают инсулин - сберегающим эффектом, снижают уровень глюкозы и липидов в крови, нормализуют активность ферментов печени.

В избыточном количестве соединения ванадия обладают генотоксическим эффектом (вызывая хромосомные аберрации), способны нарушать основной обмен веществ, избирательно ингибировать или активизировать ферменты, участвующие в метаболизме фосфата, синтезе холестерина, могут изменять нормальный состав белковых фракций крови (увеличивать количество свободных аминокислот). 4-х и 5-ти валентный ванадий способен образовывать комплексные соединения с большим числом биологически активных веществ: рибозой, АМФ, АТФ, серином, альбумином, аскорбиновой кислотой.

Кадмий

Широко используется для получения кадмиевых пигментов, необходимых для производства лаков, красок, эмалей посуды. Его источниками могут быть локальные выбросы с промышленных комплексов, металлургических предприятий, дым сигарет и печных труб, выхлопные газы автомобилей.

Накапливаясь в природной среде, кадмий по пищевым цепям попадает в организм человека. Источниками его являются продукты животного (свиные и говяжьи почки, яйца, морепродукты, устрицы) и растительного происхождения (овощи, ягоды, грибы, особенно луговые шампиньоны, ржаной хлеб). Много кадмия содержится в сигаретном дыму (одна выкуренная сигарета обогащает организм курильщика 2 мг кадмия).

Кадмий обладает большим сродством к нуклеиновым кислотам, вызывая нарушение их метаболизма. Он нарушает синтез ДНК, ингибирует ДНК-полимеразу, мешает присоединению тимина.

Ферментотоксическое действие кадмия проявляется, прежде всего, в способности блокировать SН-группы в оксиредуктазе и сукцинатдигидрогеназе акцепторов холина. Кадмий способен изменять активность каталазы, щелочной фосфатазы, цитохромоксидазы, карбоксипептидазы, снижать активность пищеварительных ферментов в частности трипсина.

На клеточном уровне избыточное количество кадмия приводит к увеличению гладкого ЭПР, изменению в мембранах митохондрий, увеличению лизосом.

Мишенью в организме человека служат нервная, выделительная, репродуктивная системы. Кадмий хорошо проникает через плаценту, может вызывать спонтанные аборты (Л. Чопикашвили, 1993) и наряду с другими тяжелыми металлами способствовать развитию наследственной патологии.

Марганец

Большое распространение марганец нашел в промышленности по производству стали, чугуна, при электросварке, в лакокрасочном производстве, в сельском хозяйстве при подкормке сельскохозяйственных животных.

Пути проникновения в основном через органы дыхания, но может проникать через желудочно-кишечный тракт и даже неповрежденную кожу.

Марганец депонируется в клетках головного мозга, паренхиматозных органах, в костях.

Марганец обладает мутагенным эффектом. Он накапливается в митохондриях, нарушает энергетические процессы в клетке, способен угнетать активность лизосомальных ферментов, аденазинфосфатазы и других.

Ртуть

Поступление ртути в окружающую среду может происходить с промышленных стоков с предприятий по изготовлению пластмассы. каустической соды, химических удобрений. Помимо этого источниками ртути являются: мастика для полов, мази и кремы для смягчения кожи, пломбы из амальгамы, водоэмульсионные краски, фотопленка.

Ртуть оказывает генотоксический эффект, вызывая повреждения ДНК и генные мутации. Доказаны эмбриотоксический, тератогенный (не вынашивание беременности, рождение детей с аномалиями развития) и канцерогенный эффекты. Ртуть обладает тропностью к нервной и иммунной системам. Под действием ртуть снижается количество Т- лимфоцитов и может развиться аутоимунный гломерулонефрит.

Свинец

Основными источниками свинца являются выхлопные газы автомобилей, выбросы авиационных двигателей, старая краска на домах, вода, протекающая по покрытым свинцом трубами, овоще, выращенные вблизи автомагистралей.

Основные пути поступления в организм желудочно-кишечный тракт и органы дыхания.

Свинец относится к кумулятивным ядам, он постепенно накапливается в организме человека, в костях, мышцах, поджелудочной железе, головном мозге, печени и почках.

Токсичность свинца связана с его комплексообразующими свойствами. Образование комплексных соединений свинца с белками, фосфолипидами и нуклеотидами приводит к их денатурации. Соединения свинца угнетает энергетический баланс клетки.

Свинец обладает мембраноповреждающим эффектом, он накапливается в цитоплазматической мембране и мембранных органоидах.

Хром

Соединения хрома широко применяются в народном хозяйстве, в металлургической, фармацевтической промышленности, при производстве стали, линолеума, карандашей, в фотографии и т.д.

Пути поступления: органы дыхания, желудочно-кишечный тракт, может всасываться через неповрежденную кожу. Выделяется всеми экскреторными органами.

Поступая в клетку, соединения хрома изменяют ее митотическую активность. В частности могут вызвать задержку митоза, нарушать цитотомию, вызывать асимметричные и многополюсные митозы, приводить к образованию многоядерных клеток. Подобные нарушения доказывают канцерогенный эффект соединений хрома.

Помимо мутагенного и канцерогенного действия соединения хрома способны вызывать денатурацию белков плазмы крови, нарушать ферментативные процессы в организме, вызывать изменения органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, печени, почек и нервной системы. Способствовать развитию аллергических процессов, в частности дерматитов.

Цинк

Соединения цинка используются при плавке свинцовоцинковой руды, в производстве белил, при плавке алюминия, при оцинковывании посуды Окись цинка применяется в производстве стекла, керамики, спичек, косметических средств, зубного цемента.

Пути поступления - преимущественно органы дыхания, выделяется в основном через кишечник. Депонируется в костях, волосах, ногтях.

Цинк является биоэлементом и входит в состав многих ферментов и гормонов (инсулина). Дефицит его приводит к атрофии лимфоидных органов, нарушению функции Т-хелперов.

Поступая в организм в избытке, цинк нарушает проницаемость клеточных мембран, накапливается в цитоплазме и ядре клетки, способен образовывать комплексы с фосфолипидами, аминокислотами и нуклеиновыми кислотами, повышать активность лизосомальных ферментов. При вдыхании паров цинка происходит денатурирование белков слизистых оболочек и альвеол, всасывание которых приводит к развитию "литейной лихорадки", основными проявлениями которой являются: появление сладковатого вкуса во рту, жажда, чувство усталости, боли в груди, сонливость, сухой кашель.

5. Биоаккумулирование ксенобиотиков

Если загрязнитель окружающей среды не может попасть внутрь организма, он, как правило, не представляет для него существенной опасности. Однако, попав во внутренние среды, многие ксенобиотики способны накапливаться в тканях. Склонность экотоксикантов к биоаккумуляции зависит от ряда факторов. Первый - персистирование ксенобиотика в среде. Степень накопления вещества в организме, в конечном счете, определяется его содержанием в среде.

Вещества, быстро элиминирующиеся, в целом, плохо накапливаются в организме. Исключением являются условия, при которых поллютант постоянно привносится в окружающую среду (регионы близ производств и т.д.).

Так, синильная кислота, хотя и токсичное соединение, в силу высокой летучести не является, по мнению многих специалистов, потенциально опасным экополлютантом. Правда, до настоящего времени не удалось полностью исключить, что некоторые виды заболеваний, нарушения беременности у женщин, проживающих близ золотодобывающих предприятий, где цианиды используются в огромных количествах, не связаны с хроническим действием вещества.

Вещества, метаболизирующие в организме, накапливаются в меньшем количестве, чем можно было бы ожидать, исходя из их физико-химических свойств

Межвидовые различия значений факторов биоаккумуляции ксенобиотиков во многом определяются видовыми особенностями их метаболизма.

Биоаккумуляция может лежать в основе не только хронических, но и отсроченных острых токсических эффектов. Так, быстрая потеря жира, в котором накоплено большое количество вещества, приводит к выходу токсиканта в кровь. Мобилизация жировой ткани у животных нередко отмечается в период размножения. В экологически неблагополучных регионах это может сопровождаться массовой гибелью животных при достижении ими половой зрелости. Стойкие поллютанты могут также передаваться потомству, у птиц и рыб - с содержимым желточного мешка, у млекопитающих - с молоком кормящей матери. При этом возможно развитие эффектов у потомства, не проявляющихся у родителей.

Регенерация и действие ксенобиотиков

Различают несколько основных способов реализации ксенобиотиками своего токсического воздействия на организм человека.

· Изменение метаболизма клеток или тканей, связанное с нарушениями в организме и появлением определенной симптоматики.

· Воздействие на клеточную ДНК, изменение генетической информации и ее реализация в виде злокачественной трансформации клетки. Установлено, что онкологическое заболевание развивается не сразу, а после того, как клетка накопит несколько (от 4 до 10) повреждений ДНК. Повреждения в структуре хромосом, вызванные действием ксенобиотиков, могут передаваться от поколения к поколению. Например, малые дозы нитрозаминов, вводимые беременным мышам, индуцировали типичные опухоли не только у матерей, но и в последующих поколениях, хотя потомство мышей не имело никакого контакта с нитрозаминами.

· Подражание действию естественных химических соединений (например, гормонов), функционирующих в организме. При таком механизме действия ксенобиотики нарушают нормальный рост и развитие органов, тканей, включая нервную и иммунную системы.

· Изменение активности иммунной системы у человека. Это воздействие включает иммунную модуляцию, выражающуюся в изменении активности иммунных компонентов (например, числа Т- или В-лимфоцитов в крови), развитии гиперчувствительности и стимуляции аутоиммунных процессов в организме. Подобным действием отличаются ароматические углеводороды; карбаматы (класс пестицидов); тяжелые металлы (ртуть); галогенпроизводные ароматических углеводородов (полихлорированные соединения); фосфорорганические соединения (пестициды); металлоорганические соединения олова; атмосферные окислители (озон и диоксид азота); полициклические ароматические углеводороды (продукты сжигания угля, нефти, мусора).

В основе всех этих механизмов лежат определенные процессы на различных иерархических уровнях, которые необходимо рассмотреть подробно.

Молекулярный уровень. Основа первичного воздействия ксенобиотика на клетки организма чаще всего - молекулы- мишени. Наиболее уязвимыми объектами являются большие по размеру молекулы, имеющие множество реакционно-активных группировок или обладающие сложной надмолекулярной организацией. К ним относятся нуклеиновые кислоты (особенно ДНК), белки, ферменты, а также липиды. Взаимодействие между ними может осуществляться несколькими способами.

· Нековалентное связывание. Оно происходит посредством формирования водородной, ионной связей или сил гидрофобного взаимодействия (силы Ван-дер-Ваальса) между молекулой-мишенью и ксенобиотиком. Формируется нестабильный комплекс, чему способствует довольно низкая величина энергии самой связи. В силу этого обстоятельства образование подобных комплексов обычно обратимо.

· Ковалентное необратимое связывание. Такое взаимодействие происходит путем образования прочной, ковалентной связи. Обычно сопряжено с изменением структуры и/или функции молекулы-мишени и по своему характеру является необратимым. При этом токсические соединения с электро- фильными свойствами присоединяются в основном к белкам или нуклеиновым кислотам, нуклеофильные ксенобиотики (например, СО) - к гемсодержащим белкам или ферментам, нейтральные молекулы могут взаимодействовать с липидами или ДНК.

· Стимуляция реакций дегидрирования. Нейтральные, но имеющие неспаренные электроны, т.е. свободнорадикальные по своей природе молекулы ксенобиотиков, могут приводить к дегидрированию

Поведение ксенобиотиков в экологической системе

В соответствии с представлением об уровнях организации биологических систем в экологии принято выделять три раздела:

- аутэкологию - описание экологических эффектов на уровне организма;

- демэкологию - экологические эффекты на уровне популяции;

- синэкологию - эффекты на уровне биоценоза.

В этой связи и неблагоприятные экотоксические эффекты, целесообразно

рассматривать:

- на уровне организма (аутэкотоксические) - проявляются снижением

резистентности к другим действующим факторам среды, понижением активности, заболеваниями, гибелью организма, канцерогенезом, нарушениями репродуктивных функций и т.д.

- на уровне популяции (демэкотоксические) - проявляются гибелью популяции, ростом заболеваемости, смертности, уменьшением рождаемости, увеличением числа врожденных дефектов развития, нарушением демографических характеристик (соотношение возрастов, полов и т.д.), изменением средней продолжительности жизни, культурной деградацией.

- на уровне биогеоценоза (синэкотоксические) - проявляются изменением

популяционного спектра ценоза, вплоть до исчезновения отдельных видов и появления новых, не свойственных данному биоценозу, нарушением межвидовых взаимоотношений.

В случае оценки экотоксичности лишь одного вещества в отношении представителей только одного вида живых существ, в полной мере могут быть использованы качественные и количественные характеристики, принятые в классической токсикологии (величины острой, подострой, хронической токсичность, дозы и концентрации, вызывающие мутагенное, канцерогенное и иные виды эффектов и т.д.). Однако в более сложных системах, экотоксичность цифрами (количественно) не измеряется, она характеризуется целым рядом показателей качественно или полуколичественно, через понятия "опасность" или "экологический риск".

В зависимости от продолжительности действия экотоксикантов на экосистему можно говорить об острой и хронической экотоксичности.

6. Тестирование биологической активности

Технические достижения в области развития Эймс-теста, который использует бактерий для обнаружения мутагенов, говорят о том, что тестирование на животных является единственным вариантом в тестировании ксенобиотиков. Кроме того, затраты на оценку биологической активности ксенобиотиков и его последствий для здоровья около 200000 веществ в год, которые обнаруживаются или синтезируются, требуют альтернативых испытаний на животных. Было подсчитано, что стоимость тестирования одного вещества с использованием целого живого животного часто превышает сумму $ 2 млн. Важно будет отметить, что тестирование в пробирке предоставляет исследователю значительно больший контроль переменных величин, чем тестирование целого животного.

Тем не менее, новые инструменты для проведения испытаний на активности ксенобиотиков следует рассматривать в качестве дополнения к традиционным методам тестирования. Любому методу тестирования присущи трудности; при использовании целых животных, данные должны быть экстраполированы от одного вида к другому, а также при использовании клеток или тканей культуры, данные должны быть экстраполированы на всем животном.

Новые методы тестирования, которые более точно будут оценивать риски, являются менее дорогостоящими и могут определить биологическую активность значительно быстрее. В то же время, некоторые основные тесты, такой как тест Эймса, по-прежнему являются ведущими тестами в некоторых областях изучения токсичности веществ.

Заключение