Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное автономное

образовательное учреждение

высшего профессионального образования

«СИБИРСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Институт фундаментальной биологии и биотехнологии

Базовая кафедра Биотехнологии

РЕФЕРАТ

Эпигенетическая изменчивость

Руководитель к.б.н., доцент кафедры

Л.С. Смирнова

Студент ББ12-04Б К.В. Абанина

Красноярск 2015

Введение

В геноме человека содержится около 25 тыс. генов, но одновременно в клетке любой живой ткани работает не более половины всех генов. Часть из них нужна для поддержания жизнедеятельности клетки, другая часть определяет принадлежность клетки к соответствующему типу ткани: печени, почкам, селезенке. В клетках печени работают гены, необходимые для функционирования печени, в клетках почек - необходимые для выполнения функций почек, и т.д. Итак, хотя все клетки содержат одинаковую генетическую информацию, записанную в молекулах ДНК, при развитии организма эта информация в тканях и органах считывается избирательно, что приводит к огромному разнообразию клеток в организме.

Почему конкретные гены молчат в одних клетках организма и активных в других? Какие механизмы позволяют включать и выключать гены? Поиском ответов на эти вопросы занимается раздел науки - эпигенетика.

1. Эпигенетика. Что такое эпигенетическая изменчивость

Как уже было сказано выше, вопросы активации определенного набора генов и ингибирования их активности, до сих пор остается плохо изученной проблемой. Решением этой проблемы занимается эпигенетика.

Термин "эпигенетика", был предложен К. Уоддингтоном в 1947 году, как производное от аристотелевского "эпигенез".

Эпигенетика - ветвь биологии, изучающая причинные взаимодействия между генами и их продуктами, образующими фенотип организма. (Уоддингтон, 1970) Приставка «эпи» означает «над», «сверх», и говорит о том, что при эпигенетических изменениях действуют надгенетические механизмы, не затрагивающие генотип.

Именно они определяют, какие гены активировать, а какие нет. Необходимо подчеркнуть, что эпигенетика находится в начале пути, поэтому нерешенных проблем в этой области все еще очень много.

Основной задачей эпигенетики является изучение особенностей и причин возникновения эпигенетической (онтогенетической) изменчивости.

Эпигенетическая (онтогенетическая) изменчивость - изменение экспрессии генов, вызванные механизмами, не затрагивающими последовательности ДНК. Переключение с одного признака на другой происходит не вследствие изменения структуры гена, а в силу регуляции генной активности. Механизмы, контролирующие избирательное включение-выключение генов, называются эпигенетическими, а процесс передачи этого контроля от клетки к клетке - эпигенетическим наследованием.

В каждом эпигенетическом событии необходимо выделять три составляющих: (1) сигнал, который действует на ген-переключатель, (2) восприятие сигнала рецепторной областью гена с последующим выбором одного из альтернативных режимов функционирования и (3) поддержание выбранного состояния в ряду клеточных поколений с помощью генетических или внешних факторов, таких как температура, плотность популяции, наличие симбионтов и др.

белок синдром ген ангельман

2. Механизмы контроля активации и ингибирования генов

Выделяют два основных уровня контроля активации и ингибирования генов - химическую модификацию ДНК и конформационные изменения белков-гистонов.

3. Химическая модификация ДНК

С помощью модификации участков ДНК на ней пишется инструкция о том, какие гены должны молчать в данном типе клеток. Инструкция должна копироваться при удвоении ДНК, тогда и дочерние клетки будут «знать», что конкретные гены не должны работать.

Одним из наиболее хорошо изученных эпигенетических механизмов является метилирование ДНК, проходящее, чаще всего, по 5-му углероду цитозина. Эта модификация ДНК играет значительную роль в регуляции экспрессии генов эукариот. 5'-нетранслируемые области генов содержат последовательности, обогащенные CpG-парами, так называемые CpG-островки. Во многих случаях инактивация гена достигается за счет метилирования этих последовательностей, причем такое состояние может стабильно поддерживаться в течение многих поколений клеток. Метильные группы нарушают взаимодействия между ДНК и белками, препятствуя тем самым связыванию транскрипционных факторов. Кроме того, метилированные районы ДНК могут взаимодействовать с репрессорами транскрипции.

Рис. 1 - Метилирование молекулы ДНК по 5-му углероду цитозина

В результате транскрипция генов в этих локусах не происходит. Эта модификация наследуется. В результате репликации одна материнская нить содержит 5-метилцитозин, дочерняя нить не метилирована (полуметилированное состояние). Перед очередной репликацией поддерживающая метилаза проверяет есть ли на старой цепи метильные группы, если есть, то фермент метилирует цитозин в комплиментарном участке дочерней цепи и таким образом, гены локализованные в этом участке инактивируются. (молчащие гены).

Рис. 2 - Передача метилированной материнской нити к дочерней молекуле ДНК

Метилирование района интрона может наоборот обеспечить активность гена в результате препястсвия взаимодействию с белками репрессорами.

Рис. 3 - Ингибирование экспрессии гена метилированием CpG-островка

Известно, что инактивация одной из Х-хромосом в женских соматических клетках происходит за счет ее гетерохроматинизации. Метилирование цитозинов в гетерохроматинизированной Х-хромосоме закрепляет это состояние, которое затем устойчиво передается дочерним клеткам во всех последующих поколениях. В инактивированной Х-хромосоме подавляющее большинство генов находятся в состоянии метилирования. Различный характер метилирования аллелей некоторых генов в мужских и женских половых клетках объясняет феномен геномного импринтинга.

Геномный импринтинг - эпигенетический процесс, при котором экспрессия определённых генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя поступили аллели. Отдельным генам свойствен определенный рисунок распределения метилированных остатков.

В результате избирательного метилирования определенных районов хромосом в процессе сперматогенеза или оогенеза прекращается транскрипция расположенных в этих районах генов. Предполагается, что существует не менее 100 генов, подвергающихся импринтингу, причем эти гены сгруппированы в определенных районах хромосом. В настоящее время идентифицировано более 40 таких генов. Известно влияние некоторых отцовских и материнских генов на вес плода, степень развития плаценты и другие особенности внутриутробного развития. В медицинской генетике выделяют группу болезней геномного импринтинга.

К таким заболевания относят синдром Ангельмана и Прадера-Вилли. Синдром Ангельмана - это заболевание, при котором происходит делеция или не экспрессируются гены плеча 15 хромосомы, страдает материнская хромосома. Симптомы: задержка в развитии, нарушение сна, частый смех и улыбки. Синдром Прадера-Вилли - заболевание при котором не экспрессируется около 7 генов 15 хромосомы, унаследованной от отца. Симптомы: дисплазия тазобедренных суставов, ожирение, пониженный мышечный тонус (гипотонус), пониженная координация движений, маленькие кисти и стопы, низкий рост, повышенная сонливость.

4. Конформационные изменения белков-гистонов

Как известно, молекула ДНК эукариот плотно упакована в микроскопическом объеме ядра, но при этом сохраняется возможность в нужный момент и в нужной комбинации извлекать из ДНК необходимую информацию, осуществлять эти противоположные задачи помогает хроматин.

Хроматин - чрезвычайно сложный и динамический комплекс, в состав которого входят ДНК и белки-гистоны, именно хроматин служит носителем генетической информации, участвую в избирательном и комбинаторном извлечении информации из ДНК. В зависимости от плотности упаковки различают: 1) гетерохроматин - плотно упакованный, хорошо виден под микроскопом, ДНК не транскрибируется. Встречается конститутивный (одинаков во всех типах клеток) и факультативный (отличается в разных типах клеток) гетерохроматин. 2) эухроматин - неплотно упакованный, слабо заметен под микроскопом, характеризуется транскрипционной активностью. Составляющей единицей хроматина является нуклеосома. Именно нуклеосома состоит из беков-гистонов и опоясывающей их молекулы ДНК.

Белки-гистоны - небольшие по молекулярной массе белки с высоким содержанием положительно заряженных аминокислотных остатков - лизинов и аргининов. Открыты А. Косселем в 1884 году. Молекула гистона состоит из центрального структурированного трехспирального домена и двух неструктурированных N - и С - хвостов. Существует пять типов гистонов: Н1, Н2А, Н2В, Н3 и Н4.

Рис. 4 - Строение нуклеосомы

Как видно на рисунке, нуклеосома состоит из восьми молекул гистонов: богатые лизином (Н2А)2 и (Н2В)2 и богатые аргинином (Н3)2 и (Н4)2, которые образуют октомер, вокруг которого навивается молекула ДНК. Н1-линкерный гистон, он связывается с межнуклеосомной ДНК.

В результате укладки гистонов, образуется 14 мотивов - белковых структур, расположенных на поверхности гистонов. Мотивы содержат АК+, которые обеспечивают контакт с отрицательно заряженными фосфатами остова ДНК. 14 бороздок ДНК втягивают в себя 14 мотивов, тем самым молекула ДНК жестко фиксируется на поверхности гистонов.

Хвосты гистонов выходят на поверхность хроматиновой фибриллы, они участвуют в межнуклеосомном взаимодействии, они очень подвижны и подвергаются многочисленным модификациям: ацетилирование (Лизин (К)),фосфолирирование (Треонин (Т), серин (S)), метилирование (Лизин (К), Аргинин (R)), убиквитинилирование (Лизин (К)), ADP-рибозилирование, сумоилирование.

Рис. 5 - Хвосты гистонов, подвергающиеся модификациям

Ацетилирование гистоновых хвостов снижает положительный заряд гистонов, нейтрализует лизин(+), тем самым уменьшая притяжение между гистонами и ДНК. Ведет к активации транскрипции генов. Фосфолирирование гистонов совпадает с началом митоза, который начинается с фосфорилирования линкерного гистона H1. Хвосты (N-концевые части) коровых гистонов подвергаются фосфорилированию во время деления клетки. Метилирование - не изменяет заряд гистонов, существует моно-,ди- и триметилирование. Модификации хвостов гистоновых белков влияют на упаковку хроматина, на его поведение при активации генов, их репрессии и многих других процессов, связанных с доступом к ДНК. Наиболее разработанной моделью функционирования хроматина считается «гистоновый код».

«Гистоновый код» - разнообразный набор модификаций гистоновых хвостов, который можно целенаправлено менять и передавать по наследству. Он и определяет функциональное состояние гена. Является основным эпигенетическим механизмом, контролирующим включение или выключение генов и передачу этой программы контроля по наследству от клетки к клетке.

Список источников

1. Никольский В.И./Генетика: учебное пособие для студ. высш. пед. учеб. заведений. - М.: Издательский центр «Академия» , 2010. - 256 с.

Размещено на Allbest.ur