Генетические процессы в популяциях

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Предмет генетической эпидемиологии

1.1 Генетическая эпидемиология

В середине 50-х годов 20 века оформилось новое научное направление - генетическая эпидемиология, которая реализуется при взаимодействии клинической медицины и популяционной генетики человека. Генетическая эпидемиология изучает роль генетических факторов в возникновении и распространении болезней человека и связь этих факторов со средой обитания. Можно сказать иначе, эпидемиология наследственных заболеваний включает знание об их распространенности/частоте в различных регионах, а также механизмах влияющих на эти показатели. В медицине оценка этих показателей обусловлена необходимостью расчета и планирования потребностей медицинской и социальной помощи больным и инвалидам. В результате клиническая медицина получает представление о распространенности, вариабельности проявления и спектре наследственной патологии на определенной территории, а популяционная генетика - о модели генетической структуры популяции, которая наилучшим образом описывает территориальное распределение мутантных генов и особенности генетической дифференциации популяции.

Современные достижения молекулярной генетики позволили поднять эпидемиологические исследования на новый уровень. Генетическая эпидемиология все больше опирается на успехи геномных исследований, ориентируясь на идентификацию генов, ответственных за этиопатогенез заболеваний; все больше возникает необходимость изучения закономерностей распространения нормальных и патологических генов в различных популяциях с целью сохранения и развития генофонда человека.

Одним из фундаментальных в популяционной генетике является понятие генетического груза, но в медицинской генетике более широко используется понятие «груз наследственных болезней», включающее данные о частотах и распространенности широкого круга наследственных заболеваний. Груз наследственных болезней является частью генетического груза и обычно выражается через число пораженных на 1000 человек в популяции. Для анализа отягощенности популяции наследственными болезнями используют два основных показателя: распространенность и встречаемость, которые, соответственно, характеризуют всю накопленную заболеваемость наследственной патологией и только случаи заболевания, имеющиеся в популяции в данное время, таким образом, получается одномоментный срез популяции.

В генетической эпидемиологии существует несколько методологических подходов оценки «груза» наследственной патологии: изучение отдельных или относительно немногих наследственных болезней; «обзорный» метод исследования, который проводился в основном на «экзотических» или островных популяциях, не являющихся типичными для современного общества; создание генетических регистров; скиринирующие программы.

Исследования по изучению распространенности наследственной патологии в популяциях России были начаты лабораторией эпидемиологии наследственных заболеваний ГУМГНЦ РАМН в начале 80-х годов, изучены популяции Восточноевропейской части России с общей численностью населения 2,5 млн. человек. Результаты проведенных исследований создали базу для понимания эпидемиологии наследственных болезней в России. Они позволили оценить размеры груза наследственной патологии, уровень дифференциации популяций по грузу наследственной патологии в целом и по отдельным его составляющим, выявить факторы популяционной структуры, которые определяют дифференциацию популяций России по генам наследственных болезней. Получены данные о спектре частой наследственной патологии и ее вкладе в отягощенность, о генетическом сходстве исследованных популяций.

1.2 Популяционная генетика

Популяция (позднелат. populatio, от лат. populus -- народ, население) это совокупность особей одного вида, более или менее длительно занимающая определённое пространство и воспроизводящая себя в течение большого числа поколений. Особи одной популяции имеют большую вероятность скрещиваться друг с другом, чем с особями других популяций; это вызвано тем, что данная совокупность особей отделена от других таких же совокупностей особей той или иной степенью давления различных форм изоляции.

Основной характеристикой популяции, определяющей её центральное положение как элементарной единицы эволюционного процесса, является её генетическое единство. В пределах популяции в той или иной степени осуществляется панмиксия. Вместе с тем особям, составляющим популяцию, присуща генетическая гетерогенность (в пределах единого генофонда популяции), определяющая приспособленность популяции к различным условиям среды обитания и создающая столь важный для эволюции резерв наследственной изменчивости. Вследствие генетической и морфофизиологической неравноценности особей, неоднородности окружающей среды популяция имеет сложную структуру: особи различаются по полу и возрасту, принадлежности к разным, обычно перекрещивающимся поколениям, к разным фазам жизненного цикла, к тем или иным малоустойчивым группировкам внутри популяции. Именно через популяцию осуществляется генетическая преемственность поколений, регуляция таких биологически важных свойств, как плодовитость, численность, устойчивость к заболеваниям и, главное, микроэволюционный процесс.

Среди направлений современной медицины и биологии генетика популяций занимает особое место, так как позволяет понять процесс происхождения и эволюции популяций человека, оценить особенности генофонда (генофонд - совокупность наследственной информации, которая устойчиво передается от родителей к потомкам и сохраняется во времени в условиях нормально колеблющейся среды). Другими словами, популяционная генетика человека изучает поведение генов в популяциях и отвечает на ряд вопросов, в частности, как реализуются законы Менделя на уровне популяций и как влияют на генетическую структуру популяций такие факторы популяционной динамики, как мутационный процесс, отбор, миграции, инбридинг, случайное изменение генных частот.

1.3 Основной закон популяционной генетики

Закон Харди-Вайнберга -- это ключевая закономерность популяционной генетики. Этот закон можно сформулировать следующим образом: в популяции бесконечно большого размера, в которой не действует отбор, мутационный процесс, отсутствует обмен особями с другими популяциями, а так же ассортативность скрещиваний, частоты генотипов по какому-либо гену (в случае если в популяции есть два аллеля этого гена) будут поддерживаться постоянными из поколения в поколение и соответствовать уравнению:

pІ + 2pq + qІ = 1

где pІ -- доля гомозигот по одному из аллелей; p -- частота этого аллеля;

qІ -- доля гомозигот по альтернативному аллелю; q -- частота соответствующего аллеля;

2pq -- доля гетерозигот.

При соблюдении основных условий выполнения закона Харди-Вайнберга частоты генов в популяции остаются неизменными в чреде поколений. Согласно этому закону при отсутствии возмущающих воздействий на популяцию неограниченной численности характерные для нее частоты генотипов и генов остаются неизменными в неограниченно долгом ряду поколений. Подобные идеальные популяции в природе практически не встречаются, так как всегда существуют факторы, сдвигающие их с точки равновесия, нарушающие ее стабильность, - случайный дрейф генов, инбридинг, мутации, миграции и естественный отбор. Каждый из этих факторов имеет количественную меру и может изменяться в широких пределах, но, так или иначе, все они оказывают влияние на любую природную популяцию. В популяции обычно действуют одновременно несколько факторов популяционной динамики. В итоге возникает большое разнообразие в способах и характере взаимодействия микроэволюционных процессов в популяциях.

2. Факторы популяционной динамики

2.1 Инбридинг

Понятие «инбридинг» широко используется в популяционной генетике при описании особенностей генетической структуры популяций. Случайное скрещивание, или панмиксия, - это абстракция. В современных аутбредных популяциях скрещивание может быть почти случайным по таким признакам, как группы крови или варианты ферментов, однако по некоторым наследственным признакам, например, по глухоте, они неслучайны. Менее очевидны, но более распространены браки, ассортативные по психологическим или социальным особенностям. Ассортативность ведет к увеличению доли гомозиготных лиц и уменьшению доли гетерозиготных лиц в популяции, что теоретически должно нарушать равновесие частот генотипов и, соответственно, уменьшению генетической изменчивости.

Один из типов ассортативного брака - брак между родственниками или инбредный брак. По определению В.А.Ратнера, инбридингом называют ограничение свободы скрещивания индивидуумов, связанное лишь отношениями родства, когда, независимо от генотипа, близкородственные особи имеют повышенную частоту скрещивания. Инбридинг - коэффициент корреляции между гаметами g₁ и g₂, при объединении которых образовалась особь z.

Инбридинг имеет количественную меру. Для оценки инбридинга в популяции чаще используется коэффициент инбридинга, введенный С.Райтом, и коэффициент родства Малеко. Коэффициент инбридинга (F) - это вероятность идентичности по происхождению гена, полученного от общего предка. Коэффициент родства двух индивидов А и В - это вероятность того, что случайно выбранный ген, принадлежащий А, идентичен гену того же локуса у В.

В качестве меры дифференциации популяции С.Райт предложил различать три статистики:

F_IS - локальный инбридинг, является мерой корреляции между объединяющимися гаметами в субпопуляции и позволяющий оценить брачную ассортативность в популяции;

F_ST - случайный инбридинг, отражает корреляцию между случайно объединяющимися гаметами в субпопуляции относительно всей популяции, который используется для сравнения степени дифференцированности субпопуляций по частотам генов и является количественной мерой для измерения эффективности дрейфа;

F_IT - тотальный инбридинг, складывается из локального и случайного инбридинга.

Различные определения термина «инбридинг», встречающиеся в литературе, отражают лишь способ формирования изучаемого параметра, не меняя смысла данной характеристики.

Инбридинг является важной характеристикой для популяционной генетики, так как увеличивает в популяции частоту гомозиготных генотипов по сравнению с ожидаемой при равновесии Харди-Вайнберга.

Уровень инбридинга в разных популяциях колеблется в достаточно широких пределах. Так, средний коэффициент инбридинга в Европе варьирует от 0,00005 до 0,0011, в Америке - от 0,000099 до 0,0012, в Индии - от 0,0118 до 0,037, в отдельных изолятах - от 0,022 до 0,0698. В ряде стран получены коэффициенты инбридинга для отдельного индивида. В Бразилии он составил 0,00310, в Испании - 0,00572, в Италии - 0,00144, в Мексике - 0,00083, в Норвегии - 0,00216, во Франции - 0, , в Швейцарии - 0,00045, в Японии - 0,00433.

Большое число исследований посвящено изучению влияния неслучайной компоненты инбридинга на накопление рецессивных заболеваний. Высокие значения тотального инбридинга, обусловленного его неслучайной компонентой, выявлены при исследовании популяций республик Средней Азии, Западного Памира, Азербайджана и, в частности, талышей.

В медицинской генетике инбридинг привлекает основное внимание исследователей, так как он приводит к огомозигочиванию редких рецессивных генов, обусловливающих редкую патологию, что может приводить к увеличению частоты наследственных болезней и, в то же время, к «очищению» популяции от патологических мутантных генов (при длительном действии). Отягощенность аутосомно-рецессивной патологией связана с коэффициентом инбридинга в популяции.

Исследования, проведенные в Карнатаке (Южная Индия), показали, что наиболее предпочтительными в этой популяции являются кровнородственные браки. Коэффициент инбридинга, рассчитанный для всей популяции, составил 0,0271. Отягощенность менделирующей наследственной патологией следующая: АД - 2,7 и АР - 5,9 на 1000 человек, Х-сц. - 1,2 на 1000 мужчин. Отмечен высокий удельный вес аутосомно-рецессивной патологии в общей отягощенности наследственными заболеваниями.

Отмечается существенная роль инбридинга в снижении плодовитости и рождаемости и увеличении числа врожденных дефектов у детей. Вместе с тем, исследование, проведенное в Австралии, выявило повышение плодовитости в инбредных семьях, но при этом все же отмечено повышение постнатальной смертности и увеличение частоты врожденных аномалий.

Таким образом, высокий инбридинг в популяциях человека может быть обусловлен как большим количеством кровно-родственных браков (неслучайная составляющая инбридинга F_IS), так и географической и социальной подразделенностью (случайная составляющая инбридинга F_ST).

Количественной мерой случайной компоненты инбридинга является F_ST. Теоретические расчеты случайного инбридинга, проведенные N. Morton, показали, что его варьирование должно быть не очень большим: от 0,002, для значительных по численности этнических групп, до 0,02, для популяций Ближнего Востока.

2.2 Генетический дрейф

Изучение природных популяций показывает, что, как правило, они не представляют собой единой панмиксной единицы. Подразделенность большой популяции на группы, или субпопуляции, обусловлена изоляцией, полной или частичной. Валунд доказал (эффект Валунда), что подразделенность влияет на динамику генных частот подобно влиянию инбридинга в неподразделенной популяции, и причиной этого является генетический дрейф.

Дрейф генов - это изменение генных частот в ряду поколений, вызываемое случайными причинами, например малой эффективной численностью популяции. При ограниченной численности, отсутствии давления мутационного процесса, миграций и отбора в популяции может произойти случайная потеря или, наоборот, случайная фиксация одного из аллелей не только в первом, но и в последующих поколениях. Случайная потеря или фиксация - это крайние случаи. В промежуточной ситуации в популяции сохраняются оба аллеля, но их частота флюктуирует случайным образом. Однако, если фиксация уже произошла, обратный процесс невозможен. Вероятность фиксации с увеличением числа поколений стремится к 1. Частными случаями генетического дрейфа являются эффект «бутылочного горлышка» и эффект «основателя», приводящие к резкому уменьшению генетического разнообразия. Для подразделенных популяций, по сравнению с панмиксными, характерно резкое снижение генетического разнообразия в отдельных субпопуляциях, а также увеличение доли гомозигот за счет уменьшения гетерозигот.

В настоящее время практически принимается за догму: если в популяции не распространена брачная ассортативность, а кровнородственные браки встречаются не чаще, чем в панмиксной популяции, то весь инбридинг складывается только за счет подразделенности популяций (F_ST). В этом случае влияние инбридинга на распространенность аутосомно-рецессивной патологии будет отсутствовать. Однако исследования, проведенные в русских популяциях, выявили не только подразделенность популяций, но и достоверные различия в отягощенности этих популяций редкими формами аутосомно-рецессивных заболеваний. Таким образом, основная масса случаев рецессивной патологии в русских популяциях обязана своим происхождением незначительной дифференциации популяций по частотам мутантных генов, отражающей некоторую предпочтительность заключения браков в пределах элементарных популяций.

2.3 Миграции

Равновесие генных частот в популяции предполагается при отсутствии миграций. Наряду с этим, между реально существующими популяциями человека постоянно происходит миграционный процесс, который вносит дополнительную генетическую изменчивость в популяцию и может приводить к изменению генных частот. Как правило, миграции способствуют выравниванию генных частот в популяциях и сдерживают процесс микродифференциации субпопуляций. Однако в некоторых особых случаях миграция может приводить к противоположной ситуации, когда определенную часть мигрантов составляют группы родственных индивидов. По современным представлениям, основанным на исследованиях полиморфной митохондриальной ДНК и ДНК Y-хромосомы в разных популяциях человека, миграции играли основную роль в становлении человека как вида.

В настоящее время существует несколько моделей генетической структуры популяции, использующих в качестве основных характеристик миграции степень изоляции и размер популяции.

«Островная модель» Райта предполагает подразделение вида на множество свободно скрещивающихся внутри себя субпопуляций, или на одну большую панмиксную популяцию («материк»), окружённую множеством изолированных генетически дифференцированных субпопуляций («острова»).

Модель «изоляции расстоянием» Малеко предполагает, что население равномерно распределено по изучаемой территории, брачные миграции изотропны, а вероятность каждой миграции обратно пропорциональна расстоянию между местами рождения супругов. Сосредоточение населения в отдельных населённых пунктах ограничивает адекватность этой модели, однако этим обстоятельством можно пренебречь, если изучаемая территория и, соответственно, количество отдельных поселений на ней достаточно велико.

«Ступенчатая», или «лестничная», модель предложена М. Кимура и Дж. Вайсом, как совокупность субпопуляций, расположенных в виде лестницы, причём каждая из субпопуляций обменивается мигрантами только с соседями.

В отличие от вышеперечисленных, при «шахматной» модели популяции панмиксия в пределах субпопуляций отсутствует. В «иерархической» модели популяция подразделяется на несколько субпопуляций, при этом каждую из них можно отнести к определённому классу (уровню). Из субпопуляции первого уровня может существовать миграция в субпопуляции любого уровня, из субпопуляции второго уровня - в субпопуляции не ниже второго уровня. Обратные миграции (с высшего уровня на низший) в реальных ситуациях возможны, однако обычно они так малы, что ими можно пренебречь.

В настоящее время считают, что наиболее адекватной моделью системы подразделенных популяций является модель матричных миграций.

Изучению миграций как фактора, изменяющего генетическую структуру популяций, посвящено большое число исследований. Так, Picheral в исследовании степени миграции французов, начиная с XVI века, выявил, что большая часть миграций происходила на небольшие дистанции, так как формирование городов происходило за счет населения близлежащих районов. Сельские же популяции оставались относительно стабильными. В тоже время формирование населения Парижа происходило за счет выходцев из самых разных районов Франции. В Южной Индии и Китае высокий уровень миграций препятствовал дифференциации популяций и действию генетического дрейфа. Исследование, проведенное в Италии, показало, что за последние 50 лет действие урбанизации привело к нарушению репродуктивной изоляции в общинах малого размера.

В связи с социально-экономическим развитием общества и ростом урбанизации, интенсивность миграций возрастает с каждым днем. Ряд исследователей занимались изучением популяционной структуры больших городов России. По мнению авторов, увеличение среднего радиуса миграции произошло главным образом за счет увеличения доли «дальних» миграций. Показано, что степень изоляции расстоянием крайне незначительна и обнаруживает тенденцию к снижению.

Для генетической эпидемиологии изучение миграций представляет интерес в связи с влиянием на географические особенности распространения мутантных генов.

2.4 Мутации

Мутации являются одним из стохастических факторов, влияющих на равновесие генных частот в популяции. Мутации возникают постоянно и приводят к появлению новых аллелей в популяции, изменяя её генетическую структуру. Однако их сохранению противодействует естественный отбор, и в результате возникает равновесие между появлением новых мутаций и их элиминацией, что позволяет сохранять в популяции равновесные генные частоты. Средняя частота спонтанного возникновения мутаций у человека различна и находится в пределах от 1,0*10-5 до 6,08*10-6 на одну гамету за каждое поколение. Наследственные болезни, такие как хромосомные и некоторые аутосомно-доминантные, поддерживаются на определенном уровне в популяции исключительно за счет мутационного процесса. В человеческих популяциях, которые характеризуются медленной сменой поколений (продолжительность одного поколения в среднем равняется 25 - 30 лет), мутационное давление как фактор, определяющий эволюционные изменения, играет незначительную роль.

2.5 Естественный отбор

Рассмотренные ранее факторы популяционной динамики действуют на популяцию случайно и ненаправленно, стохастически. Естественный отбор является единственным фактором, способным направленно изменять частоту генов в популяции. Центральной концепцией отбора является дарвиновская приспособленность.

Приспособленность генотипа определяется как способность производить потомство. Она измеряется в относительных единицах, причем приспособленность оптимального генотипа принимается равной единице.

Под репродуктивной способностью понимают вероятность дожития носителя определенного генотипа до репродуктивного возраста и оставление им потомства.

При больших индивидуальных различиях в плодовитости максимальные её значения в человеческих популяциях ограничиваются 10-12 живорождениями за весь репродуктивный период. Снижение этого показателя свидетельствует о том, что в такой популяции практикуется контроль над рождаемостью.

Таким образом, по характеру репродукции все популяции человека можно разделить на два типа. Первые, для которых характерны высокие показатели среднего числа живорождений на семью, а ограничение рождаемости минимально. Такие популяции могут быть рассмотрены как популяции с «естественным» характером репродукции (например, среднеазиатские сельские популяции). Вторые - популяции, в которых широкая практика ограничения рождаемости привела к значительному снижению основных репродуктивных параметров, - это популяции, планирующие размер семьи (большинство современных популяций).

Как указывалось выше, отбор - это направленный фактор популяционной динамики. Наследственные болезни в большинстве случаев снижают репродуктивные возможности их носителей.

Отбор направлен против хромосомных мутаций, а также некоторых доминантных гетерозигот, то есть происходит резкое снижение приспособленности носителей и они полностью элиминируются отбором. Однако большинство аутосомно-доминантных заболеваний только уменьшает репродуктивную способность их носителей.

Отбор направлен против рецессивных гомозигот по генам наследственных заболеваний. Даже при полной элиминации гомозигот по генам рецессивных заболеваний за счет действия отбора, изменение частоты гена происходит очень медленно. Это обусловлено тем, что большая часть рецессивных аллелей находится в гетерозиготном состоянии. Равновесие генных частот по указанным заболеваниям поддерживается мутационным процессом, который компенсирует элиминацию доминантных и рецессивных генов.

Вместе с тем существует отбор, приводящий к генетическому равновесию и направленный в пользу гетерозигот по рецессивным генам селективной невыгодности обеих гомозигот. Главный пример преимущества гетерозигот у человека - селективный механизм, приводящий к высокой частоте генов некоторых гемоглобинопатий, в частности, серповидно-клеточной анемии (HbS), гемоглобин Е (HbE) и в-талассемии.

В популяциях человека действие отбора в настоящее время ограничено в связи с успехами медицины, улучшением условий жизни и снижением смертности. Однако он продолжает действовать, хотя может осуществляться только за счет избирательной репродуктивности и, в основном, в период внутриутробного развития. Вместе с тем уменьшение числа детей в семьях сужает сферу действия отбора. Этот отбор относится к категории стабилизирующего и устраняет вредные мутации в исторически сложившихся и эволюционно закрепленных популяциях человека.

Таким образом, популяция является элементарной единицей эволюционного процесса, а лучшее определение популяции принадлежит Н.В. Тимофееву-Ресовскому, согласно которому популяцией называется группа организмов, достаточно долго проживающая на определенной территории, в которой в большей или меньшей степени осуществляется панмиксия и которая отграничена от соседних таких же совокупностей особей данного вида той или иной степенью давления тех или иных форм изоляции (Тимофеев-Ресовский Н.В. и др., 1973).

Список литературы

популяция генетический эпидемиология мутация

1. Алтухов Ю.П. Генетические процессы в популяциях. - М.: Наука, 2003 - 370 с.

2. Баранов, В. С. Геном человека и гены «прерасположенности»: (Введение в предиктивную медицину) / В.С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко, М. В. Асеев. - СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

3. Балановская Е.В. Лицо русской национальности // Коммерсант ВЛАСТЬ, № 38(641) от 26.09.2005

4. Валентай Д.И. Демографический энциклопедический словарь. // М.: Сов. Энциклопедия. - 1985. - С. 329

5. Дерябин В.Е. Многомерная биометрия для антропологов // М.: МГУ. - 1983. - 227 с.

6. Животовский, Л.А. Популяционная биометрия / Л.А. Животовский. - М.: Наука. - 1991. - 271с. - ISBN 5-02-005869-6.

7. Ли, Ч. Введение в популяционную генетику / Ч. Ли.- М.: Мир. - 1978. - 403 с.

8. Наследственные болезни в популяциях человека / Ред. Е.К. Гинтер //М.: Медицина. - 2002. - 304 с.

9. Пасеков В.П. Генетические расстояния / В. П. Пасеков // Итоги науки и техники. Общая генетика. - М.: ВИНИТИ, 1983. - Т. 8. - С. 4-75.

10. Прокоп, О. Группы крови человека / О. Прокоп, В. Геллер // М.: Медицина. - 1991. - 512 с.

11. Спицын, В.А. Биохимический полиморфизм человека (антропологические аспекты) / В.А. Спицын // М.: Изд-во МГУ, 1985. - 214 с.

12. Суперанская А.В., Суслова А.В. Современные русские фамилии // М.: Наука. - 1981. - 176 с.

13. Харрис, Г. Основы биохимической генетики человека / Г.Харрис. - М. : Мир, 1973. - 327 с.

Размещено на Allbest.ru