Особенности образования и действия простагландинов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введение

Термин «простагландины» был введен Ульф фон Эйлером, впервые показавшим, что в сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие сокращение гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У. Эйлера о том, что эти вещества являются специфическим секретом предстательной железы в дальнейшем не подтвердилось поскольку, как теперь установлено, они обнаружены во всех органах и тканях, тем не менее этот термин в литературе сохранился.

Термин «простагландины» был введен У.Эйлером, впервые показавшим, что в сперме человека и экстрактах из семенных пузырьков барана содержатся вещества, оказывающие выраженное вазопрессорное действие и вызывающие сокращение гладкой мускулатуры матки. Хотя предположение У. Эйлера о том, что эти вещества являются специфическим секретом предстательной железы в дальнейшем не подтвердилось поскольку, как теперь установлено, они обнаружены во всех органах и тканях, тем не менее этот термин в литературе сохранился. Простагландины -- биологически активные вещества, представляющие собой производные полиненасыщенных жирных кислот, молекула которых содержит 20 углеродных атомов. простагландин липидный молекула

В последнее время простагландины и родственные им биологически активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, простагландины, вероятно, не являются «истинными» гормонами, водно-солевой обмен и др. Имеются данные, свидетельствующие, что они модулируют действие гормонов; биологические эффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды.

В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма, что предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд её производных, дигомо-Y-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглицеридов (фосфолипидов) биомембран, в зависимости от ферментативного пути превращения, даёт начало простагландинам и лейкотриенам по схеме:

Фосфоглицериды

Н2О Фосфолипаза

Арахидоновая кислота

Простаноиды Лейкотриены

1) Простагландины 1) ЛТ А

2)Простациклины 2) ЛТ В

3)Тромбоксаны (ТX) 3) ЛТ С

4)ЛТ D

История открытия простагландинов

Еще в начале нашего века было известно, что водные и спиртовые экстракты, полученные из везикулярных (парных половых) желез многих видов животных и предстательной железы (простаты) человека, понижают кровяное давление у собак и кроликов. Тогда же было сделано предположение о существовании в предстательной железе "неизвестного сосудистого гормона". До 30-х годов это вещество оставалось загадочным; правда, никто из исследователей и не пытался выделить его из таких экстрактов и дать ему характеристику.

Ульф фон Эйлер, шведский физиолог, с чьим именем связывают открытие простагландинов, обнаружил их (вернее, одно вещество) случайно в 1934 - 1936 гг., пытаясь изучить известную в то время субстанцию Р - вещество белковой природы, обладающее способностью понижать кровяное давление и стимулировать сокращение стенок кишечника. Однако, вопреки ожиданию, активное вещество экстрактов предстательной железы и семенной жидкости он обнаружил во фракции жирорастворимых кислот, а не в белковой фракции. У. Эйлер описал некоторые химические и фармакологические свойства активного экстракта, назвал его простагландином (от prostate glond), и предположил, что простагландин имеет широкое регуляторное значение в организме. Но ни выделить вещество в чистом виде, ни изучить химическую структуру в то время не позволял примитивный уровень аналитических способов исследования.

Работу над простагландинами продолжил ученик Эйлера С. Бергстрем, перед которым стояла задача выделить в кристаллическом виде активное начало, т.е. простагландин, из экстрактов простаты и семенной жидкости баранов. Вначале С. Бергстрему удалось сделать немногое: он выяснил только, что простагландин находится во фракциях вместе с ненасыщенными жирными оксикислотами, и вынужден был прервать дальнейшие исследования на несколько лет. Одной из главных причин, обусловивших этот перерыв, были затруднения с исходным материалом для выделения простагландинов - везикулярными железами барана, самым богатым простагландинами источником. Но поскольку уже к тому времени биохимики и фармакологи заинтересовались простагландинами, в 1956 г. в ряде стран северного полушария была организована специальная программа исследований простагландинов, в которую вошел и сбор замороженных везикулярных желез барана.

Чтобы получить результаты, потребовалось переработать несколько тонн везикулярных желез барана. Естественно, что стоимость первых кристаллических простагландинов оказалась чрезвычайно высокой (даже сейчас 1 г стоит от 25 до 90 тыс. долл.). Нужно было научиться получать их химическим способом. Разработкой таких методов занялось громадное число исследователей, и первые химически синтезированные простагландины появились уже через несколько лет. Однако и химический синтез был очень дорог.

Одновременно с разработкой химического синтеза простагландины пытались получить и иначе. В лабораториях С. Бергстрема (Швеция) и Д. ван Дорпа (Нидерланды) имитировали биологический синтез простагландинов: к раствору арахидоновой кислоты добавляли взвесь измельченных везикулярных желез барана. В 1964 г. простагландин E2 удалось получить и в той, и в другой лаборатории. Стало ясно, что эти соединения образуются в организме за счет ферментативного катализа, и с этой поры начались исследования ферментов, а затем механизма их действия

Теперь уже известно, что многие простагландины образуются из арахидоновой кислоты с помощью двух типов последовательно включающихся ферментов. Первый фермент работает по универсальному механизму, и независимо от того, в каком органе или ткани идет синтез, заканчивается он образованием простагландина H2 (отсюда и название фермента - простагландин Н-синтетаза). Второй фермент (вернее, их группа, объединяемая общим названием конвертазы) строго специфичен: в каждом типе тканей простагландин H2 превращается в свойственный только этому типу тканей простагландин. Например, в тканях мозга образуется простагландин D2 , в тканях репродуктивной системы - простагландины E2 и F2 , в клетках эндотелия - простагландин I2 , в тромбоцитах - тромбоксан A2.

Уже в следующем году С. Бергстрем и Дж. Шьевалл получили несколько миллиграммов индивидуального вещества в кристаллическом состоянии и назвали его простагландин F за его растворимость в фосфатном буфере. Полученного количества хватило лишь на то, чтобы установить, что простагландин F - это ненасыщенная жирная кислота, определить температуру его плавления и продемонстрировать способность в концентрации всего 5 " 10- 9 г в 1 мл раствора давать хороший эффект по сокращению гладкой мышцы. Затем в кристаллическом же состоянии было получено еще одно вещество подобного типа - простагландин Е (обозначение возникло от слова ester - эфир, которым извлекался этот простагландин). Оба соединения были одинакового молекулярного веса и очень сходного строения, но в корне различались биологическими свойствами: простагландин Е понижал кровяное давление, а простагландин F сокращал гладкую мускулатуру.

Работы по простагландинам развивались быстрыми темпами, и за 1972 - 1976 годы С. Бергстрем, Б. Самуэльссон и Дж. Вейн получили в чистом виде еще 10 простагландинов, установили их структуру и определили биологические свойства. В 1979 г. Б. Самуэльссон с коллегами открыл еще один тип соединений - близкие простагландинам лейкотриены.

Выделение простагландинов, изучение структуры и свойств - работа чрезвычайно трудная: мало того что их концентрации в объектах выделения очень низки, вещества эти крайне неустойчивы, они теряют свою биологическую активность, по которой следят за веществом в ходе его выделения, в течение 1 - 2 мин. Недаром за исследования простагландинов С. Бергстрему, Б. Самуэльссону и Дж. Вейну в 1982 г. была присуждена Нобелевская премия [1].

Сейчас известно уже около 30 природных простаноидов. Они разделены на группы A, B, C, D, E, F, G, I. Краткое обозначение простаноидов складывается из двух букв английского prostaglandine и tromboxane или русского написания, третья буква в этом обозначении указывает на принадлежность к той или иной группе, например: PGF, ПГF - простагландин F; ТхА, ТксА - тромбоксан А.

Простагландины

Простагландины -- биологически активные вещества, представляющие собой производные полиненасыщенных жирных кислот, молекула которых содержит 20 углеродных атомов. Биологическое действие П. многообразно; один из основных биологических эффектов П. заключается в их выраженном действии на тонус гладкой мускулатуры различных органов. П. снижают выделение желудочного сока и уменьшают его кислотность, являются медиаторами воспаления и аллергических реакций,принимают участие в деятельности различных звеньев репродуктивной системы, играют важную роль в регуляции деятельности почек, оказывают влияние на различные эндокринные железы. Нарушение биосинтеза П. может стать причиной развития тяжелых патологических состояний. Синтетические и полусинтетические П. используют в качестве лекарственных средств.

В 70х гг. 20 в. было обнаружено, что в организме человека и животных образуются и другие биологически активные производные полиненасыщенных жирных кислот,в тромбоцитах -- тромбоксаны (ТХ), влейкоцитах -- лейкотриены (ЛТ). От простагландинов тромбоксаны отличаются наличием в молекуле вместопятичленного цикла шестичленного оксанового кольца, в зависимости от структуры которого различаюттромбоксаны А и В (ТХА и ТХВ). Тромбоксаны обоих типов, в свою очередь, делят на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии по томуже принципу, что и простагландины.

Особенностью строения лейкотриенов является отсутствие в молекуле циклической структуры.

В организме человека и животных простагландины, тромбоксаны и лейкотриены образуются из общего предшественника --незаменимых полиненасыщенных жирных кислот с соответствующим числом углеродных атомов и двойных связей в молекулах, в т.ч. из линолевой и арахидоновой кислот. Фактором, лимитирующим скорость биосинтеза простагландинов,является общее количество (пул) свободных жирных кислот, поэтому вещества, влияющие на гидролитическое расщепление триглицеридов, фосфолипидов и эфиров холестерина, в состав которых входят полиненасыщенные жирные кислоты, могут регулировать интенсивностьобразования простагландинов. Так, катехоламины, брадикинин, ангиотензин II вызывают усиление освобождения жирных кислот ворганизме, тем самым косвенно стимулируя образование простагландинов. Потвидимому, таков же механизм стимуляции биосинтеза ростагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов при ишемии или механическом воздействии на клетки.Кортикостероидные гормоны, напротив, подавляют биосинтез простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, т.к. они ингибируют освобождение жирных кислот. Некоторые соединения влияют на образование отдельных типов простогландинов и тромбоксанов,например перекиси жирных кислот специфически угнетают биосинтез простагландина I2-(простагландина I2 илипростациклина), а имидазол -- образование тромбоксана А2. Ряд лекарственных средств оказывает выраженное действие на образование простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов, изменяя не только их общее количество, но и соотношение между отдельными типами и сериями. например, лекарственные средства, обладающиепротивовоспалительным действием, -- салицилаты, индометацин (метиндол), бруфен и др. -- ингибируютциклооксигеназу, катализирующую первый этап биосинтеза П. Это приводит к уменьшению образования П. итромбоксанов, повышению выхода лейкотриенов. В то же время некоторые флавоноиды (например, рутин)подавляют биосинтез лейкотриенов. Изменение соотношения образующихся простагландинов имеет важное значение, поскольку индивидуальные простагландины обладают разным, а нередко и противоположным по характеру биологическим действием.

Простагландины и тромбоксаны являются короткоживущими соединениями,время полужизни некоторых из них исчисляется секундами. Быстрое разрушение простагландинов обусловливает локальность их эффектов -- простагландины действуют главным образом в месте их синтеза. Метаболизм простагландинов, приводящий к их быстрой инактивации, осуществляется во всех тканях, но особенно активно в легких, печени и почках.

Исключительно важна роль простагландинов и тромбоксанов(сейчас их объединяют под общим названием простаноиды) в работе кровеносной системы, в репродуктивной функции, они принимают участие в развитии воспалительных процессов и иммунного ответа. С действинм простагландинов связаны побочные эффекты(язвенная болезнь и язва желудка)аспирина-всем известного жаропонижающего и болеутоляющего средства, возможно, и одна из форм гемофилии.

Биологическое действие простагландинов многообразно благодаря не только биологической поливалентности индивидуальных простагландинов,но и большому их разнообразию. Простагландины F1 и D2 вызывают сокращение бронхов, а простагландин Е2 -- их расслабление. Тромбоксан А2 сокращает стенки кровеносных сосудов и повышает АД, а простагландин I2оказывает сосудорасширяющее действие, сопровождающееся гипотензивным эффектом. Антагонистические взаимоотношения между тромбоксаном А2 и простагландином I2 проявляются и при их действии на систему свертывания крови: тромбоксан А2 является мощным природным индуктором агрегации тромбоцитов, а простагландин I2, синтезирующийся в стенках кровеносных сосудов, выполняет в организме человека и животных роль ингибитора агрегации тромбоцитов. Соотношение простагландина I2 и тромбоксана А2 имеет важное значениедля нормального функционирования сердечно-сосудистой системы.

Простагландины необходимы для процесса овуляции; они влияют на продвижение яйцеклетки и подвижность сперматозоидов, на сократительную деятельность матки, а также необходимы для нормальной родовой деятельности: слабую родовую активность и перенашивание беременности связывают с недостатком простагландинов, а повышенное образование простагландинов может стать причиной самопроизвольных абортов и преждевременных родов. У новорожденных простагландины регулируют закрытие сосудов пуповины и артериального протока.

Простагландины помимо воздействия на специфические рецепторы способны непосредственно влиять на функциональные структуры клетки. В качестве лекарственных средств простагландины используются для вызывания родов, возбуждения и стимуляции родовой деятельности, прерывания беременности. В терапевтических дозах простагландины не оказывают неблагоприятного влияния на мать и плод. Чувствительность матки к введению простагландинов различна на разных сроках беременности; на очень ранних и на поздних сроках стимулирующий эффект вызывается легко, а впромежутке между ними на введение препаратов простагландинов миометрий реагирует слабо.

Для искусственного прерывания беременности применяют внутривенное, внутримышечное, вагинальное,пероральное, экстра- и интраамниальное введение простагландинов. При прерывании беременности на ранних сроках наиболее эффективно введение 15-метил-ПГF2б (метилового эфира простагландина F2б) в виде свечей (3 мг) или внутримышечно (по 200--300 мкг 5 раз через каждые 3 ч); при беременности сроком 13--14 нед. --экстраамниальное однократное введение 15-метил-ПГF2б (2,5 мг) с вяжущим веществом (гискон) или в виде свечей(3 мг); после 15-й недели беременности -- интраамниальное введение 2,5 мг 15-метил-ПГF2б или 40--50 мг ПГF2б,а также свечи с 15-метил-ПГF2б (3 мг).

Для возбуждения и стимуляции родовой деятельности препараты простагландинов можно вводить внутривенно, перорально,экстраамниально, вагинально и ректально; наибольшее распространение поручило внутривенное капельное введение раствора ПГР, в разведении 5 мг на 500 мл изотонического раствора хлорида натрия или 5% раствораглюкозы и раствора ПГF2б в разведении 1 мг на 500 мл тех же растворителей. Приготовленный раствор вводят соскоростью от 6--8 до 40 капель в 1 мин.

В акушерской практике ПГF2б и ПГF2б в виде свечей или раствора вводят в канал шейки матки или нижний сегментматки женщины с целью родовозбуждения. При использовании препаратов П. в акушерской и гинекологическойпрактике иногда отмечают гипертонус и спастические сокращения матки, нарушение сердечной деятельностиплода; наблюдаются такие побочные реакции, как ознобы, рвота, поносы. Побочные реакции и осложнения чащебывают при прерывании беременности, т.к. а этих случаях применяют большие дозы препаратов, дляпрофилактики, лечения побочных реакций и осложнений рекомендуется препарат ритодрин.

Противопоказаниями к использованию П. с целью вызывания аборта, возбуждения и стимуляции родовойдеятельности являются тяжелые соматические заболевания, аллергические реакции на препаратыпростагландинов, бронхиальная астма, эпилепсия, рубец на матке, анатомически и клинически узкий таз,предлежание плаценты и преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ (PG), биологически активные липи-ды, представляющие собой производные гипотетич. про-становой кислоты (формула I) и различающиеся положением заместителей и двойных связей в циклопентановом кольце и боковых цепях.

Молекулы ПРОСТАГЛАНДИНЫ имеют скелет из 20 атомов углерода и содержат обычно в положении 15 гидроксигруппу. В зависимости от строения цикла и характера (боковых групп) в нем различают ПРОСТАГЛАНДИНЫ типов А, В, С, D, Е, F, H, I и J (типы колец приведены на формулах II-X; ПРОСТАГЛАНДИНЫ G, или PGG, отличаются от PGH наличием в положении 15 группы ООН вместо группы ОН). Цифры в нижнем индексе букв обозначают количество двойных связей в боковых цепях (у ПРОСТАГЛАНДИНЫ типа F иногда в нижнем индексе ставится также греческого буква a или b-соответственно за или перед плоскостью цикла)-см., например формулы соединение РGF2a (XI) и PGE1 (XII).

Простагландины и их производные обнаружены практически во всех клетках млекопитающих [впервые выделены из пузырьковидной (везикулярной) железы]. Найдены также у многие др. позвоночных и беспозвоночных чески во всех клетках млекопитающих (например, у птиц, лягушек, карпов, акул, крабов, коралловых полипов, у некоторых насекомых) и в ряде растений.

Их содержание в большинстве тканей невелико (несколько мкг/г и менее). Единственный богатый природный источник простагландина-горгониевые кораллы (Plexaura homo-malla), в которых содержание PGA2 и его производных достигает 1,5-2% от сухого веса. В кораллах найдены также биологически активные простагландиноподобные вещества (простаноиды), отличающиеся от ПРОСТАГЛАНДИНЫ расположением функциональных групп, например клавулон I(ХIII) и пунагландин (XIV).

Индивидуальные простагландины-кристаллы или вязкие жидкости, плохо растворим в воде, растворим в большинстве органическое растворителей. Для PGE1 температура плавления 115-116°С, -61,6° (концентрация 0,56 г в 100 г ТГФ); для PGE2 температура плавления 66-68 °С, -61° (концентрация 1 г в 100 г ТГФ); для PGF2? температура плавления 30-35 °С, + 23,5° (концентрация 1 г в 100 г ТГФ). ПРОСТАГЛАНДИНЫ, содержащие в цикле оксогруппу, поглощают в УФ области (для ПРОСТАГЛАНДИНЫ типов А, В, С и J ?<0:A. соответственно 218, 278, 234 и 216 нм). Для большинства ПРОСТАГЛАНДИНЫ в кристаллич. состоянии характерна так называемой щпилечная конформация с приблизительно параллельным расположением боковых цепей. ПРОСТАГЛАНДИНЫ типов Е и D легко дегидратируются в водных растворах при рН < 4 или рН > 8, причем в ПРОСТАГЛАНДИНЫ типа D происходит миграция транс-двойной связи в положение 12-13. Бициклические ПРОСТАГЛАНДИНЫ нестабильны в водных растворах. Так, для PGI2 (простациклина, XV) период полураспада в воде при рН 7,6 составляет 5-10 мин; он гидролизуется до 6-оксо-РGF1?.

ПРОСТАГЛАНДИНЫ не накапливаются в тканях, а синтезируются в ответ на биологическое стимул из полиненасыщенные жирных кислот: ПРОСТАГЛАНДИНЫ с одной двойной связью в боковых цепях-из эйкозатриеновой (ди-гомо-у-линоленовой), с двумя-из эйкозатетраеновой (ара-хидоновой), с тремя-из эйкозапентаеновой (тимнодоновой) кислот. Свободная эйкозаполиеновые кислоты (эндогенные из фосфоли-пидов или экзогенные) окисляются кислородом в присутствии комплекса ферментов. Вначале циклооксигеназа катализирует стереоспецифический присоединение пероксидных радикалов в положения 11 и 15 с последующей образованием перок-сидного мостика и циклопентанового кольца; образовавшийся PGG восстанавливается пероксидазой до более стабильного PGH - исходного соединения для биосинтеза ПРОСТАГЛАНДИНЫ остальных типов, например:

В ряде клеток из PGH2 образуется так называемой тромбоксан (ТХ) типа А2 (формула XVI)-очень нестабильное бициклический соединение с высокой биологическое активностью. В воде ТХА2 быстро гидролизуется (период полураспада 32 с, при 37 °С) с образованием стабильного ТХВ2-формула XVII, температура плавления 95-96°С, + 57,4° (концентрация 0,26 г в 100 г этилацетата).

Все ПРОСТАГЛАНДИНЫ быстро инактивируются в организме и поэтому их концентрация в плазме кровимала (например, 40-50 цг/мд для PGE), тогда как количество неактивных метаболитов, выделенных с мочой, может достигать 330 мкг в сутки. Катаболизм ПРОСТАГЛАНДИНЫ начинается с их окисления НАД-зависимой 15-оксипрос-тагландиндегидрогеназой, обнаруженной в цитозоле многие клеток млекопитающих (наиболее активность фермент проявляет в тканях легких, плаценты, печени, почек). Образующиеся 15-оксо-П. быстро восстанавливаются до 13,14-ди-гидропроизводных, которые далее подвергаются ?- 8 ?-окис-лению (?->:8A;5=85 - >:8A;5=85 :0@1>:A8;A>45@60I8E :>=F>2 1>:>2KE F5?59 A >BI5?;5=85< >B =8E 0F5B8;0 2 2845 ацетил-кофермента А, ?->:8A;5=85 - >:8A;5=85 0B><0 С в положении 20 до карбоксильной группы). Известны ферменты, катализирующие взаимопревращения ПРОСТАГЛАНДИНЫ (например, PGE2 в PGF2?, PGA2 в PGC2).

ПРОСТАГЛАНДИНЫ обладают разнообразной физиол. активностью, активны в низких концентрациях (10-9 М и менее). Они участвуют в поддержании гомеостаза организма (относит. динамич. постоянства внутр. среды и устойчивости основные физиол. функций), в воздействии на болевые рецепторы, регулировании иммунного ответа (например, PGE1), в родовой деятельности (например, PGE2стимулирует роды, PGF2? снижает секрецию прогестерона, необходимого для имплантации в матке оплодотворенной яйцеклетки), поддерживают в открытом состоянии грудной проток плода во время беременности, вызывают сокращение (П. типа F) или расширение (П. типа Е) бронхов и трахеи, усиливают воспалит. реакцию, вызванную ожогами или др. повреждениями (способность аспирина ослаблять воспалит. состояние связана с тем, что он необратимо ингибирует циклооксигеназу).

Кроме того, ПРОСТАГЛАНДИНЫ обусловливают повышение температуры тела, оказывают седатив-ное и транквилизирующее действие, стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железой, тормозят желудочную секрецию, способны опосредовать и модулировать действие др. биологическое стимулов, ПРОСТАГЛАНДИНЫ разных типов могут действовать как синергисты или антагонисты. Так, баланс между уровнем простациклина PG12 (ингибирует агрегацию тромбоцитов, расширяет артерии) и тромбоцитарным ТХА2 (индуцирует агрегацию тромбоцитов, сужает артерии) - важный компонент гемостаза (поддерживает постоянный состав крови). П, типов A, J и D оказывают противовирусное действие, а ПРОСТАГЛАНДИНЫ типов J, D и их А -производные проявляют высокую прртивоопухолевую активность. Вследствие чрезвычайно быстрого распада в организме ПРОСТАГЛАНДИНЫ действуют, в отличие от гормонов, вблизи места секреции.

Механизмы физиол. действия ПРОСТАГЛАНДИНЫ разнообразны. Л. взаи-мод. со специфический рецепторами цитоплазматических мембран, что приводит к изменению (увеличению или уменьшению) концентрации внутриклеточных циклический нуклеотидов (например, циклический аденозинмонофосфата), способны проникать через мембраны (включая гематоэнцефалич. барьер) и связываться С внутриклеточными компонентами, влияя, например, на синтез ДНК. Нек-рыс ПРОСТАГЛАНДИНЫ индуцируют перенос катионов через биологическое мембраны, изменяя физиол. состояние клетоколо

Полный химический синтез ПРОСТАГЛАНДИНЫ основан на стереоспецифический конденсации промежуточные продуктов, содержащих фрагменты молекулы ПРОСТАГЛАНДИНЫ Так, PGE2 с выходом 78% можно синтезировать по схеме:

Последняя стадия в получении PGE2-снятие защитных групп. Комбинируя промежуточные продукты, получают разнообразные аналоги ПРОСТАГЛАНДИНЫ, обладающие большей стабильностью, эффективностью и селективностью действия, чем природные.

Для количественное определения ПРОСТАГЛАНДИНЫ, тромбоксанов и их метаболитов в биологическое образцах обычно используют хроматографию (тонкослойную, газо-жидкостную и высокоэффективную жидкостную) и масс-спектрометрию. Наиб. точность определения достигается сочетанием методов газо-жидкост-ной или высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией.

Препараты ПРОСТАГЛАНДИНЫ и их производных используют в эксперим. и клинич. медицине для прерывания беременности и для родовспоможения, терапии язвы желудка, бронхиальной астмы и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, коррекции гемостаза, как антикоагулянты при операциях с искусств. кровообращением и при гемодиализе. Некоторые производные ПРОСТАГЛАНДИНЫ используют для синхронизации полового цикла при искусств. осеменении в ветеринарии.

Простагландиновая регуляция процессов гемостаза и тромбообразования

Простагландины синтезируются практически во всех органах и тканях, но не накапливаются в них, а образуются по мере необходимости под действием различных нейрогенных, физических, химических и других стимулов. В этом процессе участвует многокомпонентная система, условно называемая простагландин-синте-тазой, которая катализирует превращение полиненасыщенных эссенциальных жирных кислот в эндоперекиси и последующую изомеризацию эндоперекисей в простагландины. Ферментативная трансформация эссенциальных жирных кислот была доказана в 1964 г. двумя группами исследователей: P. van Dorp и соавт. в Голландии и В. Sarauelsson и соавт. в Швеции. Простагландин-синтетаза обнаружена почти во всех органах и тканях человека и животных, в том числе в микросомальной фракции клеток крови (тромбоцитов и лейкоцитов) и сосудистой стенки.

Простагландины представляют собой местные гормоны, играющие роль регуляторов клеточного метаболизма и функциональной активности тех клеток, в которых они образуются. Тип, количество синтезируемых простагландинов и характер их биологического действия значительно варьируют в зависимости от вида ткани, а также действия многих внутриклеточных и внеклеточных факторов (концентрация ионов, активность ферментов, напряжение кислорода и др.). В огромном количестве публикаций, в том числе монографий и исчерпывающих обзорах, посвященных простаглаидйнам, детально освещены вопросы синтеза, метаболизма и биологической функции простагландинов различных классов. Гораздо меньше внимания до последнего времени уделялось вопросам проста-гландиновой регуляции процессов гемостаза и тромбообразования. Между тем высокая биологическая активность этих веществ и широкое распространение в органах и тканях, в том числе в тромбоцитах и сосудистой стенке, а также ферментов, синтезирующих и метаболизирующих простагландины, позволили предполагать их активное участие и в этих процессах.

За 16 лет, прошедших с тех пор, как впервые были идентифицированы PGEi и PGFia и охарактеризована их химическая структура [Bergstrom S. et al., 1963], предпринимались многочисленные попытки установить биологическую роль отдельных про-стагландинов в процессах гемостаза и тромбообразования. Основанием к этому служили классические работы J. Kloeze и соавт. (1967), впервые показавших способность PGE и PGD влиять на функцию тромбоцитов. В опытах J. Kloeze и соавт. (1967), а позже J. Smith и соавт. (1974), D. Mills, D. Macfarlane (1974), «Г. Gordon, D. Mclntyre (1975) было доказано ингибирующее действие PGEi и PGD2 на ADP-агрегацию и коллагеновую агрегацию тромбоцитов. PGEi, в 2 раза более активный, чем PGD2, ингибитор агрегации тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме-(БТП) человека, оказался менее активным в БТП кролика [Smith J. et al., 1974]. PGD2 -- сильный ингибитор агрегации тромбоцитов у человека (в 5 раз более активный, чем PGEi), оказался неэффективным в отношении тромбоцитов крыс и хомячков. In vivo отмечены кратковременное увеличение времени кровотечения и свертывания цельной крови и ингибирование агрегации тромбоцитов под влиянием локального или внутривенного введения PGEi it PGD2 у человека и некоторых видов животных (собак, кроликов, крыс). При непрерывном внутривенном введении кроликам в дозе 10 мкг/мг в минуту PGEi значительно увеличивал время кровотечения, ингибировал адгезию и агрегацшо тромбоцитов. Ингибирующее агрегацию тромбоцитов действие PGEi и PGD2 связывали со снижением уровня цАМР в тромбоцитах. PGEi оказался также активным стимулятором сокращения гладких мышц у кроликов и морских свинок и вазодилятатором у крыс и собак [Weeks J. et al., 1969]. Сообщалось также о тормозящем действии PGEi и PGD2 на ретракцию кровяного сгустка [Kloeze J., 1970; Murer E., 1971].

Другие простагландины оказались менее активными: PGE2, хотя и усиливал агрегирующий эффект других агентов, сам агрегацию не вызывал, a PGFi был вообще неактивен в отношении тромбоцитов человека и многих видов животных.

Совсем не изучено взаимодействие простагландинов с плазменными белками, участвующими в процессе свертывания крови, и их роль во внутреннем и внешнем механизмах свертывающего каскада. Имеются отдельные сообщения [Fr.adl D., Reeve E., 1973; Carlson Т. et al., 1977] о повышении уровня фибриногена под. влиянием PGEi, в результате, по-видимому, усиления его синтеза в печени, однако механизм действия неясен. О влиянии простагландинов на другие плазменные коагуляционные белки пока ничего не известно.

Кратковременный эффект, вызываемый одними простагланди-нами и связанный с их быстрой инактивацией в легочной циркуляции [Ferreira S., Vane J., 1967], и неактивность других долгое время не привлекали серьезного внимания исследователей к утому механизму регуляции функции тромбоцитов. Интерес к системе простагландинов и ее участию в процессах гемостаза и тромбообразования значительно возрос в связи с изучением особенностей ферментативных превращений арахидоновой кислоты в тромбоцитах и стенке сосудов и открытием в последние годы трех новых классов простагландинов, высокоактивных промежуточных продуктов метаболизма этой кислоты -- циклических эн-доперекисей, тромбоксанов и простациклина. Эти открытия оказали революционизирующее воздействие на дальнейшее развитие коагулолопш и явились стимулом для интенсивного изучения физиологической роли отдельных метаболитов арахидоновой кислоты, их влияния на функцию тромбоцитов и взаимодействие с эндотелием сосудов, роли в образовании гемостатической пробки и тромбообразовании.

Как стало известно в последние годы, основное значение в реакциях тромбоцитарно-сосудистого гемостаза имеют продукты ме-, таболизма арахидоновой кислоты, синтезируемые в тромбоцитах и стенке кровеносных сосудов под действием комплекса ферментов (простагландин-синтетазы). Арахидоновая кислота-эссенци-альная полиненасыщенная жирная кислота -- присутствует в неактивном эстерифицированном виде в фосфолипидном пуле мембраны тромбоцитов, где она образуется либо из пищевой лино-леиновой кислоты, либо из другой полиненасыщенной жирной кислоты -- дигомо-у-линоленовой (ДГЛК) путем ее десатурации в печени. Хотя ДГЛК и сама может служить субстратом для образования моноеновых простагландинов (Ei, Dj, F2a), в тромбоцитах преобладает синтез диеновых простагландинов (Е2, D2, F2a, а также циклических эндоперекисей, PGG2 и PGH2, и тромбоксанов (ТХА2 и ТХВ2) -- метаболитов арахидоновой кислоты,.содержание которой в фосфолипидном пуле тромбоцитов значительно преобладает над уровнем ДГЛК (18 и 0,6% соответственно, т. ё. в 30 раз больше) [Burch J., Majeras Ph., 1979].

В опытах in vitro арахидоновая кислота оказывает выраженное агрегирующее действие на тромбоциты, а в системах in vivo в эксперименте вызывает тромбообразование в микрососудах при внутривенном введении. В организме арахидоновая кислота, находящаяся в связанном виде в фосфолипидном пуле клеточных мембран, высвобождается при активации клеточных липаз мембраны тромбоцитов и прежде всего фосфолипазы А2, активируемой тромбином и другими стимуляторами тромбоцитов. Свободная арахидоновая кислота подвергается дальнейшему метаболизму при участии двух ферментов: липоксигеназы и циклооксигеназы. Эти два механизма, независимые друг от друга, ингибируются различными ингибиторами и ведут к образованию разных по структуре и биологической функции продуктов. Циклооксигеназа присутствует во всех органах и тканях, тогда как липоксигеназа обнаружена пока только в тромбоцитах, лейкоцитах и легочной ткани [Hamberg M., Samuelsson J., 1974; Nugteren D., 1975].

В процессе липоксигеназного метаболизма образуется ряд гидроперекисей НРЕТЕ--12Ь-гидроперокси-5,8,10, 14-эйко-затетраеновая кислота и ее конечный продукт -- НЕТЕ -- 12Ь-гид-рокси-10,14-эйкозатетраеновая кислота. Недавно выделено еще несколько метаболитов лнпоксигеназного механизма: 8, 9, 13-три-гидрокси-10, 14-эйкозадиеновая кислота; 8,11,12-тригидрокси-9,14-эйкозадиеновая кислота; 8,11,12-тригидрокси-5,9,14-эйкоза-триеновая кислота (THETE) [Brayant R., Bailley J., 1979]. Физиологическое значение этих продуктов пока не известно. Получены некоторые доказательства хемотаксической функции НЕТЕ по отношению к полгшорфноядерным лейкоцитам [Go-etzl E. et al., 1977]. Предполагают также, что НРЕТЕ может функционировать как ингибитор тромбоксан-синтетазы (возможный обратный механизм регуляции тромбоксанов) [Turner S, et al., 1975].

Интракавернозные инъекции

Интракавернозные инъекции являются сравнительно молодым методом лечения эректильной дисфункции (импотенции). Основоположником этого метода лечения является сосудистый хирург Р. Вираг (R.Virag), который в 1982 году впервые стал применять инъекции папаверина в половой член.

Метод быстро нашел сторонников и вскоре с целью коррекции эрекции стал применяться другой сосудорасширяющий препарат - фентоламин. К сожалению, значительное количество осложнений интракавернозных инъекций (приапизм, фиброз кавернозных тел) заставили большинство врачей отказаться от их введения.

В настоящее время для интракавернозных инъекций используются простогландины Е (препарат Эдекс). Впервые простогландины были обнаружены как вещества, синтезируемые предстательной железой. По имени этой железы (prostate gland) они и получили свое название. Позже выяснилось, что простогландины вырабатываются не только в предстательной железе.

Простогландины обладают сосудорасширяющим действием. При введении в кавернозные тела полового члена они вызывают расширение мышечных клеток кавернозных тел, расширяют кровеносные сосуды. В результате приток крови усиливается и возникает эрекция.

Достоинствами интракавернозной терапии является высокая эффективность. Для возникновения эрекции необязательна эротическая стимуляция.

Простагландины ( ПГ ) и их действие на матку при родах

Простагландины ( ПГ ) представляют собой ненасыщенные жирные кислоты с 20 углеродными атомами, окружающими скелет молекулы простаноевой кислоты. Различают четыре серии натуральных простагландинов: Е, F, А и В. Особый интерес в репродуктивной физиологии представляют соединения серии Е и F. Синтез простагландинов F2 и Е2 из ненасыщенных жирных кислот был осуществлен S. Bergstrom ct al. (1964) и DA Van Dorpet al. (1964), после чего эти вещества начали использоваться в клинике. Позже S. Bergstrom et al. были удостоены Нобелевской премии за синтез простагландинов и фундаментальные исследования в этой области. В настоящее время доказана роль ПГ в наступлении родов. Установлено следующее: 1) уровень ПГ в амниотической жидкости, в материнской крови, моче и тканях матки в родах возрастает; 2) простагландины ПГF2а и ПГЕ2, введенные в любые сроки беременности, приводят к сокращению миомет-рия и вызывают аборт или роды; 3) простагланднны эффективны для вызывания родов при введении их per os , в амниотическую жидкость, внутривенно, экстраовулярно; 4) введение ингибиторов синтеза ПГ ведет к пролонгированию беременности и удлинению родового процесса; 5) введение ингибиторов синтеза ПГ эффективно при лечении преждевременных родов; 6) простагландины могут использоваться как утеротропины.

Источником образования простагландинов является арахидоновая кислота.

Знание механизма синтеза простагландинов в тканях является источником для понимания процесса родов. Биосинтез простагландинов осуществляется в различных тканях: простациклин ПЦ2 синтезируется в миометрии, Е2 -- в амнионе и хорионе, ПГF2a -- в децидуальной ткани. Нет четких доказательств увеличения скорости образования ПГ во внутриматочных тканях до начала родов. Тогда как в родах имеется резкое возрастание концентрации ПГ Е2 и ПГ F2 амниотической жидкости. Возрастает также концентрация метаболитов ПГ F2, а именно 13-14 дсгидро-15 кето-ПГ F2 амниотической жидкости, крови и моче.

С другой стороны нет четкого доказательства возрастания уровня ПГЕ2 (или метаболитов) в материнской крови (Mitchell M. D., 1988). ПГ F2 может продуцироваться в децидуальной оболочке и в миометрии, по не в плодных оболочках, однако возрастание концентрации ПГ F2 и его метаболитов во время родов отмечено в амниотической жидкости, крови матери и моче. Важно подчеркнуть, что амниотическая жидкость способствует сохранению простагландинов.

Так, период полураспада ПГ F2 и Е2 в крови составляет 6- 8 мин, тогда как в амниотической жидкости он колеблется от 4 до 6 часов. Существует гипотеза, что децидуальная активность синхронна с началом родов. Во время родов в амниотической жидкости аккумулируются биологически активные вещества, а именно, арахидоновая кислота, простагландины, цитокины. Концентрация арахидоновой кислоты в амниотической жидкости в родах возрастает в 5-10 раз. Действие простагландинов осуществляется через фосфолипазу А2 или аденилатциклазпую систему, увеличивается количество рецепторов к ПГ Е2 и ПГ F2, а также возрастают концентрации гликозаминглнканов.

Установлено, что ПГ Е2 в 10 раз активнее, чем ПГ F2a, что обусловлено количеством рецепторов, В возникновении родовой деятельности простагландины Е и F играют важную роль. Механизм действия их на сократительную деятельность матки изучен недостаточно. Полагают, что механизм стимулирующего действия на матку реализуется деполяризацией клеточных мембран и освобождением ионов кальция (Са2+), что ведет к активации киназой легкой цепи миозина, фосфорилированию миозина и взаимодействию фосфорилированного миозина и актина (Carsten M.E., Miller J.D., 1983), а возможно, их прямым стимулирующим влиянием на гипофиз, в результате усиливается синтез окситоцина (Gillespie Л., 1973).

Установлено, что при сочетанном применении ПГЕ2 или ПГ F2 с окситоцином эффективность действия смеси выше, чем одного простагландина. Установлено, что манипуляции с плодными оболочками при влагалищном исследовании (отслаивание, введение баллона), амниотомия, манипуляции с шейкой матки способствуют выработке ПГ F2 и его метаболитов (Mitchell M.D., 197G; Mortimer G. et al., 1985; Mc Colgin S.W. et al., 1993) Синтез простагландинов увеличивается и при прижатии плодных оболочек головкой плода. Их концентрация в передних водах выше, чем в задних. 

Простагландины в фармакологии

Применение в медицине нашли первые же открытые простагландины E2 и F2 , даже при их непомерной стоимости. Их стали применять для стимуляции родовой деятельности и прерывания беременности. Всемирная организация здравоохранения создала даже специальную Программу по применению простагландинов для медицинского прерывания беременности, планируя таким образом регулировать рождаемость. Дороговизна существовавших тогда коммерческих простагландинов (их получали биологическим путем) побудила к поискам новых природных источников. Такой источник был найден, им оказался горгониевый коралл Plexaura homomalla. Совсем недавно значительные количества простагландинов обнаружены в камбии и почках некоторых древесных пород.

Действие простагландинов на гипофиз

Это действие впервые начал изучать Зор и его сотрудники, показавших, что инкубация половинок гипофизов крыс с ПГ-Е приводит к увеличению содержания цАМФ. Максимальный прирост, более чем в 20 раз, наблюдается при дозе 20 мкг/мл , тогда как при минимально эффективная доза ПГ-Е1 равняется 0,1 мкг/мл. ПГ-F, ПГ-В и ПГ-А не активны. Позднее эти данные были подтверждены другими исследователями, показавшими также, что накопление цАМФ под влиянием простагландинов обусловлено активацией аденилциклазы и сопровождается повышенным освобождением из гипофиза ЛГ, СТГ, ТТГ и АКТГ. 7-окса-13-простиноевая кислота, ингибитор действия простагландинов, подавляет стимулирующее влияние ПГ-Е1 на образование цАМФ и СТГ, а также снижает освобождение ТТГ в ответ на синтетический рилизинг-фактор. Активация освобождения гипофизарных гормонов под влиянием простагландинов наблюдается и в условиях «ин виво».

Действие простагландинов на надпочечники

В опытах «ин виво» было установлено, что ПГ-Е при внутривенном введении в дозах 0,125-4,0 мкг на 100 г вызывает увеличение содержания кортикостерона в периферической крови и надпочечниках крыс при одновременном снижении в последних холестерина и аскорбиновой кислоты. ПГ-F и ПГ-А были неактивны. Отсутствие действия ПГ-Е1 у гипофизэктомированных и у получавших морфий крыс позволяет предполагать, что изменение функциональной активности надпочечников опосредовано через стимуляцию гипофиза и гипоталамуса. Возможность такого действия простагландинов доказана экспериментально. Вместе с тем в опытах «ин виво» была показана возможность и непосредственного действия простагландинов на надпочечники. Так ПГ-Е2 увеличивал эндогенное образование кортикостерона при инкубации декапсулированных суперфузированных половинок надпочечников крыс. Действие ПГ-Е2 на стероидогенез оказалось сходным с действием АКТГ, но было более кратковременным. В надпочечниках, полученных от гипофизэктомированных крыс в отдалённые сроки после операции (ч/з 12 час. и позднее), стимулирующего действия простагландинов не проявлялось. В срезах бычьих надпочечников ПГ-Е1 и ПГ-Е2 на 50-100% увеличивали образование альдостерона, кортикостерона и кортизола. Одновременно наблюдалось повышение содержания цАМФ ПГ-А и ПГ-F были неактивны. Пуромицин и отсутствие в среде Са2+ подавляло действие ПГ-Е.

Действие простагландинов на щитовидную железу

В щитовидной железе различных животных и в том числе человека, простагландины имитируют многообразные биологические эффекты ТТГ. Простагландины, особенно ПГ-Е, стимулирует образование коллоида, окисление глюкозы, связывания йода с белком. Так же как и ТТГ простагландины увеличивают в щитовидной железе содержание цАМФ, активируя аденилциклазу.

Характеризуя действие простагландинов в некоторых неэндокринных органах, прежде всего следует отметить влияние их на сокращение гладкомышечной ткани различных органов: матки, яйцевод, желудочно кишечного тракта, бронхов, кровеносных сосудов, сердца и др. На гладкой мускулатуре отчетливо проявляется одна из характерных особенностей простагландинов: зависимость направленности действия от строения и дозы соединения, от состояния ткани, условий постановки опытов. Так ПГ-Е1 и ПГ-Е2 стимулируют сокращение проксимальных участков фаллопиевых труб женщин и расслабляют дистальные. «Ин витро» ПГ-Е и ПГ-В снижают амплитуду и частоту сокращений полосок небеременной матки и усиливают подвижность беременной матки. «Ин виво» все простагландины, в том числе и ПГ-Е, оказывают только стимулирующее действие. Способность простагландинов влиять на сократительную активность матки легла в основу их использования в акушерстве для стимуляции родовой деятельности и искусственного прерывания беременности.

Так же простагландины применяют для подавления секреции желудочного сока, образованию пепсина и соляной кислоты.

Показано участие простагландинов в воспалительном процессе. В очаге воспаления у животных и человека обнаружено повышенное образование простагландинов, подавляемое индометацином и аспирином.

ПГ-Е и ПГ-А у человека и животных проявляют выраженное антигипертензивное действие. Снижение давления под влиянием простагландинов происходит как в результате их периферического сосудорасширяющего действия, так и вследствие изменения деятельности почек. У лиц с гипертонией обнаружено достоверное уменьшение содержания ПГ-А в плазме крови.

Список использованной литературы

1. http://www.womanill.ru/anatomiya/71.html

2. http://www.nedug.ru/library

3. http://www.ximicat.com/info.php?id=4592

4. http://www.bibliotekar.ru/428/7.htm

Размещено на Allbest.ru