Классификация современных гипотез старения

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. «Филогенез» представлений о причинах старения

o Гиппократ и Аристотель считали, что старение - это результат постепенного расходования «прирожденного тепла» («природного жара»).

o В эпоху средневековья и позже старение объясняли потерей «жизненной силы» («жизненной энергии»), «жизненной раздражимости», «творческой энергии», в сущности, это были те же представления о «природном жаре», но измененные в соответствии с эпохой.

o Рубнер считал, что причина старения - это медленное снижение обменных процессов в протоплазме и поэтому угасание жизненной энергии.

o Бючли - это результат израсходования какого-то неизвестного жизненного фермента.

o Лёб - постепенная утрата определенных химических веществ.

o Парацельс - впервые высказал мысль, что причина старения это интоксикация.

o Мечников - в «Этюдах оптимизма» - причина старения это аутоинтоксикация - есть отравления продуктами жизнедеятельности кишечной микрофлоры.

o Согласно более новым гипотезам - старение является следствием накопления вредных продуктов обмена веществ в клетках. Так, например, лауреат Нобелевской премии Алексис Каррель считал, что все клетки потенциально бессмертны, и что старение и смерть обусловлены изменениями в химическом составе жидкостей организма, которые проявляются вследствие неполного удаления побочных продуктов обмена.

o А. Каррель и Лекомт де Нойи - изучали заживление экспериментальных повреждений кожи в зависимости от возраста. Так, эпителизация стерильной раны в 20 см2 у 10-летнего ребенка длилась 20 дней, а у 60-летнего старика - 100 дней, т.е. в 5 раз дольше. Даже такой авторитет как А.Каррель ошибочно посчитал нарушение регенерации причиной старения.

o Нагорный - старение является результатом нарушения самообновления поврежденных клеток.

o Мюльман - старение происходит из-за пигментной атрофии нервных клеток в результате накопления липофусцина («старческого фермента»), вредного продукта обмена веществ. Но позже было показано, что липофусцин может быть и полезным, нужным для жизнедеятельности клеток. А накопление его обусловлено, скорее всего, ослаблением способности стареющих клеток расходовать его.

o Павлов - причина старения - функциональные нарушения высшей нервной деятельности.

o Броун-Секар (71 г.) - старение как результат первичной инволюции и гормональной недостаточности половых желез. Др. железы, особенно гипофиз тоже играют роль при старении.

o Пархон - старение - это дистрофический процесс, возникающий за счет гормональных нарушений.

o В XX в. вновь стала популярной «космическая теория», но теперь вместо влияния небесных тел и светил (т.е. старение - это воздействие положения планет на человека) стали говорить о вредном влиянии частиц космической пыли, радиации, ионных ветров и др.

2. Классификация современных гипотез старения

Геронтология знает более 300 гипотез, объясняющих и первопричину, и механизмы старения организма. Подавляющее большинство их не выдержало проверки временем и представляет чисто исторический интерес. К ним, в частности, относятся гипотезы, связывающие старение с расходованием особого вещества клеточных ядер, страхом смерти, утратой некоторых невосполняемых веществ, получаемых организмом в момент оплодотворения, самоотравлением продуктами жизнедеятельности, токсичностью продуктов, образуемых под действием микрофлоры толстого кишечника. Гипотезы, представляющие научную ценность в наши дни, соответствуют одному из двух главных направлений.

«Стохастические» гипотезы

Некоторые авторы рассматривают старение как стохастический процесс возрастного накопления «ошибок», неизбежно случающихся в ходе обычных процессов жизнедеятельности, а также повреждений биологических механизмов под действием внутренних или внешних факторов. Стохастичность обусловливается случайным характером изменений во времени и локализации в организме.

В различных вариантах гипотез данного направления первостепенная роль отводится разным внутриклеточным структурам, от первичного повреждения которых зависят функциональные расстройства на клеточном, тканевом и органном уровнях. Прежде всего, это генетический аппарат клеток (гипотеза соматических мутаций).

«Программные» гипотезы

Второе направление представлено генетическими или программными гипотезами, согласно которым процесс старения находится под прямым генетическим контролем. Указанный контроль, согласно одним взглядам, осуществляется с помощью специальных генов. По другим взглядам, он связан с наличием специальных генетических программ.

Генетические программы, в том числе и индивидуального развития, являются всегда результатом эволюции, закрепляемым в генофонде вида вследствие естественного отбора. Однако приобретение видом в ходе эволюции генетической программы старения, обусловливающего неизбежность смерти, представляется маловероятным. Рассмотрим следующий пример. В природных условиях в первый год жизни сохраняется в живых лишь 1/4 синиц каждого поколения. По истечении 2-го года от поколения остаются единицы, если это вообще происходит. В лабораторных условиях птицы достигают 9-летнего возраста. В таком случае практически невозможно объяснить, в силу каких обстоятельств естественный отбор мог формировать генетическую программу саморазрушения организма в процессе старения, рассчитанную на 7--8 лет жизни, которые синицами не проживаются.

3. Основные гипотезы старения

Генно-регуляторная гипотеза

Согласно этой концепции первичные изменения происходят в регуляторных генах - наиболее активных и наименее защищенных структурах ДНК. Предполагается, что эти гены могут определять темп и последовательность включения и выключения тех генов, от которых зависят возрастные изменения в структуре и функции клеток. Прямых доказательств возрастных изменений ДНК немного. В последнее время высказывалось предположение о связи старения с участками ДНК, некоторые из которых сокращаются в размерах при старении. Сообщалось и об открытии особого хромосомного фермента, препятствующего старению ДНК и способного омолаживать клетки человека (В. Райт и сотрудники). (Фролькис В.В., 1969; Ванюшин Б.Ф., Бердышев Г.Д., 1977).

Установлено, что первичные механизмы старения связаны с нарушением генной регуляции. Ее изменения ведут к сдвигу соотношения синтеза разных белков, снижению потенциальных возможностей белоксинтетических систем. Это ограничивает пластическое обеспечение клетки и, в конце концов, ее приспособительных возможностей. Чрезвычайно важно то, что изменение генной регуляции может привести к активации репрессированных, ранее «молчавших» генов.

Нейроэндокринные гипотезы

Нейроэндокринная система человека является основным регулятором его жизненных функций. Поэтому с самого начала в геронтологии активно разрабатывались гипотезы, связывающие ведущие механизмы старения на уровне организма с первичными сдвигами в нейроэндокринной системе, которые могут привести к вторичным изменениям в тканях. При этом, более ранним представлением о первичном значении изменений деятельности той или иной конкретной железы (гипофиза, щитовидной или, особенно половых желез и т.д.) приходят на смену взгляды, согласно которым при старении изменяется функция не одной какой-либо железы, а изменяется вся нейроэндокринная ситуация организма.

Довольно широкую известность получили гипотезы, связывающие старение с первичными изменениями в гипоталамусе.

Молекулярно-генетические гипотезы

Наибольшее внимание обычно привлекают молекулярно-генетические гипотезы, объясняющие процесс старения первичными изменениями генетического аппарата клетки. Большую их часть можно подразделить на два основных варианта. В первом случае возрастные изменения генетического аппарата клеток рассматриваются как наследственно запрограммированные, во втором - как случайные. Таким образом, старение может являться запрограммированным закономерным процессом, логическим следствием роста и созревания, либо результатом накопления случайных ошибок в системе хранения и передачи генетической информации.

Гипотеза «старения по ошибке» и катастрофы накопления неисправленных ошибок в ДНК

Была впервые предложена Л. Оргелем (1963). Она основывается на предположении, что основной причиной старения является накопление с возрастом генетических повреждений в результате мутаций, которые могут быть как случайными (спонтанными), так и вызванными различными повреждающими факторами (ионизирующая радиация, стрессы, ультрафиолетовые лучи, вирусы, накопление в организме побочных продуктов химических реакций и другие). Гены, таким образом, могут просто терять способность правильно регулировать те или иные активности в связи с накоплением повреждений ДНК.

В то же время существует специальная система репарации, обеспечивающая относительную прочность структуры ДНК и надежность в системе передачи наследственной информации. В опытах на нескольких видах животных показана связь между активностью систем репарации ДНК и продолжительностью жизни. Предполагается ее возрастное ослабление при старении. Эта ошибочная репликация ДНК в некоторых поврежденных типах клеток (но не во всех) приводит к накоплению ошибок в синтезе белка и может быть усилена такими факторами, как загрязнение окружающей среды и неправильная диета. Роль репарации отчетливо выступает во многих случаях преждевременного старения и резкого укорочения длительности жизни. Это относится, прежде всего, к наследственным болезням репарации (прогерия, синдром Тернера, некоторые формы болезни Дауна и другие).

Теория старения в результате накопления мутаций (или соматическая мутационная теория старения)

Впервые была выдвинута в 1954 г. физиком Лео Сцилардом, который пришел к этому выводу, наблюдая за действием радиации на людей и животных, сокращавшим их жизнь. Радиация вызывает множественные мутации ДНК, а также ускоряет появление таких признаков старения, как седина или раковые опухоли. Из этого Сцилард сделал вывод, что именно мутации являются причиной старения людей и животных. И хотя он не сумел объяснить, каким образом мутации возникают у людей и животных, не подвергавшихся облучению, по его мнению, они, возможно, есть не что иное, как результат естественных повреждений клеток.

Обусловленное мутациями ДНК старение не так серьезно, как старение, вызванное неисправимыми повреждениями РНК, белков и ферментов. Доктор Лесли Оргел из Института Солка в Ла-Хойе (Калифорния) предположил, что ошибки в синтезе РНК и белков приводят к старению клеток в результате, как он это назвал, «катастрофы ошибок». Каждая молекула РНК, считанная с ДНК, ответственна за синтез множества копий определенного фермента, а некоторые ферменты участвуют в производстве белков на базе «матричной» РНК, другие осуществляют синтез РНК на матрице ДНК. Значит, если ошибка вкралась в структуру РНК или белка, она будет производить все более ущербные «матрицы», что приведет к кумулятивному эффекту - лавинообразному накоплению ошибок и к последней катастрофе - смерти.

Обнаружено, что действие ферментов из культуры старых человеческих клеток ненормально: 25% таких ферментов дефектны, что служит подтверждением теории «катастрофы ошибок» Оргела.

Теория «клеточного мусора»

Старение происходит с накоплением балластных веществ, образующихся как побочный продукт нормальной клеточной деятельности. К ним относится липофусцин и молекулярные соединения, называемые свободными радикалами.

Бесконтрольные свободные радикалы могут причинить серьезный вред клеточным мембранам, а также молекулам ДНК и РНК. Это обстоятельство делает их определяющим фактором биологического старения. Один из способов борьбы со старением, в котором пошиты свободные радикалы - применение так называемых антиоксидантов.

Работы доктора Денхэма Хармена из Медицинского колледжа Университета штата Небраска показали, что крысы, которым скармливался антиоксидантом ВНТ, живут на 20% дольше, чем крысы, не получавшие этого препарата. Подобные результаты были получены и с другими антиоксидантами.

Существуют и природные антиоксиданты, например, витамин Е.

Еще один путь предотвращения старения, вызванного свободными радикалами - разнообразные диеты. Как полагает Хармен, липиды, особенно ненасыщенные, которыми богаты масла и растительные продукты, участвуют в свободнорадикальных реакциях и, таким образом, могут способствовать ускоренному старению. Скармливая мышам повышенные дозы ненасыщенных липидов или увеличивая процентное содержание таких жиров в их пище, Хармен добивался сокращения сроков жизни животных.

Теория антагонистической плейотропии (Williams, 1957)

Имеет некоторое сходство с теорией накопления мутаций в том, что также утверждает, что вредные изменения в пожилом возрасте порождены механизмом эволюции, поскольку слишком мало особей доживает до такого преклонного возраста, чтобы ощутить их влияние. Теория антагонистической плейотропии утверждает, что некоторые гены могут давать преимущества на раннем этапе жизни и служить источниками неприятностей в пожилом возрасте. старение гипотеза генетический возрастной

Итак, предположим, что в молодые годы проявлялся ген, отвечающий за обильную выработку тестостерона и склонность к набору веса. Это было бы преимуществом для мужской особи, стремящейся добиться доминирования за счет агрессивности и физической силы. Однако в пожилом возрасте такие качества значительно увеличили бы риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний и могли бы привести к неизбежной смерти. Вплоть до совсем недавнего времени оборотная сторона медали не была очевидной.

Для подтверждения теории антагонистической плейотропии проводились многочисленные эксперименты с плодовыми мушками. Если преимущества в молодом возрасте становятся недостатками в пожилом, то манипулирование генетически контролируемым фактором в первой половине жизни должно было бы сказываться на жизни в пожилом возрасте. В одном из таких исследований было установлено, что создание недостатков в молодости (разведение плодовых мошек, которым требовалось больше времени для полового созревания) сопровождалось преимуществом в возрасте пожилом, а именно - в увеличении ожидаемой продолжительности жизни.

Теория «старения от поперечных сшивок»

Юхан Бьёркстен предположил, что старение живых организмов обусловлено случайным образованием «сшивания» мостиков между молекулами белков, которые репарирующие ферменты клетки уже не в состоянии разорвать. Продолжая работать над теорией сшивок, Бьёркстен определил, что имеется еще один тип сшивок - в молекулах ДНК. По его мысли между двумя цепочками поперечные сшивки не могут ныть разрушены нормальными репарационными системами клетки. Этот неустранимый «мостик» мешает синтезу РНК и ДНК, что, в свою очередь, нарушает процесс образования жизненно необходимых белков, которые должна производить РНК. Кроме того, сшивки препятствуют участию ДНК в процессе деления клетки и таким образом препятствуют возобновлению клеток.

Образование сшивок в белках и ДНК может быть вызвано многими химическими веществами, которые обычно находятся в клетках в виде продуктов процесса обмена, или загрязнителями ироде свинца или компонентов табачного дыма.

Доказательствами теории Бьёркстена занимался финский ученый Э. Хейкинен из Университета в Турку, который продемонстрировал прогрессирующее с возрастом накопление «сшивок» в коже крыс. Другие исследователи обнаружили подобные же возрастные накопления сшивок в артериях, хрящевой ткани и мышцах не только у крыс, но и у людей.

Но Бьёркстен не остановился на теоретических изысканиях. Много лет он занимался исследованиями, которые, по его замыслу, должны были найти практическое применение в борьбе со старением, вызванным «сшивками». Ряд экспериментов проводился на почвенных бактериях, которые обладают способностью расщеплять «сшитые» молекулы. Ему удалось выделить ферменты из этих бактерий. И он обнаружил, что один из этих ферментов оказался особенно эффективным при нарушении «сшивок» в мертвой ткани тела человека. В опытах на живых мышах он показал, что фермент не токсичен, более того, мыши старели медленнее и жили несколько дольше, чем мыши, не получившие фермента. Однако пока невозможно сделать какие-либо конкретные выводы на основании немногочисленных опытов на животных, целью которых была проверка на токсичность.

Вместе с тем не исключено, что потенциальные возможности ферментов, открытых Бьёркстеном, могут заключаться не только в замедлении процесса старения или в омолаживающем эффекте. Их особенности позволяют надеяться, что они окажутся эффективными «растворителями» веществ, вызывающих атеросклероз.

Гипотеза аутоиммунного старения

При старении функция иммунной системы снижена, она теряет свою эффективность в выполнении ряда специфических задач. С этим связано повышение восприимчивости организма к ряду заболеваний, особенно к так называемым аутоиммунным болезням. У пожилых людей процент различных аутоантител, вырабатывающихся против собственных белков, значительно повышен. В период от 40 до 80 лет он может увеличиваться в 6-8 раз. Все это ведет к саморазрушению и старению организма, его «иммунологическому разрушению». Критика этой гипотезы сводится к тому, что в этом случае речь идет не о первичных изменениях.

Ученые пытаются найти способы «омоложения» иммунной системы, чтобы предотвратить аутоиммунное старение. В 1969 г. Такаши Макинодиан продемонстрировал, что удаление селезенки у старых мышей почти удвоило продолжительность их жизни. Алекс Комфорт назвал это самым значительным из всех известных сроков продления жизни.

Селезенка - орган, который в случае повреждения легко удаляется без видимых вредных для организма последствий. Она служит хранилищем красных клеток крови: экстренных случаях, когда происходит большая потеря крови, селезенка высвобождает для кровообращения свои запасы. В селезенке также хранятся Т-клетки; вот почему по мере того, как тимус теряет способность производить новые Т-клетки, в организме все же остается достаточное их количество.

Это обстоятельство позволило Макинодиану предположить, что, будучи депо Т-клеток, селезенка у состарившихся животных (и людей) содержит избыточное количество дефектных Т-клеток и это приводит к аутоиммунному старению, поэтому удаление селезенки у старых животных способно продлить им жизнь. Вводя клетки селезенки от старых мышей более молодым, ученый показал, что экспериментальные мыши меньше живут. Из того он сделал вывод: селезенка хотя бы отчасти «виновна» в старении и смерти, и ее удаление «значительно повышает вероятную продолжительность жизни».

Однако, предупреждает ученый, удаление селезенки само по себе не будет полностью эффективным средством продления жизни, ибо в этом органе находится множество функционирующих Т-клеток, необходимых организму для борьбы с болезнями и раковыми клетками.

Согласно Макинодиану, после удаления селезенки больному следует ввести Т-клетки из его собственного организма (взятые в молодости и замороженные) или от более молодого донора, клетки которого совместимы с клетками реципиента.

В заключение можно отметить, что к настоящему времени собрано огромное количество фундаментальных данных о сущности, особенностях и механизмах процессов старения на разных уровнях биологической организации. Хотя предложено уже более 300 гипотез, действенная полноценная теория онтогенеза пока еще не создана. Несомненно, что она вберет в себя многое из того, что содержится в современных гипотезах. В любом случае, очевидно, что, поскольку старение человека определяется, по крайней мере, двумя группами факторов - генетическими и экологическими, - не существует какой-то единственной универсальной причины старения, но множество частично взаимосвязанных и независимых механизмов как запрограммированных, так и случайных, которые и составляют комплексный феномен старения.

Список использованной литературы

1. Анисимов В.Н. Эволюция концепций в геронтологии, 1999.

2. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения, 2003.

3. Гилберт С. Биология развития, 1995.

Размещено на Allbest.ru