Размещено на http://www.allbest.ru/

Гипоталамо-гипофизарная система

Гипоталамо-гипофизарная система является своеобразным центром в эндокринной системе. С морфологической точки зрения она представлена:

Ш нейросекреторными ядрами гипоталамуса (часть промежуточного мозга), продуцирующими определенные гормоны

Ш гипофизом (эндокринная железа).

Нейросекреторные ядра гипоталамуса образованы скоплением нейросекреторных клеток, объединяющих в себе функции нервных и эндокринных клеток. В частности, для таких клеток характерно:

Ш типичное нейронное строение (имеют тело и отростки двух типов - дендриты и аксон);

Ш с ними вступают в синаптический контакт многие другие нейроны центральной нервной системы (самого гипоталамуса, таламуса, коры больших полушарий, базальных ганглиев, ретикулярной формации и т.д.);

Ш они способны к суммарной обработке поступающей к ним информации и генерации и проведению нервных импульсов.

Но в отличие от типичных нервных клеток и подобно эндокринным клеткам такие нейросекреторные клетки гипоталамуса способны к синтезу и секреции во внутреннюю среду организма определенных биологически активных веществ. Причем аксоны нейросекреторных клеток образуют синапсы непосредственно на капиллярах (аксовазальные синапсы) и через посредство этих синапсов и секретируют свои гормоны прямо в кровь. Обычно секреция гормона в синаптическую щель аксовазального синапса инициируется приходящим к персинаптическому окончанию аксона нейросекреторной клетки нервным импульсом (т.е. осуществляется подобно секреции медиатора типичными нейронами).

Нейросекреторные ядра гипоталамуса залегают в двух его областях:

ь переднем гипоталамусе: супраоптическое и парвентрикулярное ядра, продуцирующие вазопрессин (или антидиуретический гормон) и окситоцин

ь медиобазальном или срединном гипоталамусе: дорсо- и вентромедиальное, вентрикулярное, аркуатное и некоторые другие ядра, нейросекреторные клетки которых вырабатывают рилизинг-факторы гипоталамуса.

Рис. Схема строения гипоталамо-гипофизарной системы

Нейросекреторные ядра гипоталамуса структурно и функционально связаны с гипофизом. Гипофиз является эндокринной железой (имеет овоидную форму, масса 0,5-0,6 г, размеры: вертикальный 1 см, сагиттальный и горизонтальный 1,5 см), которая функциональна и топографически связана с вентральной частью головного мозга (с гипоталамусом). Он залегает в гипофизарной ямке турецкого седла клиновидной кости и почти со всех сторон окружен костной тканью (в связи с чем редко подвергается повреждениям при травмах черепа); с помощью гипофизарной ножки он связан с гипоталамусом. В гипофизе выделяют две части, которые отличаются по своему эмбриональному происхождению, гистологическому строению и функциональным особенностям:

ь аденогипофиз

ь нейрогипофиз.

Аденогипофиз имеет эктодермальное происхождение: закладывается на 4-5-ой неделе эмбрионального развития как полый вырост эпителия ротовой бухты, от которой в дальнейшем полностью отшнуровывается (призводное ротовой бухты, дающее начало аденогипофизу, называется карманом Ратке). Эта часть гипофиза непосредственно структурно с гипоталамусом и нейрогипофизом не связана (просто прилежит к нейрогипофизу). Характеризуется типичным для большинства эндокринных желез строением: его паренхима образована эпителиальной тканью. Секреторные клетки аденогипофиза (аденоциты) продуцируют тропные гормоны, основным эффектом части из которых является регуляция секреторной активности других эндокринных желез (гландулотропные гормоны: ТТГ, АКТГ, ФСГ и ЛГ), тогда как некоторые тропные гормоны обладают собственными эффектами на организм (тропные эффекторные гормоны: СТГ, липотропин, МСГ, пролактин).

В аденогипофизе различают:

ь переднюю долю (самая толстая, развивается из передней стенки кармана Ратке),

ь промежуточную долю (у человека весьма редуцирована, очень тонкая, развивается из задней стенки кармана Ратке),

ь а также бугровую или туберальную область (прилежит к гипофизарной ножке, закладывается из верхней части кармана Ратке).

Способностью к синтезу гормонов обладают клетки передней и отчасти промежуточной долей (они вырабытывают тропные гормоны), тогда как клетки туберальной области никаких гормонов не синтезирует и ее функция остается до конца не ясной.

В передней доле аденогипофиза в зависимости от сродства клеток к определенным красителям выделяют следующие их типы:

§ хромофобные аденоциты (не проявляют выраженного сродства к кислым или основны красителям, мелкие, со слабой зернистостостью в цитоплазме, неактивны, содержат небольшое количество секреторных гранул, вероятнее всего, являются камбиальным материалом передней доли аденогипофиза, составляют большинство в передней доле - до 60%)

§ хромафильные аденоциты (проявляют сродство к определенным красителям, содержат зернистость в цитоплазме, крупнее хромофобных, составляют 40% от общего количества клеток передней доли, синтезируют определенные тропные гормоны). В зависимости от сродства зернистости хромофильных клеток к определенным красителям выделяют 2 их типа:

· ацидофильные аденоциты (составляют 30-35% от общего количества паренхимных клеток передней доли, их гранулы проявляют сродство к кислым красителям)

· базофильные аденоциты (составляют 5-10% от общего количества паренхимных клеток передней доли, самые крупные клетки, содержат базофильную зернистость в цитоплазме)

С помощью иммуногистохимических и электронномикроскопических методов в аденогипофизе было выделено 5 секреторных типов клеток, каждый из которых продуцирует какой-то свой гормон:

ь соматотропные аденоциты (ацидофильные, составляют до 50% от общего количества хромафильных клеток, вырабатывают СТГ)

ь лактотропные аденоциты (ацидофильные, составляют 10-30% от общего количества хромафильных клеток, вырабатывают пролактин)

ь тиреотропные аденоциты (базофильные, составляют 5% от общего количества хромафильных клеток, вырабатывают ТТГ)

ь гонадотропные аденоциты (базофильные, составляют 20% от общего количества хромафильных клеток, вырабатывают ФСГ и ЛГ)

ь кортикотропные аденоциты (базофильные, составляют 10% от общего количества хромафильных клеток, секретируют АКТГ и -липотропин).

Кроме перечисленных типов секреторных клеток в передней доле гипофиза обнаруживаются также звездчатые клетки, образующие отростки между секреторными, они содержат и выделяют интерлейкин-6, их физиологическая роль не ясна, возможно они являются потомками моноцитов крови или ретикулодендроцитов.

Клетки редуцированной промежуточной доли аденогипофиза мелкие, с базофильной зернистостью в цитоплазме (их называют интермедиоциты, от интермедиа - промежуточная доля). Иногда в промежуточной доле аденогипофиза встречаются псевдофолликулы, возникающие в результате временного накопления секретов интермедиоцитов в межклеточных пространствах (при этом, в отличие от истинных фолликулов щитовидной железы, полость в псевдофолликулах промежуточной доли аденогипофиза не принимает участие в биосинтезе гормонов, уже готовые гормоны, выработанные интермедиоцитами, здесь просто временно депонируются). Клетки промежуточной доли секретируют -, -, -МСГ, -липотропин, а также кортикотропинподобный пептид и некоторые фрагменты проопиомеланокортина.

Нейрогипофиз (задняя доля гипофиза) закладывается на 4-5-ой неделе эмбриогенеза как вырост головной части нервной трубки (т.е. является производным нейроэктодермы); на протяжении всей последующей жизни сохраняет связь с головным мозгом (гипоталамусом) с помощью гипофизарной ножки. Паренхима нейрогипофиза неэпителиальной природы (представлена нейроглиальными клетками - питуицитами, не синтезирующими никаких гормонов, эти клетки имеют звездчатую форму и капельки жира в цитоплазме, представляют собой модифицированную астроглию). Нейрогипофиз подобно другим эндокринным железам хорошо кровоснабжается, но в отличие от эндокринных желез не синтезирует никаких гормонов, а является местом депонирования и дальнейшего перехода в кровоток двух гормонов (вазопрессина и окситоцина), поступающих из переднего гипоталамуса. Следовательно, нейрогипофиз выступает в качестве типичного нейрогемального органа, который достаточно хорошо кровоснабжается, но собственных гормонов не синтезирует, а обеспечивает депонирование и поступление в общую циркуляцию нейрогормонов гипоталамуса.

Рис. Схема эмбрионального развития и строения гипофиза

Между гипоталамусом и гипофизом существует тесная структурная и функциональная взаимосвязь. Так, нейросекреторными клетками переднего гипоталамуса продуцируются два пептидных гормона (вазопрессин и окситоцин), которые по аксонам этих клеток, составляющих в совокупности гипоталамо-гипофизарный тракт, направляются в нейрогипофиз, где депонируются и поступают в общий кровоток. Волокна гипоталамо-гипофизарного тракта на уровне нейрогипофиза по своему ходу образуют расширения (тельца Херринга), в которых гормоны депонируются, а персинаптические терминали этих волокон вступают в синаптический контакт непосредственно с капиллярами задней доли гипофиза.

Аденогипофиз непосредственно морфологически не связан с центральной нервной системой, находится под регулирующим влиянием рилизинг-факторов медиобазального гипоталамуса, которые доставляются к его клеткам с помощью системы кровообращения. В частности, нейросекреторные клетки медиобазального гипоталамуса образуют синапсы на капиллярах срединного возвышения гипоталамуса (выступ медиальной области дна третьего желудочка, направленный в его полость), через посредство которых выделяют в кровь свои гормоны (рилизинг-факторы). Венозная кровь, оттекающая от области срединного возвышения гипоталамуса, собирается в воротную вену гипофиза, которая направляется в аденогипофиз. Так с током венозной крови рилизинг-факторы медиобазального гипоталамуса достигают аденогипофиза, переходят из кровеносных сосудов в его ткань и оказывают регулирующее влияние на секрецию тропных гормонов его клетками.

Рис. Гистоструктура гипофиза

Следовательно, медиобазальный гипоталамус, нейросекретрные клетки которого продуцируют рилизинг-факторы, тесно функционально связан с аденогипофизом, вырабатывающим тропные гормоны. Нейросекреторные ядра медиобазального гипоталамуса, вырабатывающие рилизинг-факторы (или гипофизотропные гормоны), срединное возвышение гипоталамуса (являющееся местом перехода рилизинг-факторов в кровь), воротная вена гипофиза (несущая кровь от срединного возвышения гипоталамуса в аденогипофиз) и сам аденогипофиз (продуцирующий тропные гормоны и находящийся под контролем рилизинг-факторов гипоталамуса) составляют гипоталамо-аденогипофизарный комплекс. Данный комплекс, с одной стороны, наряду с собственными эффектами своих гормонов на организм, оказывает прямое или косвенное регулирующее влияние на другие эндокринные железы. А, с другой стороны, функциональная связь между медиобазаотным гипоталамусом и аденогипофизом, реализующаяся через систему кровообращения, обеспечивает единство и взаимосвязь нервных и гуморальных механизмов регуляции физиологических функций. Так, нервная система может регулировать секреторную активность клеток медиобазального гипоталамуса, а значит, косвенно влиять и на выработку тропных гормонов аденогипофизом, часть из которых оказывает регулирующее влияние на другие эндокринные железы.

Передний гипоталамус тесно структурно и функционально связан с нейрогипофизом. В частности, 2 ядра переднего гипоталамуса (супраоптическое и паравентрикулярное), вырабатывающие вазопрессин и окситоцин, аксоны нейронов этих ядер, формирующие гипоталамо-гипофизарный тракт (проходит в гипофизарной ножке), а также задняя область гипофиза (нейрогипофиз), являющаяся местом депонирования этих гормонов и перехода их в кровоток, формируют гипоталамо-нейрогипофизарный комплекс. Данный комплекс обеспечивает поступление в общий кровоток 2-х гормонов (вазопрессина или АДГ и окситоцина), обладающих собственными эффектами на организм, но при этом секреция этих гормонов регуляируется непосредственно нервной системой, поскольку активность нейросекреторных клеток гипоталамуса, продуцирующих вазопрессин и окситоцин, находится под влиянием других нейронов ЦНС.

Таким образом, в гипоталамо-гипофизарной системе с функциональной точки зрения можно выделить два относительно самостоятельных комплекса:

· гипоталамо-аденогипофизарный (через посредство своих гормонов, секреция которых косвенно контролируется ЦНС, оказывает регулирующее влияние на другие эндокринные железы, а также вырабатывает гормоны, обладающие собственными эффектами на организм)

· гипоталамо-нейрогипофизарный (продуцирует под непосредственным контролем нервных влияний 2 гормона - окситоцин и вазопрессин, оказывающие собственные эффекты на организм).

Характеристика гормонов гипоталамо-гипофизарной системы

Гормоны гипоталамо-нейрогипофизарного комплекса

В гипоталамо-нейрогипофизарном комплексе ядрами переднего гипоталамуса (супраоптическим и паравентрикулярным) синтезируется 2 гормона - аргинин-вазопрессин (у некоторых млекопитающих - лизин-вазопрессин) и окситоцин, которые по аксонам нейросекреторных клеток поступают в заднюю долю гипофиза, там депонируются и и по мере необходимости частично переходят в общий кровоток. Оба эти гормона являются нанопептидами, включающими дисульфидный кальций на одном из концов молекулы. В телах нейросекреторных клеток эти гормоны изначально синтезируются в составе крупных молекул-предшественников, в которых связаны с определенными пептидными фрагментами: окситоцин ассоциирован с нейрофизином I, а вазопрессин - с нейрофизином II и гликопептидом. Кроме того, в состав молекул препрогормонов - предшественников окситоцина и вазопрессина, входит и сигнальная пептидная последовательность, включающая 19 аминокислотных остатков, необходимая для прохождения молекулы препрогормона внутрь цистерн ЭПС после синтеза его на рибосомах гранулярной ЭПС. Расщепление молекул-предшественников окситоцина и вазопрессина происходит во время аксонного транспорта, вследствие чего в гранулах нервных окончаний нейросекреторных клеток, локализованных в нейрогипофизе, содержатся уже свободные окситоцин и вазопрессин, соотвествующие нейрофизины, а также гликопептид - фрагмент прекурсора вазопрессина.

Главным регулятором секреции окситоцина и вазопрессина является импульсная активность синтезирующих их нейросекреторных клеток: выделение гормонов из пресинаптического окончания нейросекреторных клеток в синаптические щели аксовазальных синапсов инициируется приходящим нервным импульсом. В частности, деполяризация пресинаптической терминали аксона нейросекреторной клетки, вызванная нервным импульсом, распространяющимся от аксонного холмика, обуславливает повышение кальциевой проницаемости пресинаптической мембраны, что вызывает вход кальция в пресинаптическое окончание. Кальций же инициирует экзоцитоз нейросекреторных гранул в синаптическую щель аксовазальных синапсов (синапсов аксонов нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса на капиллярах нейрогипофиза).

Физиологические эффекты вазопрессина

Вазопрессин (антидиуретичексий гормон - АДГ) - нанопептид (у большинства млекопитающих синтезируется аргининовый вазопрессин, тогда как у гипопотамов и большинства свиней - лизиновый вазопрессин). Кроме нейросекреторных клеток ядер переднего гипоталамуса, вазопрессин обнаруживается также в нейронах надперекрестных ядер, в окончаниях нейронов паравентрикулярного ядра, направляющих свои аксоны в ствол головного мозга и спинной мозг, Возможно, эти нейроны участвуют в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме нейросекреторных клеток, вазопрессин синтезируется в половых железах и корковом веществе надпочечников. Однако функция вазопрессина, продуцируемого этими структурами, до конца не ясна.

Обнаружено три типа мембранных рецепторов к вазопрессину: V1A, V1B и V2. Все эти рецепторы сопряжены с G-белком, но при этом действие вазопрессина через рецепторы V1A, V1B реализуется инозитолфосфатным путем, а через рецепторы V2 - аденилатциклазным.

Главная функция вазопрессина состоит в регуляции водно-солевого обмена в организме и, в частности, поддержании постоянного объема циркулирующей крови и постоянства осмотического давления жидких сред организма. Главный орган-мишень АДГ - почка. Главный стимул секреции АДГ - снижение содержания воды в периферической крови или повышение ее осмотического давления.

Механизм влияния АДГ на водно-солевой обмен состоит в его способности повышать обратную реабсорбцию воды из первичной мочи в гипертоническую интестециальную жидкость мозгового вещества почки. При этом АДГ увеличивает обратную реабсорбцию воды именно в дистальном отделе нефрона и собирательных трубочках почки (места продолжения действия АДГ). В результате этого действия под влиянием АДГ уменьшается объем окончательной мочи (сокращается диурез), и она оказывается концентрированной. При этом увеличивается объем воды в сосудистом русле и соотвественно уменьшается осмотическое давление крови и других жидких сред организма.

Действие АДГ на эпителиальные клетки дистальных канальцев нефрона и собирательных трубочек почки реализуется через мембранные рецепторы V2-типа. Связывание АДГ с этими рецепторами вызыает активацию G-белка, котрый активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению уровня цАМФ в клетках-мишенях. цАМФ, в свою очередь, активируя протеинкиназу, индуцирует цАМФзависимое фосфорилирование тубулина и других белков, что приводит к стабилизации микротрубочек и микрофиламентов, регулирующих вязкость мембраны и ее проницаемость для воды. Кроме того, цАМФ зависимое фосфорилирование аквопорина-2, содержащегося в эндосомах клеток почечних канальцев и собирательных трубочек почки, обуславливает его переход в мембрану апикальной поверхности клеток (мембрану, обращенную в полость канальцев и собирательных трубочек). Как следствие этого, в конечном итоге под действием АДГ повышается проницаемость водных каналов (тех, что образованы белком аквопорином-2) мембран апикальной поверхности клеток (поверхности, обращенной в полость канальцев) для воды.

Другой тип рецепторов для АДГ - рецепторы V1A - имеются в гладкомышечных клетках сосудов. Через посредство этих рецепторов АДГ, действуя инозитолфосфатным путем, вызывает сокращение гладкомышечных клеток и, как следствие, повышение сосудистого тонуса, а значит, и сопртивления движению крови и артериального давления. Вместе с тем, несмотря на то что в условиях in vitro АДГ является мощным стимулятором гладкой мускулатуры сосудов, в условиях in vivo для проявления его способности повышать артериальное давление требуются достаточно высокие (сверхфизиологические) дозы гормона. Отмеченное связано с тем, что вазопрессин одновременно действует и на центры головного мозга, вызывая уменьшение сердечного выброса. Уменьшение же сердечного выброса даже на фоне некоторого повышения сосудистого тонуса обуславливает незначительное повышение артериального давления. В то же время, после кровопотери или диареи или выраженного пототделения (в жару), сопровождающихся уменьшением объема циркулирующей крови и некоторым снижением артериального давления, имеет место значительное повышение концентрации АДГ в крови, что обуславливает не только уменьшение диуреза, но и повышение сосудистого тонуса, способствующее нормализации сниженного артериального давления. Таким образом, АДГ играет определенную роль в стабилизации сниженного артериального давления.

Кроме гладкой мускулатуры сосудов, рецепторы V1A типа обнаружены в печени, тромбоцитах, головном и спинном мозге. Действуя через посредство V1A рецепторов гепатоцитов инозитолфосфатным путем, АДГ инициирует гликогенолиз, что обуславливает повышение содержания глюкозы в крови и является полезным в условиях действия стрессовых факторов. Через посредство V1A рецепторов тромбоцитов АДГ иницирует их агрегацию, что при наличии повреждений сосудистой стенки ускоряет дальнейшее свертывание крови и в условиях действия стрессовых факторов, повышающих риск повреждения сосудистого русла, является полезным. В отсуствии же повреждения сосудистой стенки такой эффект АДГ не является вредным, поскольку сама по себе обратимая агрегация тромбоцитов - временный обратимый процесс и без повреждения эндотелия не приводит к свертыванию крови. Через посредство рецепторов V1A головного и спинного мозга вазопрессин оказывает нейромедиаторное воздействие в ЦНС.

Рецепторы V1В (называемые также V3) обнаружены в аденогипофизе. Через их посредство АДГ стимулирует секрецию АКТГ и отчасти пролактина эндокриноцитами аденогипофиза. Отмеченный эффект служит еще одним доказательством в пользу участия АДГ в запуске стрессовых реакций в организме. Во-первых, эфекты самого АДГ (задержка воды в организме, суживающее действие на сосуды) обеспечивают повышение объема циркулирующей крови и возможное повышение артериального давления, что временно является выгодным при действии стрессовых факторов, поскольку обуславливает улучшение условий кровоснабжения периферических тканей (особенно усиленно работающих). Во-вторых, АДГ стимулирует продукцию АКТГ, активирующего продукцию стрессовых гормонов - глюкокортикоидов - корой надпочечников. Способность АДГ стимулировать продукцию АКТГ и, как следствие, глюкокортикоидов отражает совместное комплексное участие этих гормонов в стрессовых реакциях организма.

Регуляция секреции АДГ

Экскрецию вазопрессина из терминалей аксонов нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, подобно экскреции медиатора из пресинаптических терминалей других нейронов, вызывает распространяющийся к ним от аксонного холмика нервный импульс. Возбуждение нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, в свою очередь, инициируется нервными импульсами, поступающими по аксонам других нейронов, образующих синапсы на телах и дендритах нейросекреторных клеток. При этом существенное влияние на электрическую активность нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса, вырабтывающих вазопрессин, оказывает чувствительная информация, поступающая в гипоталамус по определенным афферентным входам от:

· осморецепторов сосудов и тканей

· волюмо- и прессорецепторов сосудов и плостей сердца

· осморецепторов самого гипоталамуса.

Иными словами, первостепенное регулирующее влияние на экскрецию вазопресина оказывают 2 фактора:

· осмолярность крови и тканевой жидкости

· объем внеклеточной жидкости (крови и межклеточной жидкости).

Влияние осмолярности крови на секрецию АДГ. Наиболее выраженная электрическая активность нейросекреторных клеток, вырабатывающих вазопрессин, и соответственно вызванный этим более высокий уровень экскреции вазопрессина отмечается при повышении осмотического давления плазмы крови выше нормального уровня (285 мосмоль/л). При этом уровень секреции вазопрессина проявляет высокую чувствительность к изменению осмоляльности плазмы крови: изменение осмоляльности плазмы крови всего на 1% приводит к заметному изменению секреции вазопрессина. Благодаря наличию весьма чувствительной обратной связи между осмоляльностью плазмы крови и секрецией вазопрессина достигается поддержание на относительно постоянном уровне (с очень незначительными колебаниями) данного жесткого параметра гомеостаза (осмоляльность плазмы у относительно здоровых людей поддерживается на уровне, близком к 285 мосмоль/л). Повышение осмоляльности крови выше указанного предела, наряду с усилением электрической активности и соответственно секреции вазопрессина нейросекреторными клетками гипоталамуса, вызывает и активацию нейронов гипоталамического центра жажды и соотвественно появление чувства жажды.

На секрецию вазопрессина и возможно активность нейронов центра жажды оказывает непосредственное активирующее влияние информация, поступающая от осморецепторов переднего гипоталамуса. Эти рецепторы представляют собой специальные осмочувствительные нейроны: они проявляют высокую чувствительность собственного метаболизма и соответственно электрической активности к осмолярности крови, притекающей к гипоталамусу, и осмолярности церебральной жидкости. Они располагаются за пределами гематоэнцефалического барьера, вероятнее всего, в околожелудочковых органах (преимущественно в сосудистом органе концевой пластинки).

Околожелудочковые органы представляют собой участки головного мозга, лежащие за пределами гематоэнцефалического барьера. К ним относятся нейрогипофиз, вентральная часть срединного возвышения гипоталамуса, задняя область гипоталамуса, сосудистый орган концевой пластинки (расположен в области супраоптического перекреста) и субфорникальный орган. Все эти области содержат капилляры с фенестрированным эндотелием (гораздо более проницаемые, чем капилляры с непрерывным эндотелием, типичные для других областей мозга). Через стенку таких капилляров с фенестрированным эндотелием из крови в нервную ткань могут проникать некоторые даже крупномолекулярные вещества, в связи с чем условно считают, что эти области находятся «за пределами гематоэнцефалического барьера». Некоторые из этих областей (нейрогипофиз и срединное возвышение гипотаамуса) являютя нейрогемальными органами (служат для перехода нейросекретов в кровоток), тогда как другие области (задняя область гипоталамуса, сосудистый орган концевой пластинки и субфорникальный орган) содержат большое количество рецепторов для различных пептидов и других веществ и функционируют как хеморецепторные зоны (т.е. зоны, реагирующие на определенные изменения в крови, притекающей к гипоталамусу). С другой стороны, являясь частью ЦНС, эти зоны способны непосредственно повлиять на активность нейронов определенных участков мозга. Так, например, задняя область гипоталамуса является хеморецепторной зоной, вызывающей рефлекторную рвоту

Для нормального кровоснабжения органов и тканей, поддержания постоянства АД необходимо определенное соотношение между объемом циркулирующей крови (ОЦК) и общей емкостью всей сосудистой системы. Это соответствие достигается при помощи ряда нервных и гуморальных регуляторных механизмов.

Рассмотрим реакции организма на уменьшение ОЦК при кровопотере. В подобных случаях приток крови к сердцу уменьшается и уровень АД снижается. В ответ на это возникают реакции, направленные на восстановление нормального уровня АД. Прежде всего происходит рефлекторное сужение артерий. Кроме того, при кровопотере наблюдается рефлекторное усиление секреции сосудосуживающих гормонов: адреналина -- мозговым слоем надпочечников и вазопрессина -- задней долей гипофиза, а усиление секреции этих веществ приводит к сужению артериол. О важной роли адреналина и вазопрессина в поддержании АД при кровопотере свидетельствует тот факт, что смерть при потере крови наступает раньше, чем после удаления гипофиза и надпочечников. Помимо симпатоадреналовых влияний и действия вазопрессина, в поддержании АД и ОЦК на нормальном уровне при кровопотере, особенно в поздние сроки, участвует система ренин--ангиотензин--альдостерон. Возникающее после кровопотери снижение кровотока в почках приводит к усиленному выходу ренина и большему, чем в норме, образованию ангиотензина II, который поддерживает АД. Кроме того, ангиотензин II стимулирует выход из коркового вещества надпочечников альдостерона, который, во-первых, способствует поддержанию АД за счет увеличения тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы, а во-вторых, усиливает реабсорбцию в почках натрия. Задержка натрия является важным фактором увеличения реабсорбции воды в почках и восстановления ОЦК.

Для поддержания АД при открытых кровопотерях имеет значение также переход в сосуды тканевой жидкости и в общий кровоток того количества крови, которое сосредоточено в так называемых кровяных депо. Выравниванию давления крови способствует также рефлекторное учащение и усиление сокращений сердца. Благодаря этим нейрогуморальным влияниям при быстрой потере 20--25% крови некоторое время может сохраняться достаточно высокий уровень АД.

Существует, однако, некоторый предел потери крови, после которого никакие регуляторные приспособления (ни сужение сосудов, ни выбрасывание крови из депо, ни усиленная работа сердца и т. д.) не могут удержать АД на нормальном уровне: если организм быстро теряет более 40--50% содержащейся в нем крови, то АД резко понижается и может упасть до нуля, что приводит к смерти.

Указанные механизмы регуляции сосудистого тонуса являются безусловными, врожденными, но в течение индивидуальной жизни животных на их основе вырабатываются сосудистые условные рефлексы, благодаря которым сердечно-сосудистая система включается в реакции, необходимые организму при действии лишь одного сигнала, предшествующего тем или иным изменениям окружающей среды. Таким образом организм оказывается заранее приспособленным к предстоящей деятельности.

Кровяное депо

Резервуарная функция селезенки. Осуществляется благодаря особой структуре ее сосудов. Кровь из капилляров поступает сначала в венозные синусы и лишь затем переходит в вены. Синусы имеют легко растяжимые стенки и могут вмещать большое количество крови и, опорожняясь, изливать эту кровь в селезеночную вену и, следовательно, в общий кровоток.

В селезеночных артериях и селезеночных синусах у места впадения их в венулы имеются сфинктеры, регулирующие приток и отток крови. При сокращении венозных сфинктеров отток крови затрудняется и кровь задерживается в синусах, вызывая увеличение размеров селезенки. При этом сфинктеры обычно сдавливают просвет сосудов не полностью. Остаются узкие просветы, задерживающие форменные элементы крови, но пропускающие плазму. При открытых артериальных сфинктерах приток крови в селезенку не ограничен, давление в ее сосудах растет и повышается уровень фильтрационного давления, вследствие чего плазма крови проходит через венозные сфинктеры в вены и общий кровоток. Благодаря этому кровь в сосудах селезенки сгущается. Селезенка может вместить до 1/5 эритроцитов всей крови организма.

При физических и эмоциональных напряжениях влияния, идущие к селезенке по симпатическим волокнам, а также адреналин, выбрасываемый в кровь мозговым веществом надпочечников, вызывают сокращение гладкой мускулатуры капсулы, трабекул и сосудов в данном органе. Венозные сфинктеры при этом открываются и депонированная в селезенке кровь выбрасывается в общий кровоток. В кровоток поступает дополнительно и большое количество эритроцитов. Таким образом, селезенка является основным депо эритроцитов. Большое количество их, поступая в циркулирующую кровь при физических и эмоциональных напряжениях, значительно повышает кислородную емкость крови.

Гладкие мышцы селезенки могут сокращаться под влиянием импульсов, поступающих из коры большого мозга, т. е. условно-рефлекторным путем. Вследствие этого любые сигналы о предстоящей физической нагрузке или эмоциональном напряжении могут вызывать сокращение гладких мышц селезенки и выход в кровь большого количества эритроцитов. Организм оказывается заблаговременно подготовленным к предстоящим физическим и эмоциональным нагрузкам. Выход крови из селезенки наблюдается также при кровопотерях, ожогах, травмах, гипоксии, асфиксии, анестезии и при ряде других состояний.

Депонирующая роль печени и кожи. Кровь, находящаяся в сосудах печени и сосудистом сплетении кожи (у человека до 1 л), циркулирует значительно медленнее (в 10--20 раз), чем в других сосудах. Поэтому кровь в данных органах задерживается, т. е. они также являются как бы резервуарами крови.

Большую роль в качестве депо крови играет печень. В стенках крупных ветвей печеночных вен имеются мышечные пучки, образующие сфинктеры, которые, сокращаясь, суживают устье вен, что препятствует оттоку крови от печени. Кровь, находящаяся в печени, не выключается из циркуляции, как это происходит в селезенке, но ее движение замедляется. Регуляция кровенаполнения печени, а следовательно, ее функция как депо крови осуществляется рефлекторным путем. Роль депо крови выполняют вся венозная система и в наибольшей степени вены кожи.

изменение химического состава плазмы крови. Кроме того, эта область участвует в регуляции сердечно-сосудистой системы (именно на эту область оказывает влияние ангиотензин II, циркулирующий в крови, вызывая повышение артериального давления как в результате активации прессорных сосудистых центров, так и за счет рефлекторного увеличения секреции вазопрессина передним гипоталамусом). Ангиотензин II оказывает также влияние на субфорникальную зону и, возможно, сосудистый орган концевой пластинки, усиливая чувство жажды и соотвественно вызывая увеличение потребления воды.

Влияние объема крови и тканевой жидкости на секрецию АДГ. Наряду с осмоляльностью плазмы крови, выраженное регулирующее влияние на секрецию АДГ нейросекреторными клетками переднего гипоталамуса оказывает афферентная информация, поступающая от волюмо- и прессорецепторов сосудистого русла (дуги аорты, синокаротидной области, стенок крупных вен, легочных сосудов) и полостей сердца (особенно предсердий). Эти рецепторы реагируют на изменение кровенаполнения различных отделов сосудистого русла, зависящего от объема циркулирующей крови. Повышение активности этих рецепторов, и особенно рецепторов т.н. низкого давления в венах, вызванное увеличением их кровенаполнения, тормозит секрецию АДГ. Снижение активности рецептров растяжения и давления в венах, вызванное уменьшением объема крови, которое не приводит к существенному снижению давления в артериях и соотвественно изменению активности их прессорецептров, все равно стимулирует секрецию АДГ. Таким образом, рецепторы низкого давления (рецепторы вен), чутко реагирующие на изменение кровенаполнения вен, зависящее от объема крови в сосудистом русле, оказывают выраженное влияние на секрецию вазопрессина. Импульсы от этих рецепторов распространяются по чувствительным нервным волокнам блуждающего нерва к солитарному ядру ромбовидного мозга. От этого ядра тормозные импульсы проходят к каудальному отделу вентралатеральной части продолговатого мозга, а оттуда начинается непосредственный возбуждающий путь к гипоталамусу (в том числе, к нейросекреторным ядрам переднего гипоталамуса, вырабатывающим вазопрессин).

Кроме рефлекторных влияний, на активность нейросекреторных клеток гипоталамуса, вырабатывающих АДГ, оказывают воздействие и некоторые гуморальные факторы, и, в частности, ангиотензин II, образующийся в результате активации ренин-ангиотензиновой системы. Данный гуморальный фактор воздействует на околожелудочковые органы (повышает активность осморецепторов этих органов). Информация же от осморецептров околожелудочковых органов гипоталамуса оказывает непосредственное возбуждающее влияние на нейросекреторные клетки переднего гипоталамуса, вырабатывающие вазопрессин. Благодаря отмеченному влиянию ангиотензин II не только непосредственно оказывает суживающее действие на сосуды, тормозит диурез и усиливает секрецию минералокортикоидов, но и усиливает секрецию АДГ. АДГ же потенцирует реакцию ангиотензина II на гиповолемию и гипотензию.

Итак, основными регуляторами секреции АДГ, оказывающими свои влияния на нейросекреторные клетки гипоталамуса через возбуждение определенных рецептивных полей организма (преимущественно рецепторов сосудистого русла), а также в результате непосредственного влияния на гипоталамические осморецепторы, служат следующие стимулирующие и ингибирующие факторы.

Секрецию АДГ стимулируют:

· уменьшение объема циркулирующей крови и внеклеточной жидкости

· повышение эффективного осмотического давления плазмы крови

· длительное стояние

· стресс, боль, эмоции

· физические нагрузки

· состояние тревоги

· тошнота и рвота

· активация ренин-ангиотензиновой системы и, в частности, активный ее фактор ангиотензин II

Секрецию АДГ тормозят:

· алкоголь

· увеличение объема циркулирующей крови и межклеточной жидкости

· снижение эффективного осмотического давления плазмы крови.

Наиболее выраженное усиление секреции АДГ наблюдается в ответ на гиповолемию, вызванную кровопотерей или диареей или усиленным потоотделением, и повышение осмолярности крови. Но при этом, если в случае повышенной осмолярности крови АДГ добивается ее нормализации сопряженно с некоторым увеличением объема циркулирующей крови, то в случае повышенной его секреции в ответ на гиповолемию, наблюдается нормализация объема крови, сопряженная с уменьшением осмолярности плазмы (и, прежде всего, содержания натрия в плазме), поскольку АДГ, задерживая воду, обуславливает увеличение объема плазмы крови, но при этом уменьшение концентрации в ней натрия (он оказывается растворенным в большем объеме плазмы).

Клинические проявления нарушения секреции АДГ

Как гиперсекреция, так и недостаточная секреция вазопрессина приводят к выраженным нарушениям водного обмена в организме, возможным изменениям концентрации солей (прежде всего, натрия) во внеклеточной жидкости (крови и межклеточной жидкости), изменению объема циркулирующей крови и связанным с этим изменениям со стороны сердечно-сосудистой системы.

Так, в случае недостаточной секрецией АДГ или нечувствительности к нему эпителия дистальных канальцев нефрона и собирательных трубочек почки развивается несахарный диабет. Основными причинами недостаточной секреции вазопрессина передним гипоталамусом являются патологические процессы в супраоптическом и околожелудочковом ядрах или в гипоталамо-гипофизарном тракте или нейрогипофизе, вызванные развитием в гипоталамусе опухолей или перенесенной мозговой травмой или повреждением мозговых сосудов или церебральными инфекциями. В некоторых случаях нарушения секреции АДГ передним гипоталамусом могут быть вызваны мутациями гена, кодирующего препропресофизин (предшественник АДГ).

В отсутствии АДГ собирательные трубочки почки вообще не проницаемы для воды, что приводит к значительному уменьшению всасывания воды из первичной мочи и увеличению диуреза (до 8-10 л в сутки), при этом моча оказывается гипотоничной относительно плазмы крови. На фоне повышения объема окончательной мочи наблюдается дегидратация организма и связанное с этим повышение осмоляльности жидких сред организма. При этом человека мучает сильное мочеизнурение (полиурия), в результате чего наблюдается выраженная дегидратация и повышение осмотического давления крови, что обуславливает возникновение сильной жажды и значительное увеличение потребления воды (полидипсию), но в моче больного, в отличие от больного сахарным диабетом, отсутствует глюкоза.

Еще одной причиной несахарного диабета может быть нечувствительность эпителия канальцев и собирательных трубочек почки к АДГ (т.н. нефрогенная форма несахарного диабета). Такая нечувствительность зачастую обусловлена дефектом гена, кодирующего V2 рецептор к АДГ в эпителии почек. Данная генная аномалия Х-зависима, поскольку ген, кодирующий V2 рецептор, расположен в Х-хромосоме. Нечувствительность эпителия почек к АДГ может возникать и при нормальном состоянии V2-гена, но при этом мутациях аутосомных генов, кодирующих аквопорин-2. Такие мутации приводят к образованию в клетках не функционально способных водных каналов и, как следствие, невозможности проявления действия АДГ на эпителий канальцев и собирательных трубочек почки. При такой форме патологии аквопорин 2, обнаруживающийся в норме в моче, в ней отсутствует и после введения агонистов АДГ все равно в моче не обнаруживается, тогда как введение АДГ или его агонистов людям с пониженной собственной его секрецией, но при этом нормальной чувствительностью почки к гормону, обуславливает появление аквопорина 2 в моче.

Противоположным несахарному диабету состоянием является синдром несоответствующей потребностям организма гиперсекреции АДГ. Избыточные концентрации АДГ при этой патологии не только приводят к повышению объема внеклеточной жидкости в организме и гипонатриемии (имеет место нормальное содержание натрия в плазме и межклеточной жидкости, но при этом он оказывается растворен в большем объеме воды, что обуславливает понижение его концентрации), но и обуславливают ослабление секреции альдостерона корой надпочечников (в результате гипокалиемии), что обуславливает увеличение потери солей с мочой. Такое синдром наблюдается у больных с мозговыми или легочными патологиями, вызывающими гиперсекрецию АДГ. При этом у больных развивается «церебральная» или «легочная» потеря солей. Легочная потеря солей, вызванная гиперсекрецией АДГ, имеет место, в частности, при раке легких. При этом гиперсекреция АДГ у таких больных возникает в силу двух причин. Во-первых, у больных раком легких ослабляется импульсация по чувствительным нервным волокнам блуждающего нерва, возникающая в ответ на возбуждение рецепторов растяжения предсердий и крупных вен и оказывающая тормозное влияние на секрецию АДГ передним гипоталамусом. Вследствие ослабления такого тормозного влияния афферентных входов на нейроны переднего гипоталамуса возникает усиление секреции АДГ. Во-вторых, многие опухоли легких сами по себе продуцируют АДГ. Для лечения пациентов с гиперсекрецией АДГ используют антибиотик демеклоциклин, ослабляющий реакцию почек на АДГ.

Наряду с постоянной патологически обуловленной гиперсекрецией АДГ, встречаются и временные изменения его секреции, вызванные определенными состояниями организма. Так, хирургическое вмешательство и связанные с ним эмоциональный стресс, боль и возможная гиповолемия вследствие кровопотери приводят к усилению секреции АДГ, что вызывает задержку воды в организме, снижение осмоляльности крови и гипонатриемию. Вместе с тем, сопряженно с повышенной секрецией АДГ у пациентов, как правило, возникает чувство жажды, сопровождающееся избыточным потреблением воды. Избыточное потребление воды на фоне временной гиперсекреции АДГ приводит к увеличению объема циркулирующей крови и межклеточной жидкости и может обусловить водную интоксикацию у человека. В этом случае вода из гипотоничного межклеточного пространства, где она накапливается в больших количествах, что и обуславливает понижение осмотического давления тканевой жидкости, начинает проходить в клетки, вызывая их отек. Отек клеток головного мозга приводит к развитию судорог и комы, что в конечном итоге может послужить причиной смерти.

В настоящее время получены синтетические аналоги и антагонисты действия АДГ, отличающиеся от естественного гормона некоторыми аминокислотными остатками. Некоторые аналоги (агонисты) АДГ проявляют более выраженное, чем естественный АДГ, антидиуретическое действие, но при этом менее выраженный вазопрессивный эффект (например, десмопрессин, используемый для лечения несахарного диабета). Синтезированы также антагонисты АДГ, одни из которых избирательно блокируют проявление его сосудосуживающего или антидиуретического действия. Антагонисты антидиуретического эффекта АДГ используются в клинической практике в качестве мочегонных средств.

Вазопрессин, циркулирующий в крови, быстро инактивируется преимущественно в печени и почках. Период его полужизни у человека составляет 18 минут. Латентный период, так же как продолжительность действия гормона на почки весьма кратковременна, что обусловлена реализацией его действия через мембранный аппарат клеток-мишеней.

Физиологические эффекты окситоцина

Окситоцин (нанопептид, состоит из 9 аминокислотных остатков). Кроме нейросекреторных клеток ядер переднего гипоталамуса, обнаруживается также в окончаниях нейронов паравентрикулярного ядра, направляющих свои аксоны в ствол головного мозга и спинной мозг, в небольших количествах синтезируется в половых железах и корковом веществе надпочечников, в вилочковой железе (однако функция окситоцина, продуцируемого этими структурами, до конца не ясна).

Мишенями для окситоцина в женском организме являются:

· гладкомышечные клетки миометрия (мышечной оболочки) матки;

· миоэпителиальные клетки выводных протоков молочных желез;

· клетки желтого тела яичников.

При этом на клеточном уровне окситоцин действует через мембранные рецепторы, сопряженные с G-белком (т.н. серпентиновые окситоциновые рецепторы; серпентиновые рецепторы - это все гетородимерные белковые мембранные рецепторы, ассоцированные с G-белком и пронизывающие мембрану семь раз). Рецепторы для окситоцина являются идентичными во всех органах-мишенях для него (матке, молочных железах и яичниках). Взаимодействие окситоцина с этими рецепторами приводит к активации фосфолипазы С и запуску инозитолфосфатного механизма, что сопровождается увеличением внутриклеточной концентрации кальция, выступающего главным посредником действия окситоцина на клетки-мишени (кальций вызывает сокращение гладкомышечных клеток матки и миоэпителиальных клеток выводных протоков молочных желез).

Влияние окситоцина на матку

Окситоцин стимулирует сокращение миометрия матки и тем самым способствует родовой деятельности.

При этом окситоцин способен усиливать сокращение миометрия матки 2-мя путями:

· непосредственно оказывает влияние на клетки миометрия (действуя через мембранные рецепторы инозитолфосфатным путем, приводит к увеличению концентрации кальция в цитоплазме гладкомышечных клеток, что стимулирует их сокращения)

· стимулирует образование в децидуальной оболочке матки (части эндометрия, куда имплантировался зародыш) простагландинов, усиливающих сокращения миометрия, вызванные непосредственным действием на него окситоцина.

Некоторые гормоны обладают способностью модулировать чувствительность миометрия матки к окситоцину. Так, эстрогены повышают чувствительность миометрия к окситоцину, вызывая увеличение плотности мембранных рецепторов к окситоцину на поверхности гладкомышечных клеток матки. Прогестерон, напротив, ингибирует образование в миометрии матки рецепторов к окситоцину. Таким образом, в период беременности прогестерон, продуцируемый на начальных этапах желтым телом, а в дальнейшем - плацентой, защищает матку от действия окситоцина. А именно, прогестерон понижает чувствительность миометрия матки к окситоцину, что препятствует сокращению миометрия и способствует сохранению беременности. Кроме того, сохранению беременности способствует релаксин, продуцируемый плацентой (он оказывает расслабляющее действие на миометрий матки).

Незадолго перед родами чувствительность миометрия матки к окситоцину значительно увеличивается в результате существенного увеличения плотности окситоциновых рецепторов и мРНК окситоцина под действием до конца непонятных факторов. Количество рецепторов к окситоцину в миометрии и децидуальной оболочке матки во время беременности увеличивается почти в 100 раз и достигает максимального уровня в начале родов. Возможно, повышение чувствительности миометрия матки к окситоцину на заключительных этапах беременности вызвано нарастающими концентрациями эстрогенов, продуцируемыми в результате совместного действия плаценты и печени плода (стимулирует образование эстрогенов в период беременности хорионический кортиколиберин, секреция которого плацентой резко возрастает незадолго перед родами). При этом эстрогены не только делают матку более чувствительной к окситоцину, но и увеличивают плотность щелевых контактов (нексусов) между клетками миометрия, облегчая проведение возбуждения в нем, и обуславливают образование большего количества простагландинов в матке, способствующих ее сокращению. Кроме того, у млекопитающих неприматов к концу беременности (незадолго перед родами) понижается уровень прогестерона в крови, что способствует усилению стимулирующего влияния окситоцина на миометрий. У приматов отмеченного изменения содержания прогестерона в крови незадолго перед родами не происходит. Увеличению плотности рецепторов к окситоцину в миометрии матки в период беременности может способствовать само по себе ее выраженное растяжение на завершающих этапах беременности.

В начале родов концентрация окситоцина в плазме матери не отличается от дородового уровня и составляет около 25 пкг/мл. Но при этом нормальный уровень окситоцина в крови женщины перед родами на фоне повышенной плотности рецепторов к нему в миометрии матки, обуславливает более выраженное (по сравнению с таковым при пониженной плотности окситоциновых рецепторов на протяжении беременности) влияние окситоцина на миометрий, что запускает родовую деятельность.

Во время родов секреция окситоцина передним гипоталамусом резко нарастает в результате срабатывания определенных рефлексов в ответ на раздражение родовых путей матери. Так, окситоцин, вызывая сокращения миометрия матки, приводит к расширению ее шейки. Чувствительная импульсация от рецепторов шейки матки, в свою очередь, вызывает рефлектороное увеличение секреции окситоцина передним гипоталамусом. После раскрытия шейки матки и прохождения плода в родовые пути чувствительная информация, поступающая от рецепторов родовых путей в ЦНС, вызывает увеличение секреции окситоцина ядрами переднего гипоталамуса, что на фоне повышенной чувствительности миометрия матки к окситоцину способствует нарастанию родовой деятельности. Таким образом, во время родов устанавливается положительная обратная связь между степенью сокращения матки и секрецией окситоцина, обуславливающая нарастание его концентрации в крови и соответственно усиление влияния на матку. Кроме того, во время родов имеет место секреция окситоцина самим эндомерием матки (в цитоплазме гдадкомышечных клеток наблюдается увеличение количество мРНК окситоцина), что обуславливает действие и этого локального образующегося (в самой матке) окситоцина на миометрий и также способствует стимуляции родовой деятельности.

Окситоцин оказывает определенное влияние и на небеременную матку. В частности, при менструации он способствует отторжению функционального слоя эндометрия матки. Кроме того, окситоцин воздействует на матку таким образом, что способствует движению спермы. В частности, прохождение спермы через женские половые пути к верхним учаскам маточных труб, где преимущественно происходит оплодотворение, зависит не только от подвижности сперматозоидов, но и от сокращений матки. Раздражение рецепторов наружных половых органов во время полового акта вызывает рефлекторное выделение окситоцина, стимулирующего сокращения миометрия матки и, как следствие, специфические ее движения, облегчающие прохождение сперматозоидов по половым путям женщины. Вместе с тем не доказано, вызываются ли эти специфические движения матки, облегчающие продвижение спермы по половым путям, имеено окситоцином или какими-то другими факторами (в том числе, возможно срабатыванием определенных рефлексов на раздражение гениталий).