Биологическая химия как наука, предмет и задачи, методы исследования

Всего в организме обнаруживается свыше 70 элементов таблицы Д.И. Менделеева, 47 из них присутствуют постоянно и называются биогенными. Роль. Минеральные вещества играют важную роль в поддержании кислотно-основного равновесия, осмотического давления, системе свертывания крови, регуляции многочисленных ферментных систем и пр., т.е. имеют решающее значение в создании и поддержании гомеостаза.

По количественному содержанию в организме они делятся на макроэлементы, если их больше чем 0,01 % от массы тела (К, Са, Мg, Na, P, Cl, S), без них невозможен обмен веществ в организме человека. Микроэлементы (Mn, Zn, Cr, Cu, Fe, Co, Al, Se). Основную часть минеральных веществ организма составляют хлористые, фосфорнокислые и углекислые соли натрия, кальция, калия, магния. Соли в жидкостях организма находятся в частично или полностью диссоциированном виде, поэтому минеральные вещества присутствуют в виде ионов - катионов и анионов.

В отличии от витаминов, Минералы (в большинстве своем) не содержат углевод, водород и кислород, а состоят только из одного атома. Всасываясь в желудочно-кишечном тракте, Минеральные вещества попадают в кровь. В основном Минералы депонированы у человека в костях, а также присутствуют в растворенном виде в жидких средах организма. Из организма эти вещества выводятся с мочой, потом и калом.

Источники Минеральных веществ - Пищевые источники Минеральных веществ разнообразны и включают в себя продукты всех видов: злаки, овощи и фрукты, мясо, птицу, рыбу, молоко и молочные продукты, яйца, бобовые и орехи.

Роль кальция: сокращение скелетных, сердечной и гладких мышц, свертывание крови, передачу нервных импульсов. Возбудимые ткани, в том числе нервная, очень чувствительны к изменениям концентрации кальция, и увеличение концентрации ионов кальция по сравнению с нормой (гипсркальциемия) вызывает нарастающее поражение нервной системы; напротив, снижение концентрации кальция (гипокальциемия) повышает возбудимость нервной системы. Важная особенность основное кол-во кальция хранится в костях - хранилище кальция, выделяющего его во внеклеточное пространство, если концентрация кальция там снижается, и, напротив, забирающего избыток кальция на хранение.

Приблизительно 85% фосфатов организма хранится в костях, от 14 до 15% -- в клетках, и только менее 1% присутствует во внеклеточной жидкости.

Экскреция с калом. Обычная скорость поступления кальция и фосфатов составляет приблизительно 1000 мг/сут. Витамин D способствует всасыванию кальция в кишечнике. В итоге около 90% (900 мг/сут) из ежесуточного поступления кальция выводится с калом.

Экскреция кальция и фосфатов почкой. Приблизительно 10% (100 мг/сут) поступившего в организм кальция экскретируются с мочой.

Если концентрация кальция и фосфатовв крови низка, реабсорбция возрастает, в итоге кальций почти не теряется с мочой. Напротив, когда концентрация кальция в крови незначительно превышает нормальные значения, экскреция кальция увеличивается. Наиболее важным фактором, контролирующим реабсорбцию кальция в дистальных отделах нефрона и, следовательно, регулирующим уровень экскреции кальция, является паратгормон.



Рис. 11-37. Биологическое действие паратгормона. 1 - стимулирует мобилизацию кальция из кости; 2 - стимулирует реабсорбцию ионов кальция в дистальных канальцах почек; 3 - активирует образование кальцитриола, 1,25(OH)₂D₃ в почках, что приводит к стимуляции всасывания Са²⁺ в кишечнике; 4 - повышает концентрацию кальция в межклеточной жидкости, тормозит секрецию ПТГ. МКЖ - межклеточная жидкость.

Тиреокальцитонин.

Тиреокальцитонин понижает содержание кальция и фосфата в плазме крови. Усиливает отложение фосфорно-кальциевых солей на коллагеновую матрицу костей. Как и паратгормон, усил-ет фосфатурию.

Кальцитриол увеличивает концентрацию кальция и фосфора в крови.

Витамин D (кальциферол, антирахитический). Увеличение концентрации кальция и фосфатов в плазме крови, : стимулирует всасывание ионов Ca2+ и фосфат-ионов в тонком кишечнике (главная функция). Подавляет секрецию паратиреоидного гормона через повышение концентрации кальция в крови, но усиливает его эффект на реабсорбцию кальция в почках.

73. Электролитный состав жидкостей ч-ка. Мех-зм регуляции объема, состава и рН жидкостей ч-ка

Важнейшие параметры вводно-солевого гомеостаза - осмотическое давление, рН и объём внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Изменение этих параметров может привести к изменению АД, ацидозу или алкалозу, дегидратации и отёкам тканей. Основные гормоны, участвующие в тонкой регуляции водно-солевого баланса - антидиуретический гормон (АДГ), альдостерон и предсердный натриуретический фактор (ПНФ).

Из наиболее функций воды можно назвать:

1. Участие в ферментативных реакциях гидролиза. 2. Формирование клеточных мембран. 3. Вода формирует гидратную оболочку вокруг молекул. Это обеспечивает растворимость веществ, в частности белков-ферментов. 4. Вода создает активный объем клетки и межклеточного пространства. 5. Состояние жидких сред организма (кровь, лимфа, пот, моча, желчь) напрямую зависит от количества в них воды. 6. Достаточное количество воды поддерживает стабильность артериального давления.

При нехватке воды активируется секреция вазопрессина и ангиотензина, часть эффектов которых направлена на сужение сосудов для приведения в соответствие объема крови и емкости сосудистого русла, повышение артериального давления для обеспечения кровоснабжения головного мозга, почек и других органов.

1. Антидиуретический гормон (вазопрессин) - его секреция и синтез возрастает при: активации барорецепторов сердца в результате снижения давления крови, при уменьшении внутрисосудистого объема крови на 7-10%, возбуждении осморецепторов гипоталамуса - при нарастании осмоляльности внеклеточной жидкости даже менее чем на 1% (при обезвоживании, почечной или печеночной недостаточности). В эпителиоцитах дистальных канальцев почек и собирательных трубочек гормон стимулирует синтез и встраивание аквапоринов в апикальную мембрану клеток и реабсорбцию воды.

2. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (система РААС) - активируется при уменьшении давления в почечных приносящих артериолах или снижение концентрации ионов Na+ в моче дистальных канальцев. Конечная цель работы данной системы - усилить реабсорбцию натрия в конечных отделах нефрона. Это влечет за собой увеличение потока воды в клетки тех же отделов и предотвращение ее потерь. Потери воды вызываются низкой активностью антидиуретических систем.

За целенаправленное удаление натрия и, соответственно, воды отвечает гормон - атриопептин.

Существуют два источника воды для клеточного метаболизма:

1. Вода, образуемая в процессе катаболизма и при окислительном фосфорилировании - метаболическая вода, в среднем 400 мл. 2. Вода, поступающая с пищей - в сутки во взрослый организм должно поступать в виде чистой (!) воды не менее 1,5 л или из расчета 25-30 мл/кг массы. Дополнительно может поступить с напитками, жидкой и твердой пищей еще до 1,5 л.

Выведение воды из орагнизма: почки - 1500 мл, кожа - 650 мл, легкие - 350 мл, кишечник - 150 мл. Всего выводится из орагнизма за сутки 2650 мл воды. Разница в 350-400 мл между потреблением и выведением приходится на эндогенную воду, которая в организме образуется в тканях при расщеплении пищевых веществ.

Вода является основной средой нашего организма, составляя 50-65 % от массы тела человека. Содержание воды в организме зависит от возраста. Чем меньше жира в организме, тем меньше воды.

74. Кровь. Хим-й состав, физиолог-ие ф-ции. Белки плазмы крови, фракции. Ферменты крови

Кровь - жидкая внутренняя среда организма. Общий объём крови взрослого человека составляет 5-6 л. Кровь состоит из жидкой части - плазмы, составляющей 55% её общего объёма, и форменных элементов, к которым относят эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

ФУНКЦИИ. Благодаря работе сердца кровь циркулирует по замкнутой системе кровеносных сосудов и осуществляет транспорт различных химических веществ.

1. дыхательная функция (переносит кислород из лёгких к тканям и углекислый газ из тканей в лёгкие в составе гемоглобина эритроцитов); 2. Трофическая (доставляет продукты переваривания пищи из кишечника в ткани); 3. Выделительная (уносит конечные продукты обмена из тканей в выделительные органы); 4. Регуляторная (доставляет сигнальные молекулы от органов внутренней секреции к тканям-мишеням); 5. Защитная (клеточные (лейкоциты) и гуморальные (антитела) элементы иммунного реагирования защищают организм от любой чужеродной молекулы, способность крови свёртываться); 6. поддерживает кислотно-щелочной и водный баланс организма. В норме рН крови составляет 7,36-7,4. Сохранение постоянства рН является важнейшей задачей, так как в кровь выделяется большое количество кислых (лактат, кетоновые тела), а также основных (аммиак) продуктов метаболизма; 7. терморегуляторная (поддерживает постоянство температуры тела).

Химический состав. Растворимые вещества плазмы составляют около 10% массы крови, из них на долю белков приходится около 7%, на долю неорганических солей - 0,9%, остальную часть образуют небелковые органические соединения.

Белки. В плазме крови человека содержится около 100 различных белков. По подвижности при электрофорезе их можно грубо разделить на пять фракций: альбумин, б1-, б2-, в- и г-глобулины. Альбумины. На долю альбуминов приходится более половины (55-60%) белков плазмы крови человека. Глобулины. группа глобулярных белков, растворимы в слабых растворах нейтральных солей, разбавленных кислотах и щелочах, нерастворимых в воде. Делится на фракции.

1.Группа - Альбумины. Белки:1. Транстиретин (Транспорт тироксина и трийодтиронина), 2. Альбумин (Подд-е осм. дав-я, транспорт жирных кислот, билирубина, ЖК, стероидных гормонов, ЛС, неорг- х ионов, резерв.АК).

2.Группа - б₁-Глобулины. 1. б₁ -Антитрипсин (Транспорт тироксина и трийодтиронина), 2. ЛПВП (Транспорт холестерола). 3. Протромбин (Фактор II свёртывания крови),

4. Транскортин (Транспорт кортизола, кортикостерона, прогестерона), 5. Кислый б₁-гликопротеин (Транспорт прогестерона), 6.Тироксинсвяз-щий глоб. (Ингибитор протеиназ).

3 Группа. б2-Глобулины.1. Церулоплазмин (Транспорт ионов меди, оксидоредуктаза); 2. Ретинол связ-щий белок (Транспорт ретинола); 3. Антитромбин III (Ингибитор плазменных протеаз); 4. Гаптоглобин (Связывание гемоглобина).5. б2-Макроглобулин (Ингибитор плазменных протеиназ, транспорт цинка); 6. Вит. D связ-щий белок (Транспорт кальциферола).

4 Группа. в-Глобулины. 1.ЛПНП (Транспорт холестерола); 2.Трансферрин (Транспорт ионов железа); 3. Фибриноген (Фактор I свёртывания крови); 4. Транскобаламин (Транспорт витамина B_12); 5. Глоб.-связ-щий белок (Транспорт тестостерона и эстрадиола); 6. С-реактивный белок (Активация комплемента).

5. г-Глобулины. 1.IgG (гуморальная защита организма от бактерий и вирусов); 2.IgA (Защита слизистых оболочек дых.путей и кишечника); 3. IgM (Ранние антитела); IgD (Рецепторы В-лимфоцитов); IgE (Реагин, уч-ет в аллер.р-ции).

Ферменты плазмы крови

1. Функционирующие ферменты (собственно плазменные). Напр., ренин (повышает АД через ангиотензин II), холинестераза (расщепляет ацетилхолин). Их активность выше в плазме крови, чем в тканях.

2. Нефункционирующие ферменты (плазмонеспецифические). Появляются в плазме крови из клеток тканей и органов. В крови не выполняют какой-либо функции, а выполняют ее в тканях. Это внутриклеточные ферменты. Их активность в плазме значительно ниже, чем в тканях. Напр:

АлАТ (аланиновая аминотрансфераза) в норме 0,1-0,68 ммоль/ч·л. Наибольшее ее количество - в печени, меньше - в скелетных мышцах,

АсАТ (аспарагиновая аминотрансфераза) в норме 0,1-0,45 ммоль/ч·л. Наибольшее содержание в мышцах (скелетной, сердечной), в печени.

ЛДГ (лактатдегидрогеназа) в норме не более 4 ммоль/ч·л. ЛДГ представлена пятью изоферментами: только в миокарде; в миокарде, эритроцитах, др.; в легких; в скелетных мышцах, печени; печени.

КФК (креатинфосфокиназа) в норме 0,15-0,3 ммоль/ч·л. Содержится в мышечной ткани. Состоит из двух субъединиц: В (мозговой тип) и М (мышечный тип).

ЩФ (щелочная фосфатаза) в норме 0,5-1,3 ммоль/ч·л. Источники ЩФ: 1) костная ткань; 2) желчевыводящая.

75. Гемоглобин, синтез, состав, строение. Роль в транспорте газов

Примерно 95% сухой массы сухого в-ва эритроцитов сост-ет гемоглобин, который позволяет вып-ть гл-ю ф-цию эр-тов - переносить кмслород. Гемоглобин входит в состав группы белков гемопротеины, которые сами являются подвидом хромопротеинов и подразделяются на неферментативные белки (гемоглобин, миоглобин) и ферменты (цитохромы, каталаза, пероксидаза). Небелковой частью их является гем.

Строение гема

Гем состоит из иона двухвалентного железа и порфирина (рис. 13-1).

Порфин порфирин гем

В основе структуры порфиринов находится порфин. Порфин представляет собой четыре пиррольных кольца, связанных между собой метеновыми мостиками (рис. 13-1).

Гемы разных белков могут содержать разные типы порфиринов. В теме гемоглобина находится протопорфирин IX, который имеет 4 метальных, 2 винильных радикала и 2 остатка пропионовой кислоты. Железо в геме находится в восстановленном состоянии (Fe⁺²) и связано двумя ковалентными и двумя координационными связями с атомами азота пиррольных колец. При окислении железа гем превращается в гематин (Fe³⁺). Наибольшее количество гема содержат эритроциты, заполненные гемоглобином, мышечные клетки, имеющие миоглобин, и клетки печени из-за высокого содержания в них цитохрома Р₄₅₀.

Биосинтез гема

Гем синтезируется во всех тканях (кроме эритроцитов), но с наибольшей скоростью в костном мозге и печени. В костном мозге гем необходим для синтеза гемоглобина в ретикулоцитах, в гепатоцитах - для образования цитохрома Р₄₅₀.

Первая реакция синтеза гема - образование 5-аминолевулиновой кислоты из глицина и сук-цинил-КоА (рис. 13-3) идёт в матриксе митохондрий. Эту реакцию катализирует пиридоксальзависимый фермент аминолевулинатсинтаза.

Из митохондрий 5-аминолевулиновая кислота поступает в цитоплазму. В цитоплазме проходят промежуточные этапы синтеза гема: соединение 2 молекул 5-аминолевулиновой кислоты молекулу порфобилиногена (рис. 13-4), дезаминирование порфобилиногена с образованием гидроксиметилбилана, ферментативное превращение гидроксиметилбилана в молекулу уропор-фобилиногена III, декарбоксилирование последнего с образованием копропорфирино - гена III. Из цитоплазмы копропорфириноген III опять поступает в митохондрии, где проходят заключительные реакции синтеза гема. В результате двух последовательных окислительных реакций копропорфириноген III превращается в протопорфириноген IX, а протопорфириноген IX - в Протопорфирин IX. Фермент феррохелатаза, присоединяя к протопорфирину IX двухвалентное лентное железо, превращает его в гем (Схема). Источником железа для синтеза гема служит депонирующий железо белок ферритин.

Синтезированный гем, соединяясь с б и в-полипепептидными цепями глобина, образует гемоглобин. Гем регулирует синтез глобина: при снижении скорости синтеза гема синтез глобина в ретикулоцитах тормозится.

76. Распад гема. Образ-е, обезвреж-е и вывед-е билирубина из орг-ма

Распад. За сутки у человека распадается около 9 г гемопротеинов, в основном это гемоглобин эритроцитов. Эритроциты живут 90-120 дней, после чего лизируются в кровеносном русле или в селезенке. При разрушении эритроцитов в кровяном русле высвобождаемый гемоглобин образует комплекс с белком-переносчиком гаптоглобином (фракция б2-глобулинов крови) и переносится в клетки ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) селезенки (гл. образом), печени и костного мозга.

Первая реакция катаболизма гема происходит при участии NADPH-зависимого ферментативного комплекса гемоксигеназы в мембране ЭР, в области электронтранспортных цепей микросомального окисления. Фермент катализирует расщепление связи между двумя пиррольными кольцами. В ходе реакции образуются линейный тетрапиррол - биливердин (пигмент жёлтого цвета) и монооксид углерода (СО).

Ионы железа, освободившиеся при распаде гема, могут быть использованы для синтеза новых молекул гемоглобина. Биливердин восстанавливается до билирубина NADPH-зависимым ферментом биливердинредуктазой. При распаде 1 г гемоглобина образуется 35 мг билирубина, а в сутки у взрослого человека - примерно 250-350 мг билирубина.

Дальнейший метаболизм билируби-на происходит в печени. В клетках РЭС гем в составе гемоглобина окисляется молекулярным кислородом. В реакциях последовательно происходит разрыв метинового мостика между 1-м и 2-м пиррольными кольцами гема с их восстановлением, отщеплением железа и белковой части и образованием оранжевого пигмента билирубина.

Билирубин - токсичное, жирорастворимое вещество, способное нарушать окислительное фосфорилирование в клетках. Особенно чувствительны к нему клетки нервной ткани.

Из клеток РЭС билирубин попадает в кровь. Здесь он находится в большей части в комплексе с альбумином плазмы - свободный (неконъюгированный) или непрямой билирубин, кот-й не позволяет выделяться билирубину с мочой. Из сосудистого русла в гепатоциты билирубин попадает с помощью белка-переносчика (лигандина). В клетке протекает реакция связывания билирубина с УДФ-глюкуроновой кислотой - связанный (конъюгированный) или прямой билирубин, при этом образуются моно- и диглюкурониды.. После образования билирубин-глюкурониды секретируются в желчные протоки и далее в кишечник, где при участии бактериальной в-глюкуронидазы превращаются в свободный билирубин. Одновременно некоторое количество билирубин-глюкуронидов может попадать (особенно у взрослых) из желчи в кровь. Таким образом, в крови в норме одновременно существуют две формы билирубина: свободный, попадающий сюда из клеток РЭС (около 80% всего количества), и связанный, попадающий из желчных протоков (до 20%).

Превращение в кишечнике. В кишечнике билирубин подвергается восстановлению под действием микрофлоры до мезобилирубина и мезобилиногена (уробилиногена). Часть последних всасывается и с током крови вновь попадает в печень, где окисляется до ди- и трипирролов. При этом в здоровом организме в общий круг кровообращения и в мочу мезобилирубин и уробилиноген не попадают, а полностью задерживаются гепатоцитами. Оставшаяся в кишечнике часть пигментов ферментами бактериальной флоры толстого кишечника восстанавливается до стеркобилиногена и выделяется из организма, окрашивая кал. Незначительное количество стеркобилиногена через геморроидальные вены попадает в большой круг кровообращения, отсюда в почки и выделяется с мочой.

Ситуации, при которых в крови накапливается билирубин:

1.Гемолитические - при избыточном превращении гемоглобина в билирубин; 2.Печеночно-клеточные - когда печень не в состоянии обезвредить билирубин; 3.Механические - если билирубин не может попасть из печени в кишечник из-за механического перекрытия желчевыводящих путей.

Накопление билирубина в крови свыше 43 мкмоль/л ведет к связыванию его эластическими волокнами кожи и конъюнктивы, что проявляется в виде желтухи. Так как свободный билирубин липофилен, то он легко накапливается в подкожном жире и нервной ткани.

77. Роль печени в обмене углеводов, белков, липидов. Синтез белков плазмы крови в печени

Печень - самый крупный орган в организме человека, состоит примерно из 300 млрд клеток, 80% из которых составляют гепатоциты. Масса печени достигает 1,5 кг, что составляет 2-3% от массы тела взрослого человека. На печень приходится от 20 до 30% потребляемого организмом кислорода. Клетки печени занимают центральное место в реакциях промежуточного метаболизма и поддержании гомеостаза крови. Гепатоцит имеет хорошо развитую систему ЭР. Одна из главных функций ЭР - синтез белков, которые используются другими органами и тканями (альбумины), или ферментов работающих в печени. Кроме того, в ЭР синтезируются фосфолипиды, триглицериды и холестерол. Гладкий ЭР содержит ферменты детоксикации ксенобиотиков.

Функции печени: 1. Пищеварительная - печень является крупнейшей пищеварительной железой. Она образует желчь, включающую воду (82%), желчные кислоты (12%), фосфатидилхолин (4%), холестерол (0,7%), прямой билирубин, белки, продукты распада стероидных гормонов, электролиты и другие соединения крови, лекарственные средства и их метаболиты.

2. Экскреторная функция, близка к пищеварительной - с помощью желчи выводятся билирубин, немного креатинина и мочевины, ксенобиотики и продукты их обезвреживания, холестерол.

3. Секреторная - печень осуществляет биосинтез и секрецию в кровь альбумина и некоторых белков других фракций, белков свертывающей системы, липопротеинов, глюкозы, кетоновых тел, 25-оксикальциферола, креатина.

4. Депонирующая - здесь находится место депонирования энергетических резервов гликогена, накапливаются минеральные вещества, особенно железо, витамины A, D, K, B12 и фолиевая кислота.

5. Метаболическая функция - * Углеводный обмен. В гепатоцитах активно протекают процессы углеводного обмена. Благодаря синтезу и распаду гликогена печень поддерживает конц-ию глюкозы в крови. * Липидный обмен. Если во время приема пищи в печень поступает избыток глюкозы, который не используется для синтеза гликогена и других синтезов, то она превращается в липиды - холестерол и триацилглицеролы. Поскольку запасать ТАГ печень не может, то их удаление происходит при помощи ЛПОНП. * Белковый обмен. Больше половины синтезируемого за сутки в организме белка приходится на печень. Скорость обновления всех белков печени составляет 7 суток, тогда как в других органах эта величина соответствует 17 суткам и более. К ним относятся не только белки собственно гепатоцитов, но и идущие на "экспорт" - альбумины, многие глобулины, ферменты крови, а также фибриноген и факторы свертывания крови. АК подвергаются катаболическим реакциям с трансаминированием и дезаминированием, декарбоксилированию с образованием биогенных аминов. Происходят реакции синтеза холина и креатина благодаря переносу метильной группы от аденозилметионина. В печени идет утилизация избыточного N и включение его в состав мочевины. Реакции синтеза мочевины теснейшим образом связаны с циклом трикарбоновых к-т.

6. Обезвреживающая функция - биотрансформации в печени подвергаются следующие в-ва: а) стероидные и тиреоидные гормоны, инсулин, адреналин, б) продукты распада гемопротеинов (билирубин), в) продукты жизнед-ти микрофлоры, всасывающихся из толстого кишечника; г)ксенобиотики (токсины, лекарственные вещества и их метаболиты).

78. Лекарственные вещества - ксенобиотики. Всасывание, распределение и выведение лек-х в-в из организма

Вещества, поступающие в организм из окружающей среды и не используемые им для построения тканей организма или как источники энергии, называют чужеродными веществами, или ксенобиотиками.

Пути поступления ксенобиотиков в организм могут быть различными: через легкие, пищеварительный тракт, кожу. Самый простой путь проникновения - через дыхательные пути, так как поверхность мембран очень велика. Всасывание многих веществ происходит через слизистую оболочку полости рта путем простой диффузии и оттуда (минуя печеночный барьер) - в кровеносную систему. Многие чужеродные соединения (неионизированные) легко всасываются таким образом из желудка.

Распределение ксенобиотиков в организме определяется их свойствами и особенностями тканей. Многие ксенобиотики жирорастворимы (особенно пестициды), поэтому могут накапливаться в жировых депо. Другие (соли тяжелых металлов, тетрациклиновые антибиотики) - остеотропны, поэтому накапливаются в костях. Чужеродные соединения могут также связываться с белками (и в таком состоянии не могут выводиться через мембраны) и нуклеиновыми кислотами (некоторые антибиотики, афлатоксины), приводя к мутациям. Многие ксенобиотики под действием обычных детоксицирующих ферментов превращаются, напротив, в метаболиты, более токсичные и даже обладающие канцерогенным действием

Многие ксенобиотики могут вызывать иммунологическую сенсибилизацию организма и делать его более чувствительным к другим веществам.

Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической биотрансформации. Основная направленность этого процесса -- удаление чужеродных соединений, в том числе ЛВ, из организма путём превращения неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. Так как полярные гидрофильные соединения в отличие от липофильных веществ не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника.

79. Общая хар-ка биотрансформации лекарств в организме. Изменение структуры и активности

Биотрансформация (метаболизм) -- изменение химической структуры и физико-химических свойств ЛВ под действием ферментов организма. Основная направленность этого процесса -- удаление чужеродных соединений, в том числе ЛВ, из организма путём превращения неполярных липофильных веществ в полярные гидрофильные соединения. Так как полярные гидрофильные соединения в отличие от липофильных веществ не реабсорбируются в почечных канальцах, они быстро выводятся почками, а некоторые из них выводятся с желчью в просвет кишечника.

Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы (рис. 12-1).

Система обезвреживания включает множество разнообразных ферментов, под действием которых практически любой ксенобиотик может быть модифицирован.

Микросомальные ферменты катализируют реакции С-гидроксилирования, N-гидроксилирования, О-, N-, S-дезалкилирования, окислительного дезаминирования, сульфоокисления и эпоксидирования (табл. 12-1).

В мембранах ЭР практически всех тканей локализована система микросомального окисления (монооксигеназного окисления). В эксперименте при выделении ЭР из клеток мембрана распадается на части, каждая из которых образует замкнутый пузырёк - микросому, отсюда и название - микросомальное окисление. Эта сисгема обеспечивает первую фазу обезвреживания большинства гидрофобных веществ.

Рис. 12-1. Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма. RH - ксенобиотик; К - группа, используемая при конъюгации (глутатион, глюкуронил и др.); М - молекулярная масса.

Из множества цитохром Р₄₅₀ - зависимых реакций на рисунке приведена только одна - схема гидроксилирования ксенобиотика. В ходе первой фазы в структуру вещества RH вводится полярная группа ОН^-. Далее происходит реакция конъюгации; конъюгат в зависимости от растворимости и молекулярной массы удаляется либо почками, либо с фекалиями.

Таблица 12-1. Возможные модификации ксенобиотиков в первой фазе обезвреживания

Превращения ксенобиотиков (первая фаза)	Схема реакции
Гидроксилирование	RH > ROH
Окисление по атому серы (сульфоокисление)
Окислительное дезаминирование	RNH2 > R=O + NH3
Дезалкилирование по азоту, кислороду, сере	RNHCH3 > RNH2 + H2C=O ROCH3 > ROH + H2CO RSCH3 > RSH + H2CO
Эпоксидирование

В метаболизме ксенобиотиков могут принимать участие ферменты почек, лёгких, кожи и ЖКТ, но наиболее активны они в печени. К группе микросомальных ферментов относят специфические оксидазы, различные гидролазы и ферменты конъюгации.

Вторая фаза - реакции конъюгации, в результате которых чужеродное вещество, модифицированное ферментными системами ЭР, связывается с эндогенными субстратами - глюкуроновой кислотой, серной кислотой, глицином, глутатионом. Образовавшийся конъюгат удаляется из организма.

80. Факторы, влияющие на метаболизм лекарств

Активность ферментов, метаболизирующих ЛВ, а, следовательно, скорость их биотрансформации зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС, а также от некоторых веществ, содержащихся в продуктах питания.

81. Микросомальные ферменты, их роль в метаболизме лекарств. Монооксигеназная система, механизм действия. Реакции окисления ЛС

Микросомальные оксидазы - ферменты, локализованные в мембранах гладкого ЭР, функционирующие в комплексе с двумя внемитохондриальными ЦПЭ. Ферменты, катализирующие восстановление одного атома молекулы О₂ с образованием воды и включение другого атома кислорода в окисляемое вещество, получили название микросомальных оксидаз со смешанной функцией или микросомальных монооксигеназ.

Основные ферменты микросомальных электронтранспортных цепей

Система включает несколько белков, составляющих электронтранспортные цепи (ЦПЭ). В ЭР существуют две такие цепи, первая состоит из двух ферментов - NADPH-P₄₅₀ редуктазы и цитохрома Р₄₅₀, вторая включает фермент NADH-цитохром-b₅ редуктазу, цитохром b₅ и ещё один фермент - стеароил-КоА-десатуразу.

Рис. 12-2. Электронтранспортные цепи ЭР. RH - субстрат цитохрома Р₄₅₀; стрелками показаны реакции переноса электронов. В одной системе NADPH окисляется NADPH цитохром Р₄₅₀-редуктазой, которая затем передаёт электроны на целое семейство цитохромов Р₄₅₀. Вторая сисгема включает в себя окисление NADH цитохром b₅-редуктазой, электроны переходят на цитохром b₅; восстановленную форму цитохрома b₅ окисляет стеароил-КоА-десатураза, которая переносит электроны на О₂.

Функционирование цитохрома Р₄₅₀

Известно, что молекулярный кислород в триплетном состоянии инертен и не способен взаимодействовать с органическими соединениями. Чтобы сделать кислород реакционно-способным, необходимо его превратить в синглетный, используя ферментные системы его восстановления. К числу таковых принадлежит моноксигеназная система, содержащая цитохром Р₄₅₀. Связывание в активном центре цитохрома Р₄₅₀ липофильного вещества RH и молекулы кислорода повышает окислительную активность фермента.

Суммарное уравнение реакции гидроксилирования вещества RH ферментами микросомального окисления:

RH + О₂ + NADPH + Н⁺ > ROH + Н₂О + NADP⁺ .

Субстратами Р₄₅₀ могут быть многие гидрофобные вещества как экзогенного (лекарственные препараты, ксенобиотики), так и эндогенного (стероиды, жирные кислоты и др.) происхождения.

Таким образом, в результате первой фазы обезвреживания с участием цитохрома Р₄₅₀ происходит модификация веществ с образованием функциональных групп, повышающих растворимость гидрофобного соединения. В результате модификации возможна потеря молекулой её биологической активности или даже формирование более активного соединения, чем вещество, из которого оно образовалось.

82. Реакции метаболической трансформации включают окисление, восстановление, гидролиз

Окисление. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под действием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций (или монооксигеназы), основным компонентом которой является цитохром Р-450 (гемопротеин, связывающий ЛВ и кислород в своем активном центре). Реакция протекает при участии цитохром Р-450 редуктазы и НAДФН, который является донором электронов. В результате после восстановления молекулярного кислорода происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ЛВ) с образованием окисленного метаболита и включение другого атома кислорода в молекулу воды.

Таблица 1. Основные реакции метаболизма (биотрансформации) лекарственных веществ

Метаболические реакции	Лекарственные вещества
Микросомальное окисление
Ароматическое гидроксилирование	Фенобарбитал, фенитоин, пропранолол, варфарин
Алифатическое гидроксилирование	Толбутамид, ибупрофен, дигитоксин, барбитураты
N-окисление	Морфин, хинидин, парацетамол
S-окисление	Хлорпромазин, циметидин
Дезаминирование	Диазепам, амфетамин, эфедрин
Дезалкилирование	Морфин, кодеин, кофеин, теофиллин
Немикросомальное окисление
Окислительное дезаминирование	Норэпинефрин, серотонин
Ароматическое гидроксилирование	Аллопуринол
Декарбоксилир-ие	Леводопа

83. Микросомальное восстановввление и гидролиз лекарств

Восстановление лекарственных веществ заключается в присоединении к его молекуле атома водорода или удалении атома кислорода. Эти реакции могут протекать при участии микросомальных (восстановление хлорамфеникола) и немикросомальных (восстановление хлоралгидрата) ферментов. Некоторые ЛВ (например, месалазин) восстановливаются в кишечнике под действием редуктаз, продуцируемых кишечными бактериями.

Гидролиз большинства ЛВ осуществляют немикросомальные ферменты (эстеразы, амидазы, фосфатазы) в плазме крови и тканях (в основном в печени). Вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛВ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры (суксаметоний, прокаин, бензокаин, ацетилсалициловая кислота) и амиды (прокаинамид, индометацин). Некоторые ЛВ гидролизуются под действием микросомальных ферментов, например амидаз (местные анестетики из группы амидов). Микросомальный фермент эпоксидгидролаза гидролизует высокореактивные метаболиты, образующиеся при микросомальном окислении некоторых ЛВ (например, карбамазепина) с образованием неактивных соединений.

Восстановление
Нитрогруппы	Хлорамфеникол, нитразепам
Карбонильной группы	Налоксон
Дегалогенирование	Галотан
Гидролиз
Сложных эфиров	Прокаин, ацетилсалициловая кислота, эналаприл, суксаметония бромид
Амидов	Прокаинамид, индометацин

84. Конъюгация - вторая фаза обезвреживание веществ. Мех-м

Вторая фаза обезвреживания веществ - реакции конъюгации, в ходе которых происходит присоединение к функциональным группам, образующимся на первом этапе, других молекул или групп эндогенного происхождения, увеличивающих гидрофильность и умеНbшающих токсичность ксенобиотиков (табл. 12-2).

1. Участие трансферам в реакциях конъюгации

Все ферменты, функционирующие во второй фазе обезвреживания ксенобиотиков, относят к классу трансфераз. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью:

Таблица 12-2. Основные ферменты и метаболиты, участвующие в конъюгации

Фермент	Метаболит, используемый для конъюгации	Активная форма метаболитов
Глутатионтрансфераза	Глутатион (GSH)	Глутатион (GSH)
УДФ-глюкуронилтрансфераза	Глюкуронат	УДФ-глюкуронат
Сульфотрансфераза	Сульфат	ФАФС
Ацетилтрансфераза	Ацетат	Ацетил КоА
Метилтрансфераза	Метил	SAM

Глутатионтрансферазы функционируют во всех тканях и играют важную роль в инактивации собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, жёлчных кислот, продуктов ПОЛ.

В клетке ГТ в основном локализованы в цитозоле, Глутатион - трипептид Глу-Цис-Гли.

ГТ обладают широкой специфичностью к субстратам, общее количество которых превышает 3000. ГТ связывают очень многие гидрофобные вещества и инактивируют их, но химической модификации с участием глугатиона подвергаются только те, которые имеют полярную группу. Обезвреживание, может осуществляться тремя различными способами:

· путём конъюгации субстрата R с глутатионом (GSH):

R + GSH > GSRH,

· в результате нуклеофильного замещения:

RX + GSH > GSR + НХ,

· восстановления органических пероксидов до спиртов:

R-HC-O-OH + 2 GSH > R-HC-OH + GSSG + H₂O

· В реакции: ООН - гидропероксидная группа, GSSG - окисленный глутатион.

Рис. 12-6. Глутатион (GSH).

ГТ своими гидрофобными центрами могут не-ковалентно связывать огромное количество ли-пофильных соединений (физическое обезвреживание), предотвращая их внедрение в липидный слой мембран и нарушение функций клетки. Поэтому ГТ иногда называют внутриклеточным альбумином.

Рис. 12-7. Обезвреживание 1-хлор, 2,4-динитробензола с участием глутатиона.

Ацетилтрансферазы, метилтрансферазы

Ацетилтрансферазы катализируют реакции конъюгации - переноса ацетильного остатка от ацетил-КоА на азот группы -SO₂NH₂, например в составе сульфаниламидов. Мембранные и цитоплазматические метилтрансферазы с участием SAM метилируют группы -Р=О, -NH₂ и SH-группы ксенобиотиков.

85. Роль кислорода в процессах микросомального окисления. Токсичность кислорода. Свободно-радикальное окисление

Свободнорадикальное окисление - это частицы с неспаренным электроном. Главным источником радикалов в организме человека является молекулярный кислород. От 1 до 3% потребляемого человеком кислорода расходуется на образование свободных радикалов. Молекула кислорода содержит два неспаренных электрона и представляет собой бирадикал ·О₂·. При полном восстановлении (тканевом дыхании) молекула кислорода, принимая четыре электрона и четыре протона, превращается в две молекулы воды. При неполном восстановлении кислорода образуются различные активные формы. К активным формам кислорода относятся:

О2 ? - супероксидный радикал (+ Н+ > НО2* гидроперекисный радикал)

Н2О2 - перекись водорода

ОН - гидроксильный радикал.

Свободные радикалы появляются в результате тканевого дыхания, переноса кислорода гемоглобином, синтеза гормонов, простагландинов, фагоцитоза, обезвреживания лекарственных препаратов и различных токсических веществ печенью, физической активности и т. д.

Образовавшиеся радикальные частицы, прежде всего радикал НО, обладают чрезвычайно высокой реакционной способностью. Свободные радикалы реагируют практически с любыми молекулами, вызывая нарушение их структуры и функций: белками, нуклеиновыми кислотами, углеводами, липидами. Особенно агрессивны свободные радикалы в отношении ДНК и липидов. В первую очередь свободные радикалы участвуют в реакциях перекисного окисления липидов (ПОЛ). При этом окислению подвергаются ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав фосфолипидов клеточных мембран

Физиологическая роль процесса ПОЛ заключается в регуляции обновления и проницаемости липидов биологических мембран. Однако, если создаются условия для образования большого количества свободных радикалов, то процесс ПОЛ может приобретать лавинообразный характер.

Это может привести к изменению физико-химических свойств липидной фазы мембраны, что в свою очередь ведёт к нарушению транспортных, рецепторных и других функций, и нарушению структурной целостности мембран вплоть до полного их разрушения и гибели клетки. Кроме того, подавляется активность ферментов, и накапливаются перекисные соединения, опасные для здоровья.

В норме организм контролирует процессы ПОЛ, регулируя количество и активность свободных радикалов. Для этого существует антиоксидантная система (АОС) организма, которая препятствует чрезмерной активации ПОЛ. АОС включает в себя:

1. ферментативное звено, препятствующие образованию АФК- это ферменты, вырабатываемые в самом организме: каталаза, супероксиддисмутаза, глютатионредуктаза, глютатионпероксидаза;

2. неферментные антиоксиданты, обезвреживающие продукты ПОЛ (препятствуют образованию перекисей липидов). Они включают в себя не синтезируемые в нашем организме витамины А, С, Е, в-каротин, биофлавоноиды.

Размещено на Allbest.ru