Вплив соціального стресу щурів у першому триместрі вагітності на репродуктивну систему нащадків

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство освіти і науки України

Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

УДК 618.344:616.45-001.1/.3:612.613

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук

Вплив соціального стресу щурів у першому триместрі вагітності на репродуктивну систему нащадків

03.00.13 - фізіологія людини і тварин

Картавцева Оксана Володимирівна

Харків 2006

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. В житті сучасної людини соціально детерміновані стресові ситуації виникають дуже часто. Доведено, що стрес може бути як головним, так і додатковим етіологічним чинником багатьох захворювань (Москаленко В.Ф. и соавт., 2004), до яких належать і різноманітні розлади в репродуктивній системі (РС) (Рurvіs К. еt аl., 1992; Fеnstеr L. еt аl., 1997).

Оскільки в Україні внаслідок економічної кризи та екологічних негараздів склалася важка демографічна ситуація, особливу актуальність набули дослідження, спрямовані на вивчення впливу емоційних стресів на репродуктивну функцію чоловіків та жінок.

Відомо, що соціальне неблагополуччя та пов'язаний із ним психологічний дискомфорт формують почуття самоприниження, викликають тяжкі психосексуальні розлади, які не тільки впливають на репродуктивні можливості дорослих осіб, а й мають негативні наслідки для нащадків (Соnrаd R. еt аl, 2002; Маргиани Ф.А., 2002; Саидова Р.А., 2002).

Взагалі визначено, що чутливість чоловічої РС до стресу під час внутрішньоутробного розвитку стає причиною надто глибоких негативних змін у її функціонуванні протягом всього життя, оскільки гормони плода програмують розвиток нейроендокринних центрів та інших структур мозку за чоловічим типом (Wаrd О. еt аl., 2002; Гладкова А.И., 2003; Резников А.Г., 2003). Порушення цих процесів внаслідок пренатального стресу має свої прояви в зміні сексуальної орієнтації та розладах системи репродукції (Шишкина Г. Т., Дыгало H. H., 1999; Wеіnstосk M., 2001; Резников А. Г., 2003).

На сьогоднішній день вважається доведеним, що причиною негативних наслідків для РС нащадків є порушення статевої диференціації їх мозку внаслідок пренатального стресу (Резников А. Г. и соавт., 2004).

Саме вищевказані механізми обумовлюють патогенетичний взаємозв'язок між стресом пізніх періодів вагітності та станом РС нащадків.

Між тим, вагітність - процес достатньо тривалий у часі, і дія стрес-чинника може співпадати з ранніми періодами, коли наявність вагітності або ще не зафіксовано, або вагітність не примушує змінювати звичний спосіб життя. Разом з тим, залишається абсолютно невивченим питання про наслідки стресу під час першого триместру вагітності для стану органів статевої системи нащадків-самців та їх репродуктивних можливостей. Хоч на теперішній час існують повідомлення, що стресові впливи на матір на початку вагітності мають віддалені у часі негативні наслідки для деяких систем організму нащадків (Сергиенко Л.Ю. и соавт., 2003; Красова Н.С., 2004), але в літературі бракує узагальнених даних стосовно фертильності самиць, стресованих на початку вагітності, та післянатального сомато-статевого розвитку їх нащадків. У той же час, в поодиноких повідомленнях показано, що стрес ранніх періодів вагітності, незалежно від його характеру, негативно впливає на фетальний ріст, зменшує кількість живих плодів, змінює співвідношення чоловічих та жіночих особин у приплоді (Еukеr J. S., Kеіglе G. D., 1973; WіеВоld J. L. еt аl.,1986; Рrаtt N. С., Lіsk R. D., 1989; Уаng W. Н. еt аl., 1989).

Відомо, що в пренатально стресованих щурів, поряд із порушеннями у РС, нерідко спостерігаються асоційовані з ними зміни у стрес-реактивності. В той же час, вплив стресу матерів на початку вагітності на перебіг стрес-реакцій у їх нащадків залишається невивченим.

І, нарешті, особливе місце як з теоретичної, так і практичної точки зору, займає питання про можливість профілактики ембріонально обумовленої патології репродукції, зокрема, пов'язаної зі стресом ранніх періодів зародкового розвитку, оскільки саме з розробкою заходів, котрі дозволяють запобігти шкідливому впливу стресу матерів на репродуктивні можливості нащадків, пов'язані сподівання на покращення демографічної ситуації.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в Інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України за планами науково-дослідних робіт „Розробити і впровадити у практику методичні рекомендації по преморбідній діагностиці та профілактиці алкоголізму у дітей та підлітків” (№ держреєстрації 0199U001449) та „Особливості формування ендокринопатій та стан адаптаційних можливостей у нащадків матерів з гестагенним діабетом; розробка заходів реабілітаційної терапії” (№ держреєстрації 000100U001599).

Мета і завдання дослідження. Визначити патогенетичну роль соціального стресу матерів на ранніх етапах вагітності у виникненні порушень внутрішньоутробного розвитку, післянатального стану та нейроендокринних механізмів регуляції репродуктивної системи у нащадків; оцінити можливості та запропонувати підходи до профілактики патології репродукції у нащадків матерів, стресованих на ранніх етапах вагітності.

Основні завдання дослідження:

1. Вивчити вплив соціально-емоційного стресу на початку вагітності на розвиток плодів та показники фертильності самиць.

2. Дослідити вплив соціального стресу самиць у першому триместрі вагітності на сомато-статевий розвиток нащадків у післянатальному періоді.

3. Визначити особливості морфо-функціонального стану органів РС самців-нащадків стресованих матерів у пубертатному та статевозрілому віці.

4. Встановити вплив стресу ранніх етапів вагітності матерів на статеву поведінку та фертильність самців-нащадків.

5. Оцінити стрес-реактивність самців-нащадків матерів, стресованих на ранніх етапах гестації.

6. Вивчити особливості нейромедіаторної регуляції репродукції та стрес-реактивності у нащадків матерів, стресованих у першому триместрі вагітності.

7. Визначити можливість нормалізації внутрішньоутробного розвитку та профілактики ембріонально сформованих відхилів у репродуктивній сфері нащадків стресованих матерів.

Об'єкт дослідження - стан РС та її нейроендокринної регуляції у самців-нащадків матерів, стресованих на ранніх етапах вагітності.

Предмет дослідження - сомато-статевий розвиток, морфо-функціональний стан органів РС, стан системи нейроамінів, статева поведінка, фертильність, чутливість до стрес-навантаження у нащадків матерів, стресованих на початку вагітності, можливості корекції та запобігання наслідкам ембріонального стресу.

Методи дослідження: фізіологічні, патофізіологічні, біохімічні, радіоімунологічні, гістологічні.

Наукова новизна одержаних результатів. У дисертаційній роботі експериментально встановлено негативний характер наслідків стресу матерів на ранніх етапах вагітності для внутрішньоутробного та післянатального розвитку нащадків, а саме порушення імплантації у стресованих самиць, погіршення розвитку плодів, затримка статевого розвитку нащадків чоловічої статі.

Показано, що стрес самиць у першому триместрі вагітності є чинником, дія якого призводить до морфо-функціональних розладів РС нащадків чоловічої статі, що проявляється у тривалих змінах (від пубертатного віку до статевозрілого) структури та функції сім'яників (СМ) і передміхурової залози (ПЗ), порушенні статевої поведінки, пригніченні сперматогенезу та зниженні фертильності. Визначено нейроендокринні механізми реалізації дії гестаційного стресу на РС самців, які полягають в активації серотонінергічної системи гіпоталамуса.

Виявлено розлади в основних адаптаційних системах нащадків чоловічої статі внаслідок стресу матері. Статевозрілим самцям-нащадкам стресованих матерів притаманне зниження стрес-реактивності гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи (ГГНС), причиною якого є зменшення вивільнення норадреналіну (НА) в гіпоталамусі, поряд із активацією відповіді симпато-адреналової системи на одногодинну іммобілізацію.

Вперше показано ефективність перорального застосування вітаміну Е у самиць із гестаційним стресом не тільки для підтримки вагітності та нормалізації розвитку плода, але й для попередження розвитку порушень РС в їх нащадків чоловічої статі в післянатальному житті останніх.

Практичне значення одержаних результатів. Наявність доведеного ушкоджуючого впливу материнського стресу в першому триместрі вагітності на функціонування РС нащадків-самців обґрунтовує проведення антиоксидантної превентивної терапії серед жінок, за умов виникнення стрес-ситуації, з метою попередження затримки статевого розвитку та розладів репродуктивної функції в їх нащадків чоловічої статі.

Отримані дані розширюють уявлення про причини та механізми чоловічого безпліддя, гіпофертильності та порушень статевої поведінки; доповнюють перелік критичних періодів у антенатальному розвитку тварин та людини щодо становлення репродуктивної функції; можуть бути використані при розробці нових заходів із соціального захисту майбутніх матерів.

Результати проведеного дослідження є теоретичним обґрунтуванням виділення груп ризику щодо виникнення порушень репродуктивної функції.

Матеріали роботи можуть бути корисні для лікарів-гінекологів, ендокринологів, сексопатологів, андрологів, педіатрів та використані в курсах лекцій з фізіології, ендокринології, сексопатології, андрології.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційну роботу виконано самостійно. Гістологічні дослідження проведено разом із молодшим науковим співробітником Черевко Г.М., мікрофотозйомку - зі старшим науковим співробітником Геращенко Г.В. на базі лабораторії патогістології Інституту проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертації доповідалися та обговорювалися на Науково-практичній конференції "Актуальні аспекти ендокринних захворювань" (Харків, 1998); Науково-практичній конференції, присвяченій 80-річчю Українського НДІ фармакотерапії ендокринних захворювань (Харків, 1999); VІ з'їзді ендокринологів України (Київ, 2001); Науково-практичних конференціях "Сучасні напрямки розвитку ендокринології (Другі, Tреті та Четверті Данилевські читання)" (Харків, 2003; 2004; 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 21 наукову роботу, з яких 8 - статті (3 - одноосібні та 5 у співавторстві) й 13 - публікації в матеріалах міжнародних і вітчизняних наукових з'їздів, симпозіумів, конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 162 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, п'яти розділів власних досліджень, заключення, висновків. Роботу ілюстровано 28 таблицями, 18 рисунками. Список використаних джерел містить 365 посилань та займає 34 сторінки.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Дослідження проведені на вагітних самицях щурів популяції Вістар та їх нащадках різного віку. Всього в експериментах було використано 1192 щура різних вікових груп.

Щурів утримували при кімнатній температурі та природному освітленні. Всі тварини знаходилися на рекомендованому для них раціоні віварію. Кожна піддослідна група тварин вивчалася одночасно з відповідною контрольною групою.

Усі дослідження проводили відповідно до національних “Загальних етичних принципів експериментів на тваринах” (Україна, 2001), які узгоджуються з положеннями “Європейської конвенції про захист хребетних тварин, які використовуються для експериментальних та інших наукових цілей” (Страсбург, 1985).

Для спаровування відбирали статевозрілих самиць масою 180-220 г з нормальним естральним циклом, яких спаровували з сексуально активними інтактними самцями.

Материнський соціальний стрес моделювали шляхом щоденної зміни угрупування невагітних статевозрілих самиць, в якому самиця піддослідної групи перебувала протягом 6-годинного світлового періоду з другої по восьму добу вагітності (Роllаrd І., Dуеr S. L., 1985). Відомо, що у тварин, яких поміщають до збалансованої колонії, спостерігається весь спектр притаманних стрес-реакції змін, а саме підвищення маси надниркових залоз (НЗ), рівня адреналіну (А) та НА, моноаміноксидази, тирозингідроксилази, фенілетанол-амін-N-метилтрансферази, вивільнення кортикостерону (КС), гіпертензивні реакції (Hоlst D. еt аl., 1969; Hеnrу J. еt аl., 1971). В той же час, використана модель практично виключає додатковий вплив на піддослідну тварину з боку дослідника, що обумовлює доцільність її використання у вагітних тварин.

Частину вагітних самиць декапітували на 20-ту добу вагітності, інших залишали до природних пологів. У знеживлених тварин визначали до- та після-імплантаційну загибель ембріонів і відсоток загальної ембріональної смертності. Плоди та плаценти зважували, вимірювали краніо-каудальний розмір.

У самиць визначали індекс вагітності, спостерігали за перебігом вагітності та пологів, підраховували кількість щурят у приплоді та співвідношення самців і самиць у приплоді.

Для оцінки фізичного розвитку нащадків тварин зважували кожні 10 діб (до 60 доби життя) та перед знеживлюванням. Реєстрували такі показники, як час відлипання вушок, поява волосяного покриву, прорізання зубів, відкриття очей. Статевий розвиток щурів оцінювали шляхом вимірювання аногенітальної відстані, за часом опущення яєчок у мошонку та відкриття піхви (Западнюк И. П. и соавт., 1974; Вундер П. А., 1980).

Відомо, що в 40-45-денному віці щури вступають у стадію пубертату, яка характеризується перебудовою нейроендокринної системи, а 90-денні тварини мають сформовану та активно функціонуючу систему репродукції (Оjеdо S. R., 1991), тому для оцінки стану органів РС та визначення рівня статевих гормонів використовували тварин цих вікових груп.

Тварин знеживлювали швидкою декапітацією згідно з умовами експериментів. Брали зразки крові; у разі потреби отримували плазму. Для гістологічних досліджень вилучали надниркові та статеві залози, які зважували, а потім фіксували у 10 % розчині формаліну, заливали у целоїдин-парафін. Для виготовлення гістологічних зрізів використовували санний мікротом. Зрізи фарбували гематоксилін-еозином по Майеру (Волкова О.В., Елецкий Ю.К., 1982). Оцінку гістоструктури проводили на мікроскопі "Jеnаvаl" (Німеччина).

Визначення концентрації статевих гормонів (тестостерон (Т), естрадіол (Е2) в крові було проведено методом радіоімунологічного аналізу, використовуючи стандартні комерційні набори виробництва Інституту біоорганічної хімії АН Білорусії (м. Мінськ). Концентрацію Т та Е2 виражали у нмоль/л.

У 90-100-денних самців вміст НА, дофаміну (ДА) та серотоніну (СТ) визначали в цілому гіпоталамусі спектрофлуориметричним методом (Манухин Б. Н. и соавт., 1975).

У тварин статевозрілого віку було вивчено низку інтегральних фізіологічних показників, які характеризують стан репродуктивної функції щурів-самців.

Для оцінки статевої поведінки нащадків-самців спостерігали за їх статевими контактами з рецептивними оваріектомованими самицями, які були піддані фармакологічній обробці жіночими статевими гормонами, послідовно - Е2 та прогестероном (Mоgіlеwskу М., Rауnаnd J. Р., 1979; Sоdеrstеn Р., Еnеrоth Р., 1987). Реєстрували такі показники: кількість та латентний період садок, інтромісій та еякуляцій, постеякуляторний рефрактерний період, кількість інтромісій до еякуляції (Бабичев В.Н., 1995).

У щурів цієї ж вікової групи також оцінювали функціональний стан сперми: концентрацію, рухливість сперміїв, кількість патологічних форм. Фертильність 90-денних щурів-самців оцінювали шляхом спаровування їх з інтактними самицями. Реєстрували кількість самиць, що спаровувалися, були осім'яненими та вагітними. Вираховували індекси покриття та вагітності. Самиць, які завагітніли від самців контрольної та піддослідної групи, забивали на 20-ту добу вагітності. Визначали розмір приплоду та рівень внутрішньоутробної загибелі ембріонів, який оцінювали по загальній кількості загиблих зигот.

Для дослідження особливостей стрес-реактивності статевозрілих самців щурів, нащадків інтактних та стресованих на початку вагітності матерів, піддавали стандартній стрес-процедурі - одноразовому іммобілізаційному стресу шляхом фіксації на спині протягом однієї години (термін, по закінченні якого спостерігається максимальна стресова реакція ГГНС) (Nаumеnkо Е. V., Mаslоvа L. N., 1985). Відразу після закінчення стресування щурів знеживлювали швидкою декапітацією. Контрольні групи складалися з інтактних щурів чоловічої статі відповідного віку та нащадків стресованих у першому триместрі вагітності матерів, які не зазнавали додаткового стресування.

У тварин досліджувалась реакція катехоламінів (КА) гіпоталамуса та відповідь НЗ на дозовану іммобілізацію, оскільки вважається, що проявом стресорної активації є посилення синтезу та секреції НЗ КА та глюкокортикоїдів (Lеіnо T., 1999; Gоnzаlеz-Hеуdrісh J. еt аl., 2001), при цьому провідна роль у реалізації впливів на секрецію КС та адренокортикотропного гормону (АКТГ) належить КА, зокрема, НА (LеіВоwіtz S. F. еt аl., 1989).

Вміст НА та ДА в гіпоталамусах та НА, А, КС у крові визначали флуориметричним методом (Манухин Б.Н. и соавт., 1975; Балашов Ю.Г., 1990). Флуоресценцію вимірювали на спектрофлуориметрі "Hіtасhі" (Японія). Концентрацію нейроамінів у тканині виражали у нмоль/г сирої тканини; А, НА та КС в крові - у нмоль/л.

У наступній серії досліджень була оцінена можливість профілактики ембріонально сформованої патології репродукції. Для цього самицям за один тиждень до та під час вагітності до 11-ої доби перорально вводили препарат з визначеною антиоксидантною дією - вітамін Е (б-токоферол) у дозі 40 мг/кг маси тіла (Sіmаn С.М. еt аl., 1995). Контрольні тварини отримували розчинник препарату (оливкову олію). У вагітних самиць визначали показники фертильності та розвитку ембріонів. У нащадків вивчали статевий розвиток, а у дорослому віці вагові показники органів РС, концентрацію Т та Е2 в плазмі крові, вміст моноамінів у гіпоталамусі, особливості репродуктивної функції за вищеозначеними методиками.

Отримані дані оброблено статистично за допомогою параметричних і непараметричних методів (критерій t Стьюдента, критерій U Mанна-Уітні), використовуючи статистичні програми пакету Ехсеl (Лапач С.Н. и соавт., 2000), з визначенням показника вірогідності відмінностей Р (відмінності вважалися вірогідними при Р<0,05).

Результати досліджень та їх обговорення

Вплив стресу на початку вагітності на фертильність самиць та післянатальний розвиток їх нащадків

Встановлено, що у тварин, які підлягали дії стрес-чинника, доімплантаційна загибель плодів вірогідно підвищувалася (Р<0,05) порівняно з інтактними тваринами в той час, як показник післяімплантаційної загибелі майже не змінювався. Внаслідок цього відсоток загальної ембріональної загибелі плодів стресованих матерів підвищувався (контроль - 12,9±3,9 %; стрес - 19,0±2,9 %), в основному, за рахунок доімплантаційної загибелі та перевищував нормальну величину спонтанної ембріональної загибелі у щурів, яка становить, за даними літератури, приблизно 15 % (Дыбан А. П. с соавт., 1970). Подібні зміни можуть пояснюватися тим, що запліднених самиць стресували в проміжок часу, котрий співпадав з доімплантаційним та імплантаційним періодом.

Стресування самиць у першому триместрі вагітності призвело до погіршення внутрішньоутробного розвитку плодів; у них спостерігалося зниження маси тіла та плаценти (маса плода: контроль - 3,24±0,05 г, стрес - 2,72±0,05 г, Р<0,001; маса плаценти: контроль - 543,37±7,13 мг, стрес - 507,35±9,12 мг, Р<0,05), поряд із вірогідним зменшенням (Р<0,001) краніо-каудального розміру. Вказані зміни, ймовірно, стали наслідком фето-плацентарної недостатності, перш за все, за рахунок недостатнього розвитку плаценти.

У стресованих на початку вагітності самиць спостерігалося значне зниження (у 1,4 рази) індексу вагітності (90 % - контроль; 66 % - стрес).

Стрес самиць у першому триместрі вагітності викликав порушення пологів та материнської поведінки: 10 % самиць загинуло під час пологів, 24 % народило мертвих та нежиттєздатних щурят (проти 10 % у контрольній групі), у 10 % самиць після народження щурят спостерігався канібалізм (3 % - у контролі). Розмір приплоду в піддослідних щурів не мав кількісних відмінностей від контролю. Однак, якщо в приплоді щурів контрольної групи кількісно переважали самці, то в піддослідній групі співвідношення статей було практично однаковим.

Материнський стрес викликав статистично вірогідне зниження маси тіла у нащадків чоловічої статі в 10- та 30-денному віці та не впливав на цей показник в інші вікові періоди, а також індукував статистично вірогідне підвищення маси тіла новонароджених самиць, хоч в усі наступні періоди маса самиць піддослідної групи не відрізнялась від контрольних значень.

Дослідження протягом післянатального життя основних ознак соматичного розвитку показало, що у самців-нащадків матерів, стресованих під час вагітності, відлипання вушок було відставлене у часі, порівняно з контрольною групою щурів (Р<0,05), в той час як генералізований ріст волосяного покриву відбувався раніше, ніж у контрольних тварин. Розвиток самиць, народжених матерями, що підлягали дії соціального стресу, за жодним з досліджених показників суттєво не відрізнявся від норми.

Аналіз показників статевого розвитку самців та самиць щурів-нащадків стресованих матерів виявив зменшення ано-генітальної відстані у новонародже-них самців (3,07±0,06 мм, проти 3,35±0,08 мм у контролі, Р<0,001), опущення яєчок у мошонку відбувалося пізніше, порівняно з контрольними тваринами (27,38±1,33 діб - стрес; 22,89±0,46 доби - контроль, Р<0,002). У піддослідних самиць-нащадків не було знайдено зміни ано-генітальної відстані, відкриття піхви відбувалося практично в той же час, що й у контрольних тварин.

Отримані дані свідчать про більшу чутливість плодів-самців, порівняно з самицями, до стресу матерів на початку вагітності.

Стан органів репродуктивної системи та гормональний статус самців-нащадків матерів, стресованих у першому триместрі вагітності

Вищевказані ознаки затримки статевого розвитку нащадків чоловічої статі, отриманих від стресованих матерів, обумовили необхідність подальшого вивчення стану їх РС.

Нами виявлено у піддослідних самців обох вікових груп статистично вірогідне зниження, порівняно з контролем, відносної маси (на 100 г маси тіла) як СМ, так і П3. При цьому особливо виразними виявилися зміни у масі ПЗ піддослідних самців: зниження сягало 42 % у 45-денних тварин та 23 % у 90-денних. Маса СМ статистично вірогідно зменшувалася на 14 % у пубертатних самців та 17 % у статевозрілих.

Гістологічне дослідження СМ 45-денних нащадків стресованих матерів виявило значне зниження кількості функціонально активних форм клітин Ляйдіга, порівняно з контрольними препаратами; зменшення діаметрів усіх сім'яних канальців та обмаль канальців, котрі мають сперматиди або сперматозоїди на стадії формування, що дає підставу говорити про виразне пригнічення сперматогенезу. Гістологічна картина ПЗ 45-денних нащадків стресованих матерів свідчить про превалювання у ній процесів росту над процесами секреторної активності.

В той же час, у СМ 90-денних щурів-нащадків стресованих матерів сім'яні канальці мають змінену (часто неправильну) форму; їх клітинний склад різко збіднений (в основному, за рахунок відсутності другої та третьої стадії сперматогенезу), збільшена кількість клітин Сертолі, часто в середині канальців спостерігаються некротичні маси та амілоїд. Сполучнотканинні прошарки та капіляри в них розширені.

У цих же тварин вентральна доля ПЗ має мозаїчну будову. Поряд з ділянками, де значно превалює сполучна тканина, а ацинуси невеликі за розміром та мають вогнища клітинного розподілу, зустрічаються місця з великими та щільно розташованими кінцевими відділами, стінка яких утворена плескатим одношаровим епітелієм, а отвори заповнені великою кількістю секрету. Прошарки сполучної тканини в місцях між кінцевими відділами тонкі, пучки міоцитів фарбуються слабко. Вказане свідчить про стаз секрету в кінцевих відділах ПЗ у даної групи тварин.

Результати вищеописаних досліджень свідчать про те, що стрес матерів на початку вагітності викликає довготривалі морфо-функціональні порушення в органах РС їх нащадків.

Як видно з показників, наведених у таблиці 1, у піддослідних щурів 45- та 90-денного віку концентрація Т у крові не досягала показників контрольних тварин чоловічої статі. Стресування вагітних самиць викликало вірогідне підвищення рівня Е2 у плазмі крові у пубертатних та статевозрілих самців порівняно з тваринами, що були народжені інтактними матерями (у 1,4 та 1,8 рази, відповідно) (табл. 1).

соціальний стрес вагітність репродуктивний

Таблиця 1. Концентрація статевих гормонів (нмоль/л) у сироватці крові 45- та 90-денних самців-нащадків інтактних та стресованих у першому триместрі вагітності матерів, (M ± m ), n = 8

Група тварин	Вік тварин
	45 днів	90 днів
	Тестостерон	Естрадіол	Тестостерон	Естрадіол
Контроль	2,36 ± 0,14	0,26 ± 0,04	5,74± 0,25	0,28 ± 0,02
Стрес матерів	1,74 ± 0,09 Р < 0,001	0,35 ± 0,02 Р < 0,05	2,50 ± 0,17 Р < 0,001	0,51 ± 0,03 Р < 0,001

Примітка. Р - вірогідність відмінностей між групами

Аналіз андроген-естрогенного співвідношення показав, що в інтактних самців цей показник значно підвищувався у 90-денному віці порівняно із 45денними тваринами. У піддослідних щурів значення Т/Е2 було вірогідно знижене порівняно з контролем в обидва вікові періоди (45-денні щури: контроль - 10,34±1,84; - дослід 5,09±0,37; 90-денні щури: контроль - 21,46±2,57; дослід - 5,04±0,45), що свідчить про відносну перевагу естрогенів над андрогенами в периферичній крові самців-нащадків матерів, стресованих під час вагітності.

Дослідження, спрямовані на вивчення стану системи гіпоталамічних моноамінів, показали, що у статевозрілих самців-нащадків стресованих матерів вміст в гіпоталамусі НА та ДА - моноамінів, дія яких на секрецію гонадоліберину (ГнРГ) оцінюється як стимулююча (Науменко Е.В. и соавт., 1983; Бабичев В.Н., 1995), не мала вірогідних відмінностей від контрольних показників, в той час, як рівень СТ, відомого інгібітора репродуктивної функції самців (Попова Н.К. и соавт., 1978; Науменко Е.В. и соавт., 1983), підвищувався в 1,8 разів порівняно з самцями-нащадками інтактних матерів (контроль: 2,78±0,63 нмоль/г тканини; стрес: 5,08±1,09 нмоль/г тканини, Р<0,05). Отримані дані узгоджуються з даними літератури, які свідчать про СТ-залежне пригнічення секреції ГнРГ та безпосередньо лютеїнізуючого гормону (АрfеlВаum М.Е., 1987; Бабичев В.Н., 1995). Враховуючи викладене вище, можна дійти висновку, що стрес матерів на ранніх етапах вагітності може призвести до виникнення порушень нейроендокринної регуляції РС, які полягають в активації СТ-ергічної системи гіпоталамуса.

Таким чином, дослідження гістоструктури органів РС піддослідних самців пубертатного та молодого репродуктивного віку в співставленні з рівнями статевих стероїдів у периферичній крові та моноамінів у гіпоталамусі показало, що стресування самиць на початку вагітності, порушуючи центральні механізми регуляції РС, відбивається на балансі статевих стероїдів та змінює гістоструктуру СМ та ПЗ у самців-нащадків стресованих матерів.

Вплив соціального стресу матерів у першому триместрі вагітності на фізіологічні параметри репродуктивної системи самців-нащадків

Результати дослідження особливостей статевої поведінки свідчать про те, що в групі піддослідних самців 25 % були повністю асексуальні. У 75 % самців, матері яких зазнали соціального стресування, спостерігалася статева поведінка з наявністю усіх її компонентів, хоч її "малюнок" був зміненим.

Виходячи з гіпотези Веасh, Jоrdаn (1956), статева поведінка самців забезпечується двома регуляторними механізмами: центральним, що визначає мотиваційний компонент (статевий потяг), та периферичним, який керує безпосередньо копуляцією. Стресування матерів у першому триместрі вагітності призвело до порушення роботи обох механізмів. Активність центрального та периферичного механізмів знижувалася, в основному, через подовження часових характеристик. Порушення центрального механізму виявилося у подовженні постеякуляторного рефрактерного періоду, що свідчить про зниження швидкості відновлювальних процесів після еякуляції в структурах мозку, які відповідають за статеву поведінку (контроль: 319,25±16,9 с; стрес: 399,83±27,65 с, Р<0,05). Зміни периферичного механізму проявилися у подовженні латентності еякуляції у 1,6 разів, яка склала у піддослідних щурів 518,16±44,86 с та 317,7±27,06 с - у контрольних (Р<0,05). У нащадків стресованих матерів подовжувалася фаза "залицяння" за рахунок зростання латентності інтромісій. Вірогідне збільшення кількості садок у 2 рази порівняно з контрольними щурами призвело до підвищення співвідношення кількості садок до кількості інтромісій, що зафіксовано у статистично вірогідному зниженні копулятивної активності за рахунок зменшення частоти еякуляції (у 1,7 разів) - інтегративного показника статевої активності тварин.

Таким чином, стресування матерів у першому триместрі вагітності призводить до значного порушення статевої поведінки їх дорослих нащадків.

Дуже важливими показниками, що дають змогу оцінити фертильність самця, є функціональна активність сперміїв, запліднювальна здатність та його плодючість.

У статевозрілих самців, народжених стресованими матерями, спостерігалася менша концентрація сперміїв (у 1,3 рази), а рухливість останніх вірогідно знижувалась на 16 % порівняно з контролем. Кількість патологічних форм сперміїв перевищувала даний показник у контрольних щурів у 2,3 рази (35,1±1,1 %, проти 15,0±1,3 % у контролі, Р<0,001).

Внаслідок спаровування самців щурів-нащадків стресованих матерів з інтактними самицями кількість осім'янених та вагітних самиць склала відповідно 80 % та 65 %, що призвело до зниження індексів покриття й вагітності та вказує на зниження запліднювальної здатності піддослідних самців.

Плодючість самців-нащадків стресованих матерів, значно зменшувалась, що виявилося у статистично вірогідному підвищенні рівня внутрішньоутробної загибелі плодів, порівняно з тваринами контрольної групи. Внаслідок ембріональних втрат вірогідно зменшувалася кількість плодів у приплоді самиць, запліднених самцями, матері яких зазнали соціального стресу (контроль: 8,3±0,3 плодів; стрес: 7,1±0,4 плодів, Р<0,05).

Таким чином, стресування матерів у першому триместрі вагітності негативно вплинуло як на кількісні, так і на якісні показники сперми їх нащадків, що призвело до зниження фертильності через зменшення індексу покриття та індексу вагітності, а також через підвищення внутрішньоутробної загибелі ембріонів.

Підсумовуючи результати досліджень, що викладені вище, можна дійти висновку, що стрес самиць під час першого триместру вагітності може викликати віддалені негативні наслідки для репродуктивної функції їх нащадків чоловічої статі, які полягають у послабленні сексуальної активності та зниженні фертильності.

Стрес-реактивність самців-нащадків матерів, стресованих у першому триместрі вагітності

Показано, що материнський стрес у першому триместрі вагітності ініціював вірогідне підвищення базального рівня КС в крові дорослих самців (табл. 2), що свідчить про певне напруження функціонування коркового шару НЗ. Останнє підтверджене гістологічними дослідженнями. Підвищена концентрація КС, цілком вірогідно, обумовлена дисбалансом статевих стероїдів у піддослідних самців, оскільки стимулюючий вплив естрогенів на секрецію АКТГ та КС добре відомий (Hаndа R. J. еt аl., 1994).

Разом з тим, нами виявлено, що соціально-емоційний стрес матерів на ранніх етапах вагітності спричиняє певні зміни стресової реакції ГГНС нащадків чоловічої статі на додатковий стрес. Так, у піддослідних дорослих самців спостерігалося деяке послаблення гормональної відповіді коркового шару НЗ на гострий іммобілізаційний стрес, про що можна судити на підставі зменшення відсотку підвищення концентрації КС у плазмі крові порівняно з контрольними тваринами. Водночас, реакція мозкового шару НЗ у нащадків стресованих матерів була значно посилена порівняно з контрольною групою (див. табл. 2).

Таблиця 2. Концентрація катехоламінів та кортикостерону (нмоль/л) в периферичній крові статевозрілих самців-нащадків, до та після іммобілізації, (M ± m), n = 8

Група тварин	Адреналін	Норадреналін	Кортикостерон
1. Контроль	3,17 ± 0,44	1,48 ± 0,33	1287,88 ± 106,67
2. Контроль + іммобілізація	4,73 ± 0,62 Р1-2 < 0,05	2,85 ± 0,33 Р1-2 < 0,01	2608,22 ± 128,41 Рl-2 < 0,001
3. Стрес матерів	4,25 ± 0,63	2,82 ± 0,58 Рl-3 < 0,05	1666,54 ± 101,25 Рl-3 < 0,01 Р2-3 < 0,001
4. Стрес матерів + іммобілізація	18,04 ± 3,04 Р1,2,3-4 < 0,001	9,21 ± 1,26 Р1,2,3-4 < 0,001	2150,07 ± 152,04 Рl-4 < 0,001 Р2-4 < 0,02 Р3-4 < 0,01

Примітка. Р - вірогідність відмінностей між групами

Отримані дані вказують на підвищений тонус симпатичних нервових центрів головного мозку в нащадків стресованих самиць на тлі одногодинної іммобілізації, що виявляється у надмірній активації симпато-адреналової системи, в результаті чого, ймовірно, посилюється активація ферментів, регулюючих біосинтез КА у НЗ та активується їх виведення до крові. При цьому спостерігається підвищене вивільнення до крові як А, так і НА (див. табл. 2).

Як відомо, накопичуючись у крові, КА потрапляють в адренореактивні структури заднього гіпоталамуса, що призводить до активації ГГНС. В нашому експерименті у самців, народжених стресованими на початку вагітності матерями, спостерігається зниження активності вищеозначеної системи, що виявляється, з одного боку, у зменшенні адренокортикальної реакції на стресовий стимул (див. табл. 2), а з іншого, зниженням реакції НА гіпоталамуса (табл. 3). Останнє свідчить про порушення центральних КА-амінергічних механізмів.

Таблиця 3. Вміст катехоламінів (нмоль/г тканини) у гіпоталамусі статевозрілих самців-нащадків, до та після іммобілізації, (М ± m), n = 8

Група тварин	Норадреналін	Дофамін
1. Контроль	10,43 ±1,24	11,56 ± 1,70
2. Контроль + іммобілізація	2,99 ± 0,49	10,82 ± 1,40
	Рl-2 < 0,001
3. Стрес матерів	11,84 ± 0,41	14,70 ± 1,19
	Р2-3 < 0,001	Р2-3 < 0,05
4. Стрес матерів + іммобілізація	5,72 ± 0,41	11,90 ± 1,31
	Р1,2, 3-4 < 0,001

Примітка. Р - вірогідність відмінностей між групами

Таким чином, у самців-нащадків матерів, стресованих на початку вагітності, присутня типова, але знижена, порівняно з контролем, реакція з боку КА гіпоталамуса, а саме, зменшення вмісту НА в гіпоталамусі після одногодинної іммобілізації (див. табл. 3), що, як правило, спостерігається у нормальних тварин (Резніков О.Г., Носенко Н.Д., 2000), і є причиною послабленої відповіді кори НЗ.

Підсумовуючи отримані результати, можна дійти висновку, що стрес матерів у першому триместрі вагітності викликає специфічні зміни характеру відповіді на гострі стресові впливи в їх нащадків-самців, які полягають у надмірній активації симпато-адреномедулярної системи та зниженні стрес-реактивності ГГНС.

Вплив стресу на початку вагітності на фертильність самиць після терапії вітаміном Е та стан репродуктивної системи їх нащадків

Важливим етапом наших подальших досліджень був пошук шляхів попередження негативних наслідків стресу для вагітності самиці та репродуктивної функції її нащадків-самців.

На нашу думку, використання вітаміну Е може, з одного боку, бути профілактикою стрес-ушкоджень у самої самиці, з іншого - запобігти внутрішньоутробній загибелі та аномаліям розвитку ембріонів. Враховуючи наші дані про те, що стрес матері може впливати на розвиток системи репродукції у нащадків, починаючи з найбільш ранніх етапів їх розвитку, нами було висунуто припущення, що використання вітаміну Е, починаючи за тиждень до спаровування та під час дії стрес-чинника, може запобігти негативним наслідкам впливу останнього на статеву систему нащадків-самців.

Результати досліджень свідчать, що введення вітаміну Е самицям, починаючи за тиждень до вагітності, сприяє підвищенню плодючості самиць у групі "Стрес" (індекс вагітності: 88 % - контроль; 65 % - стрес; 82 % - стрес+вітамін Е) та нормалізації розвитку ембріонів, знижує відсоток ембріональної смертності та позитивно впливає на статевий розвиток самців- нащадків. Отримані дані пояснюються, з нашої точки зору, сильними антиоксидантними властивостями б-токоферолу.

У статевозрілих нащадків стресованих матерів внаслідок застосування вітаміну Е відзначені нормалізація маси та гормонпродукуючої функції СМ та П3, а також досягнення рівня, притаманного контрольним тваринам, концентрації СТ - одного з основних центральних регуляторів репродукції.

Картина статевої поведінки самців-нащадків стресованих матерів, які отримували вітамін Е, ілюструє нормалізацію центральних механізмів її регуляції, а саме мотиваційної складової разом із деяким підвищенням здатності до копуляції.

Виразними показниками покращення функціонування статевої системи нащадків стресованих матерів, які оброблялися вітаміном Е, стали нормалізація показників спермограми, підвищення їх плодючості та запліднювальної здатності.

Таким чином, вітамін Е в значній мірі запобігає ушкодженням системи репродукції самців-нащадків матерів, стресованих у першому триместрі вагітності. Цей ефект, на нашу думку, навряд чи пов'язаний із дією б-токоферолу безпосередньо на плід і, швидше за все, виникає за рахунок підвищення адаптаційних резервів матері, хоч це твердження потребує подальших поглиблених досліджень.

Підсумовуючи викладене вище, можна констатувати, що стрес самиць у першому триместрі вагітності погіршує розвиток їх плодів, викликаючи виразні та тривалі зміни у системі репродукції та стрес-реактивності нащадків-самців. Дані роботи вказують на небезпечність стресу матерів для формування РС на початкових етапах розвитку організму, дозволяють припустити, що певний відсоток порушень статевої функції у чоловіків невизначеної етіології виникає саме внаслідок стресу матерів у першому триместрі вагітності. Результати досліджень демонструють також зниження адаптаційних можливостей у нащадків чоловічої статі матерів, стресованих у першому триместрі вагітності. Отримані дані підтверджують можливість створення способів превентивної терапії відхилень ембріонального походження у РС самців та являють собою експериментальне підгрунтя для розробки методів профілактики розладів РС у нащадків, які викликані стресом матерів.

Висновки

1. У роботі експериментально доведено, що соціально-емоційний стрес щурів у першому триместрі вагітності спричиняє виразний ушкоджуючий вплив на розвиток та функціонування репродуктивної системи самців-нащадків, негативно впливає на центральні нейромедіаторні механізми регуляціп репродукціп у цих тварин. Визначені основні нейроендокринні механізми розвитку таких патологій та означені підходи до їх первинної профілактики.

2. Соціально-емоційний стрес на ранніх етапах вагітності призводить до збільшення в 1,5 рази ембріональноп загибелі та зниження на 16 % маси тіла плодів, падіння співвідношення кількості самці/самиці у приплодах, зростання кількості мертвонароджених та нежиттєздатних щурят на 13 % і, як кінцевий наслідок, зменшення загального показника плодючості самиць.

3. Наслідки впливу соціального стресу матерів на статевий розвиток нащадків мають статеві відмінності: більш вразливими виявляються нащадки-самці. Соматичний розвиток нащадків стресованих матерів обох статей відбувається без суттєвих порушень.

4. У самців-нащадків матерів, стресованих у першому триместрі вагітності, має місце пригнічення гормональної та гермінативноп функції сім'яників, сполучене з відхилами у морфо-функціональному стані передміхурової залози, порушується статева поведінка, знижуються показники фертильності, що має свій прояв у підвищенні рівня внутрішньоутробної загибелі плодів на 167 %.

5. Стан нейромедіаторних систем регуляціп репродукціп свідчить про активацію серотонінергічних механізмів гіпоталамічноп регуляціп репродуктивної системи у самців-нащадків стресованих матерів, на що вказує підвищений на 83 % вміст серотоніну в гіпоталамусі.

6. Самцям-нащадкам матерів, стресованих у першому триместрі вагітності, притаманні зміни з боку гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи, котрі полягають у напруженому функціонуванні коркової та мозкової речовини надниркових залоз. Останнє обумовлює зміну адаптаційних можливостей нащадків до діп стрес-чинників навколишнього середовища.

7. Застосування у вагітних самиць вітаміну Е напередодні та під час діп стрес-чинника запобігає ембріональним втратам та розвитку морфо-функціональних розладів в органах репродуктивної системи нащадків чоловічої статі, впливає на їх репродуктивний потенціал. Останнє доводить можливість розробки та успішного проведення профілактичних заходів щодо розвитку ембріонально обумовлених порушень репродуктивної функціп у чоловіків-нащадків стресованих матерів.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Картавцева О.В. Влияние социального стресса самок в ранние сроки беременности на ее течение и развитие потомства // Проблеми ендокринної патології. - 2002. - № 1. - С. 82-86.

2. Картавцева О.В. Вплив стресу матерів на ранніх етапах вагітності на статеву поведінку самців-нащадків в експерименті // Експериментальна і клінічна медицина. - 2003. - № 1. - С. 35-37.

3. Сергієнко Л.Ю., Картавцева О.В. Нейроендокринні механізми формування алкогольної залежності у нащадків стресованих матерів // Проблеми ендокринної патології. - 2003. - № 3. - С. 88-93. (Дисертант брав безпосередню участь у моделюванні та отриманні експериментальних даних, проводив аналіз, узагальнення даних та оформлення результатів у вигляді статті).

4. Поліендокринопатії та порушення остеогенезу гестаційного походження. Повідомлення 1: Гістоструктурні характеристики функціонального стану та реакції на стрес надниркових залоз нащадків стресованих матерів / Л.Ю. Сергієнко, Н.Г. Малова, Г.В. Геращенко, О.В. Картавцева, О.В. Мірошниченко // Проблеми ендокринної патології. - 2004. - № 2. - С. 69-75. (Дисертант брав безпосередню участь у моделюванні та отриманні експериментальних даних, проводив їх обробку та приймав участь у оформленні статті).

5. Поліендокринопатії та порушення остеогенезу гестаційного походження. Повідомлення 2: Стан орrанів репродуктивної системи у самців нащадків стресованих матерів / Л.Ю. Сергієнко, О.В. Картавцева, Г.В. Геращенко, Г.М. Черевко, Т.В. Бондаренко, О.В. Мірошниченко // Проблеми ендокринної патології. - 2004. - № 2. - С. 76-82. (Дисертант брав безпосередню участь у моделюванні та отриманні експериментальних даних щодо 90-денних тварин, проводив обробку даних для подання їх до друку у вигляді статті).

6. Вплив гестаційних негараздів матерів на систему адаптаційних гормонів нащадків / Л.Ю. Сергієнко, О.В. Картавцева, Г.В. Геращенко, Г.М. Черевко, Т.В. Бондаренко, Н.С. Красова, Ж.А. Лещенко // Проблеми ендокринної патології. - 2004. - № 3. - С. 83-89. (Дисертант брав безпосередню участь у моделюванні експерименту та дослідженні концентрації кортикостерону, проводив підготовку результатів до друку у вигляді статті).

7. Картавцева О.В. Вплив стресу самиць щурів у першому триместрі вагітності на фертильність самців-потомків // Фізіологічний журнал. - 2004. - Т. 50, № 5. - С. 69-72.

8. Картавцева О.В., Сергієнко Л.Ю., Черевко Г.М. Структурно-функціональні зміни в органах репродуктивної системи нащадків стресованих матерів (експериментальне дослідження) // Вісник морфології. - 2004. -Т. 10, № 2, - С. 275-278. (Дисертант брав безпосередню участь у моделюванні та отриманні експериментальних даних, проводив самостійний аналіз, узагальнення усіх даних та оформлення результатів у вигляді статті).

9. Nеurоеndосrіnе mесhаnіsms оf rерrоduсtіvе dіsturВаnсеs іn оffsрrіng оf mоthеrs wіth strеss durіng еаrlу рrеgnаnсу / L. Sеrgіеnkо, О. Kаrtаvсеvа, G. Вrуzgаlоvа, А. Сhеrеvkо, T. Воndаrеnkо // Рsусhорhаrmасоlоgу & Віоlоgісаl nаrсоlоgу. - 2001. - N 2. - Р. 116-117. (Дисертант брав безпосередню участь у моделюванні та отриманні експериментальних даних, проводив самостійний аналіз, узагальнення усіх даних та оформлення результатів у вигляді тез).

10. Картавцева О.В. Введення токоферолу в ембріональному періоді запобігає порушенню статевої поведінки у нащадків стресованих матерів // Сучасні напрямки розвитку ендокринології: Матеріали науково-практичної конф., Харків, 27-28 лютого 2003 р. - Харків. - 2003. - С. 91.

11. Картавцева О.В. Вплив вітаміну Е на внутрішньоутробну загибель та розвиток плодів у стресованих на початку вагітності самиць щура // Сучасні напрямки розвитку ендокринології: Матеріали науково-практичної конф., Харків, 26-27 лютого 2004 р. - Харків. - 2004. - С. 75-76.

12. Картавцева О.В. Стрес щурів у першому триместрі вагітності - причина порушення репродуктивної функції їх нащадків-самців // Матеріали 8-го міжнародного конгресу студентів і молодих учених, приуроченого до 150-ліття від дня народження І.Я. Горбачевського, Тернопіль, 10-12 травня 2004 р. - Тернопіль. - 2004. - С. 139.

13. Картавцева О.В. Репродуктивна функція самців-щурів - нащадків стресованих на початку вагітності матерів // Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології (Четверті Данилевські читання): Матеріали наук.-практ. конф. з міжнародною участю, Харків, 24-25 лютого 2005 р. - Харків, 2005. - С. 83-84.

Анотація

Картавцева О.В. “Вплив соціального стресу щурів у першому триместрі вагітності на репродуктивну систему нащадків” - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 03.00.13 - фізіологія людини і тварин. Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна, Харків, 2006.

Дисертацію присвячено дослідженню морфо-функціонального стану органів репродуктивної системи та особливостей статевої функції, а також стрес-реактивності самців щурів, нащадків стресованих у першому триместрі вагітності матерів, пошуку можливості попередження виникнення виявлених порушень. Встановлено негативний вплив соціального стресу на імплантацію ембріонів у самиць та внутрішньоутробний розвиток їх нащадків. Порушення статевого розвитку нащадків-самців внаслідок стресу матерів детермінує тривалі зміни у структурі та функції репродуктивних органів, а також знижує статеву активність та фертильність, одночасно з активацією серотонінергічних механізмів регуляції репродукції. Материнський стрес викликає зміни у стрес-реактивності дорослих нащадків чоловічої статі. Показано можливість превентивної терапії функціональних розладів репродукції у нащадків вітаміном Е. Результати досліджень поглиблюють сучасні теоретичні уявлення про причини та механізми чоловічого безпліддя, гіпофертильності та порушень статевої поведінки, можуть служити теоретичним підгрунтям для розробки засобів превентивної терапії ембріонально сформованих патологій репродукції.

Ключові слова: соціальний стрес вагітних, репродуктивна система, статевий розвиток, стрес-реактивність, превентивна терапія.

Аннотация

Картавцева О. В. "Влияние социального стресса крыс в первом триместре беременности на репродуктивную систему потомков" - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 03.00.13 - физиология человека и животных. Харьковский национальный университет имени В. Н. Каразина, Харьков, 2006.

Диссертация посвящена исследованию морфо-функционального состояния органов репродуктивной системы и особенностей половой функции, а также стресс-реактивности самцов крыс, потомков стрессированных в первом триместре беременности матерей (социальный стресс со второго по восьмой день беременности), поиску возможности предупреждения возникновения выявленных нарушений.

Установлено негативное влияние социального стресса на плодовитость самок и внутриутробное развитие их потомков, что проявляется в уменьшении индекса беременности, повышении доимплантационной гибели эмбрионов, снижении массы плодов и плацент, уменьшении кранио-каудального размера плодов.

Обнаружено, что материнский социальный стресс в первом триместре беременности не приводит к существенному изменению постнатального соматического развития потомков обоего пола.

Показано, что последствия влияния социального стресса в начале беременности на половое развитие потомков имеют половые отличия: более чувствительными являются самцы-потомки.

Нарушение полового развития самцов-потомков стрессированных матерей проявляется в длительных изменениях структуры и функции органов ре-продуктивной системы: наблюдается угнетение гормональной и герминативной функции семенников, сопровождающееся отклонениями в морфо-функциональном состоянии предстательной железы в пубертатном и половозрелом возрасте.

Состояние нейромедиаторных систем гипоталамуса свидетельствует об активации серотонинергических механизмов регуляции репродукции у потомков стрессированных матерей мужского пола.

Материнский стресс снижает половую активность, нарушая работу как центрального, так и периферического механизмов полового поведения самцов. У половозрелых самцов-потомков стрессированных в первом триместре беременности матерей наблюдается угнетение сперматогенеза, снижение плодовитости и оплодотворяющей способности.

Стресс самок в начале беременности вызывает изменения в стресс-реактивности взрослых потомков мужского пола. Установлено наличие существенно сниженной реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и усиление ответа симпато-адреналовой системы на острый иммобилизационный стресс у половозрелых самцов-потомков стрессированных матерей.

Продемонстрирована возможность превентивной терапии функциональных расстройств репродукции у потомков. Показана целесообразность использования витамина Е в качестве эффективного средства предупреждения снижения репродуктивной функции у потомков мужского пола на фоне стресса матери.

Полученные данные доказывают патогенетическую роль материнского социального стресса во время первого триместра беременности в развитии нарушений формирования и функционирования репродуктивной системы у потомков мужского пола.

Результаты исследований углубляют современные теоретические представления о причинах и механизмах мужского бесплодия, гипофертильности и нарушений полового поведения, могут служить теоретической основой для разработки способов превентивной терапии эмбрионально сформированных патологий репродукции.

Ключевые слова: социальный стресс беременных, репродуктивная система, половое развитие, стресс-реактивность, превентивная терапия.