Адаптивна перебудова кісткової тканини при дефіциті навантаження та механізми її відновлення під впливом дозованої гіпоксичної стимуляції

Структурний механізм процесу, з нашої точки зору, полягає у послабленні зв'язків між елементами комплексу ГАГ-колаген-гідроксиапатит та подальшому його руйнуванні. Деструкція комплексу є початком порушення фізіологічної послідовності наступних етапів ремоделювання КТ. У кінцевому результаті ланцюг цих реакцій ініціює порушення фізіологічної структури та біомеханічних властивостей КТ. Взаємозв'язки органічного матриксу та мінерального компоненту.

Колаген у КТ переважно знаходиться у складі колагенових фібрил, згрупованих у волокна. З цих волокон за участю протеогліканів створюється єдиний комплекс ГАГ-колаген-гідроксиапатит. ГАГ (структурний компонент протеогліканів) відіграють роль інтерфібрилярної цементуючої речовини, від якої залежать міцність, пружність і біомеханічні властивості КТ.

Мінеральні кристали гідроксиапатиту являють собою тонкий шар фосфату кальцію, розміщеного між фібрилами колагену. Тобто існує тісний взаємозв'язок мінерального і органічного компонентів КТ. Вважаємо, що зміни стану цього комплексу починаються з порушення зв'язку між фібрилами колагену та ГАГ. У результаті щільність упаковки волокон колагену зменшується, втрачається частина поперекових зшивок колагену, що призводить до вивільнення кристалів гідроксиапатиту.

Дефіцит механічного навантаження, незалежно від того відбувається він в умовах земного тяжіння чи у стані мікрогравітації, викликає відповідну адаптаційну редукцію КТ. Тому, найбільш перспективними для відновлення процесів фізіологічного ремоделювання КТ можуть бути саме методи адаптаційної медицини. Вони пов'язані з використанням активуючих стресогенних факторів біомеханічної та біофізичної природи. Ми здійснили спробу застосувати декілька варіантів біофізичної стимуляції КТ з використанням принципу переривчастої нормобаричної гіпоксії шляхом подачі тваринам ШГС у різних режимах.

Використання дозованої переривчастої гіпоксії у режимі: 10 хвилин - ШГС зі зниженим Ро₂, 20 хвилин - атмосферне повітря (10/20 хвилин) показало, що такий режим стимуляції ремоделювання КТ сприяє нормалізації багатьох досліджуваних показників. Концентрація остеокальцину в сироватці крові щурів ІІІ групи вірогідно знизилася у 1,2 рази. Рівень ПТГ, С-термінального пропептиду колагену І типу мав тенденцію до підвищення. Концентрація ГАГ у сироватці крові зростала у 1,5 рази порівняно з контрольними значеннями. Активність ТРКФ у сироватці крові була значно нижчою порівняно із значеннями у тварин, що знаходилися в умовах обмеженої рухливості і дихали атмосферним повітрям. За допомогою дозованої гіпоксії вдалося майже вдвічі знизити реактивне підвищення активності ТРКФ у щурів після гіпокінезії та наблизити її рівень до значень, типових для контрольних тварин.

Наведені дані дають підстави стверджувати, що періодичне застосування нормобаричних газових сумішей з помірно зниженим парціальним тиском кисню може бути одним з немедикаментозних засобів попередження донозологічних форм змін КТ, які виникають у зв'язку з недостатнім фізичним навантаженням і обмеженою рухливістю сучасної людини. В залежності від віку пацієнта цей позитивний ефект може варіювати, що потребує диференційованого дозування ступеня зниження парціального тиску кисню у вдихуваній газовій суміші, тривалості її інспірації та відповідного співвідношення періодів деоксигенації-реоксигенації.

Матеріали власних досліджень і дані сучасної літератури дозволяють побудувати схему вірогідних шляхів стимулюючого впливу дозованої переривчастої гіпоксії на процеси фізіологічного ремоделювання КТ при дефіциті навантаження (рис. 16).

 Гіпокінезія + Гіпоксія

Рис.16. Механізми стимулюючої дії дозованої переривчастої гіпоксії на процеси ремоделювання кісткової тканини при дефіциті навантаження.

Аналіз даних, отриманих на молодих і дорослих тваринах з АРЗК, які дихали ШГС в різних режимах, дозволяє констатувати, що найбільш сприятливим для КТ щура є співвідношення 10/10 хвилин та 10/20 хвилин. Відновлення КТ у молодих щурів з АРЗК, що дихали ШГС у режимі 30/20 хвилин відбувалося недостатньо.Складається враження, що відносно коротші цикли дозованої кисневої депривації виявляються більш ефективними для активації процесу ремоделювання і відновлення фізіологічного стану КТ. Виходячи з наших даних, варто підкреслити, що для одержання максимально позитивного ефекту від застосування ШГС зі зниженим Ро₂ для активації процесів фізіологічного ремоделювання, необхідно враховувати співвідношення тривалості періодів деоксигенації та реоксигенації. Максимальний ефект за нашими даними досягнуто при співвідношенні 1:1 або 1:2 (цикли 10/10 хвилин та 10/20 хвилин). Режим 30/20 хвилин, де період реоксигенації у 1,5 рази коротший по відношенню до періоду деоксигенації, не давав позитивних наслідків.

У дорослих тварин при такому режимі подачі ШГС рівень ГАГ залишався підвищеним відносно контролю. Гіпоксичне стимулювання дещо знижувало активність КФ у цих щурів, але вона не досягала рівня контролю. Така реакція може бути результатом недостатнього гальмування активності остеокластів. Відомо, що з віком у дорослої тварини відбувається поступове зниження інтенсивності метаболізму порівняно з молодими щурами. Відзначені зміни стану КТ у цих щурів подібні до розвитку біологічно обумовленого вікового остеопорозу в організмі людини. Певну роль відігріють також ступінь гіпокінезії і її тривалість.

Як показали результати проведених досліджень, для попередження остеопенії бездіяльності, може бути успішно застосоване гіпоксичне прекондиціювання. У молодих щурів прекондиціювання і подальше періодичне дихання ШГС зі зниженим Ро₂ зменшує прояви деструктивних змін у КТ, викликані обмеженням рухливості. Найбільш ефективним режим прекондиціювання виявився для дорослих щурів. Проведені нами експерименти показали, що прекондиціювання дорослих щурів у ШГС зі зниженим Ро₂ позитивно впливає на стан КТ тварин, що 28 діб перебували в умовах жорсткої гіпокінезії при диханні атмосферним повітрям. Збільшення терміну перебування у ШГС зі зниженим Ро₂ поліпшує показники досліджуваних біохімічних маркерів ремоделювання КТ, незважаючи на те, що з віком інтенсивність резорбції КТ змінюється.

Наведені дані дають підстави вважати, що застосування нормобаричних газових сумішей з помірно зниженим парціальним тиском кисню може бути одним з немедикаментозних засобів боротьби з донозологічними формами змін КТ, які виникають у зв'язку з недостатнім фізичним навантаженням і обмеженою рухливістю сучасної людини. В залежності від віку пацієнта цей позитивний ефект може варіювати, що потребує диференційованого дозування ступеня зниження парціального тиску кисню у вдихуваній газовій суміші та тривалості її інспірації.

Наявність принципової тотожності в регуляції процесів регенерації у хребетних надає впевненості, що принцип періодичного саногенного впливу дозованої нормобаричної гіпоксії при оптимальному співвідношенні періодів деоксигенації та оксигенації і дозованій інтенсивності гіпоксичної стимуляції, може бути одним із біофізичних елементів комплексу профілактичних засобів попередження та корекції проявів остеопенії бездіяльності при малорухомому способі життя, недостатньому обсягу фізичних навантажень або у реальних умовах мікрогравітації

ВИСНОВКИ

1. В роботі наведено результати досліджень фізіологічних, біохімічних і морфологічних показників стану кісткової тканини за умов дефіциту навантаження. Здійснено аналіз механізмів розвитку остеопенії бездіяльності, експериментальну перевірку різних режимів попередження і корекції негативних наслідків обмеження рухливості та розвантаження задніх кінцівок за допомогою штучних газових сумішей зі зниженим Ро₂.

2. Встановлено, що обмеження рухливості у молодих щурів протягом 28 та 45 діб у атмосферному повітрі активує процес адаптивної перебудови зі зменшенням маси кісткової тканини. У крові тварин підвищується концентрація паратиреоїдного гормону, зростає активність лізосомальних ферментів, підвищується концентрація глікозаміногліканів, що свідчить про посилення функціональної активності остеокластів та розвиток процесів редуктивної адаптації.

3. Показано, що обмеження рухливості у дорослих щурів протягом 28 та 45 діб у атмосферному повітрі підвищує активність кислої фосфатази на 60,5%, тартратрезистентної кислої фосфатази на 56,4%, концентрацію глікозаміногліканів сироватки крові на 219,6%, що свідчить про послаблення зв'язків між органічним та неорганічним матриксом кісткової тканини у системі глікозаміноглікани-колаген-гідроксиапатит.

4. У дорослих щурів обмеження рухливості в атмосферному повітрі протягом 45 діб спричиняє менш виразні зміни стану кісткової тканини, ніж у молодих тварин, що є ознакою більш стабільної регуляції процесів ремоделювання кісток у дорослому організмі.

5. Аксіальне розвантаження задніх кінцівок щурів в атмосферному повітрі викликає істотні зміни фізіологічних і біохімічних маркерів ремоделювання кісткової тканини, аналогічно тому, що спостерігається в умовах гіпокінезії та реальної мікрогравітації.

6. Періодичне дихання молодих щурів з обмеженням рухливості газовою сумішшю зі зниженим парціальним тиском кисню (Ро₂ = 91±8 мм рт.ст.) забезпечує високий ступінь збереження нормального стану кісткової тканини.

7. У субпопуляції молодих щурів з високою фенотиповою спонтанною руховою активністю в умовах періодичного дихання гіпоксичною газовою сумішшю 45-добове обмеження рухливості викликало більш виразні зміни стану кісткової тканини, порівняно із тваринами з низькою спонтанною руховою активністю. Відновлюючий вплив гіпоксичної газової суміші виявився ефективнішим у тварин з високою спонтанною руховою активністю.

8. У механізмах розвитку остеопенії бездіяльності значну роль відіграє підвищення концентрації паратиреоїдного гормону, який ініціює активацію функцій остеокластів (зростання активності кислої і тартратрезистентної кислої фосфатази, гіалуронідазної активності), та відносне послаблення життєдіяльності остеобластів, про що свідчить зниження активності лужної фосфатази в кістковій тканині, підвищення концентрації глікозаміногліканів і С-термінальних пропептидів І типу у сироватці крові.

9. Преадаптація дорослих тварин в умовах дозованої гіпоксії протягом двох тижнів позитивно впливає на стан кісткової тканини після наступного впливу обмеження рухливості.

10. Порівняння ефективності різних режимів впливу дозованої нормобаричної гіпоксії на щурів з розвантаженням задніх кінцівок виявило чіткі стабілізуючі стан кісткової тканини саногенні впливи при співвідношенні періодів деоксигенації-реоксигенації 10/10 та 10/20 хвилин.

11. Провідним механізмом стабілізації стану кісткової тканини при остеопенії бездіяльності після впливу дозованої гіпоксії може бути підвищення ступеня структурного зв'язку між глікозаміногліканами і колагеновими волокнами в ділянках активної продукції кристалів гідроксиапатиту, про що свідчать нормалізація активності лужної фосфатази, концентрації глікозаміногліканів і С-термінальних пропептидів І типу.

12. Періодичне дихання газовою сумішшю з помірно зниженим парціальним тиском кисню при оптимальному співвідношенні тривалості періодів деоксигенації та реоксигенації і дозованій інтенсивності гіпоксичної стимуляції, може бути одним із біофізичних елементів комплексу профілактичних засобів попередження та корекції проявів остеопенії бездіяльності при малорухомому способі життя, недостатньому обсягу фізичних навантажень або у реальних умовах перебування хребетних у стані невагомості.

СПИСОК СТАТЕЙ ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Березовский В.А., Литовка И.Г., Чака Е.Г., Магомедов С., Мехед Н.В. Биофизическая стимуляция остеогенеза//Проблеми остеології. - 1999. Т.2, №2. - С.12-15.

Березовський В.Я., Літовка І.Г., Чака О.Г. Вплив дозованої гіпоксії на розвиток ситуаційної остеопенії// Фізіол. журн. - 2000. - Т.46, №1.- С.10-16.

Березовский В.А., Литовка И.Г., Чака Е.Г., Магомедов С., Мехед Н.В. Влияние дозированной гипоксии на метаболизм костной ткани в условиях осевой разгрузки задних конечностей//Космічна наука і технологія. 2000. - Т.6, №2/3. - С.77-84.

Березовський В.Я., Літовка І.Г., Чака О.Г., Лахін П.В. Вплив зниженого Ро₂ на модуляцію остеодистрофії у щурів за різних статокінетичних умов//Фізіол.журн.- 2001. - Т.47, №1 (частина 2). - С.50-54.

Березовская О.П., Литовка И.Г. Остеогенез в условиях гипокинезии и гипоксии//Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. Збірник наукових праць. - Вип. 6 (45). - Київ; Луганськ; Харків, 2002. - С.19-31.

Литовка И.Г. Дозированная гипоксия как фактор коррекции остеопении бездействия//Космічна наука і технологія. - 2002. - Т.8, №4. - С.81-85.

Літовка І.Г., Березовська О.П. Киснева депривація як ініціатор остеогенезу при гіпокінезії//Фізіол.журн.-2003.-Т.49, №2. - С.58-65.

Літовка І.Г. Ремоделювання кісткової тканини щурів при гіпокінезії різної тривалості//Український медичний альманах. - 2003. - Т.6, №2. - С.171-174.

Літовка І.Г. Ремоделювання кісткової тканини у низько- і високоактивних щурів в умовах 45-добової гіпокінезії та впливу дозованої кисневої депривації//Космічна наука і технологія. - 2003. - Т.9, №1. - С.92-95.

Літовка І.Г. Катаболічний ефект гіпокінезії та пошук засобів попередження остеодистрофії//Проблеми остеології. - 2003. - Т.6, №1-2. - С.81-82.

Літовка І.Г. Ремоделювання кісткової тканини щурів в умовах тривалої гіпокінезії та впливу дозованої кисневої депривації//Проблеми остеології. - 2003. - Т.6, №3. - С.73-74.

Літовка І.Г. Вікові особливості реакції кісткової тканини щурів на дозоване зменшення парціального тиску у вдихуваному повітрі//Український медичний альманах. - 2004. - Т.7, №3 (додаток). - С.57-59.

Березовський В.Я., Лахін П.В., Літовка І.Г., Сафонов С.Л., Чака О.Г., Безчасна В.О. Моделювання експериментальної остеопенії та розробка технології її профілактики у щурів//Фізіол.журн. - 2004. - Т.50, №5. - С.87-90.

Березовський В.Я., Літовка І.Г. Склад повітря та стан здоров'я людини// Медична гідрологія та реабілітація.-2004.-Т.2,№4.- С.4-16.

Березовський В.Я., Левашов М.І., Літовка І.Г., Динник О.Б., Ярошенко В.Т. Гіпокінезія та сучасні засоби попередження її негативних наслідків для здоров'я людини//Медична гідрологія та реабілітація. 2004.- Т.2, N3. - С.4-14.

Литовка И.Г., Лузин В.И. Применение дозированной гипоксии с целью коррекции негативных последствий гипокинезии//Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-Збірник наукових праць.-2004.- Вип.9, N 62.- С. 348-358.

Литовка И.Г., Лузин В.И. Особенности гистологического строения диафизов бедренной кости белых крыс различного возраста в условиях гипокинезии и гипоксии//Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-Збірник наукових праць.-2004.- Вип.10, N 63.- С. 253-260.

Berezovskii V.A., Litovka I.G., Kostyuchenko A.S. Low oxygene tension may defence the bone tissue from unloading simulated osteopenia//J. of Gravitational Physiology. - 2004. - V.11, №2. - Р.153-154.

Березовський В.Я, Лахін П.В., Літовка І.Г., Сафонов С.Л., Безчасна В.О., Чака О.Г. Моделювання гіпокінезії у щурів і попередження її негативних наслідків // Фізіол. журн.- 2005.- Т.51, №1.- С.95-98.

Березовський В.Я, Літовка І.Г., Костюченко О.С. Дозовані біофізичні впливи стабілізують маркери ремоделювання кісткової тканини при остеопенії розвантаження//Космічна наука і технологія. 2005.-Т.11, N1/2. - С.93-97.

Лахін П.В., Чака О.Г., Літовка І.Г. Метод роздільного збору екскрементів у дрібних лабораторних тварин//Медична гідрологія та реабілітація. - 2005. - Т.3, №1. - С.64-67.

Березовський В.Я., Левашов О.М., Сафонов С.Л., Левашов М.І., Літовка І.Г. Імпедансометричне тестування компактної кісткової тканини щурів за умов обмеження рухливості//Фізіологічний журнал. - 2005. - Т.51, №5. - С.23-30.

Тофан Н.І., Літовка І.Г., Владимиров О.А. Підвищення функціональних резервів організму вагітних за допомогою переривчастої нормобаричної гіпоксичної стимуляції//Медична реабілітація, курортологія, фізіотерапія. - 2005. - Т.1, №4. - С.22-25.

Березовський В.Я., Чака О.Г., Літовка І.Г. Вплив переривчастої нормобаричної гіпоксії на біофізичні показники стану кісткової тканини в експерименті//Вісник ортопедії, травматології та протезування. - 2005. - №4. - С.40-44.

Березовський В.Я., Динник О.Б., Літовка І.Г. Реактивна гіперемія як показник якості функціонування ендотелію//Медична гідрологія та реабілітація. - 2006. - Т.6, №1. - С.4-11.

ВИБРАНІ ТЕЗИ ДОПОВІДЕЙ (2000-2006)

Березовський В.Я., Літовка І.Г., Чака О.Г. Моделювання остеодистрофії та її корекція//Фізіол.журн. - 2000. - Т.46, №2 (додаток). - С.111-112. Матеріали ІІІ Національного Конгресу патофізіології України з міжнародною участю присвячені 100-річчю від дня народження акад.АМН СРСР М.М.Горєва.

Березовский В.А., Литовка И.Г., Чака Е.Г. Прерывистая гипоксия - метод профилактики остеопении бездействия//Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях. В 2-х томах. М.: Фирма “Слово”, 2000. - Т.1. - С.42-44. Материалы Российской конф. Москва, 26-29.ІХ.2000.

Berezovsky V.A., Litovka I.G., Magomedov S. Biophysical stimulation of osteogenesis//Material 22 Annual International Gravitational Physiology Meeting. Budapest, 22-27 April, 2001. - P.112.

Brik A.B., Atamanenko O.N., Litovka I.G., Scherbina O.I. New approaches for study of mechanisms of bone demineralization due to microgravity//Material 22 Annual International Gravitational Physiology Meeting. Budapest, 22-27 April, 2001. - P.61.

Березовський В.Я., Літовка І.Г., Чака О.Г., Лахін П.В. Фізіологічна стимуляція ремоделювання кісткової тканини//Фізіол.журн. - 2002. - Т.48, №2. - С.49.

Березовский В.А., Литовка И.Г. Возрастные различия развития экспериментальной остеодистрофии и эффективности ее коррекции.- Москва. - 2002. - С.59-60. Мат-лы ХІІ конф. по космич. биологии и авиакосмич. медицине. 10-14 июня 2002 г., Москва.

Оганов В.С., Брик А.Б., Щербина О.И., Калиниченко А.М., Литовка И.Г. О влиянии дефицита опорной нагрузки на взаимосвязь “колаген-кристалл” в костной ткани крыс по данням ЭПР. - Москва, 2002. - С.255-256. Мат-лы ХІІ конф. по космич. биологии и авиакосмич. медицине. 10-14 июня 2002 г., Москва.

Литовка И.Г. Аэротерапевтическая стимуляция метаболизма костной ткани. Сборник тезисов II Украинской конф. по перспективным космическим исследованиям. 21-27.09.2002, Кацивели, Крым, 2002. - С.172.

Litovka I.G., Berezovskiy V.A. Hypoxic gaz mixture partially compensate negative influences of hypokinesia//24-th Annual International Gravitational Physiology Meeting, 4-9 May, 2003, Santa-Monica, California, USA. Abstract.

Березовский В.А., Литовка И.Г. Остеосинтез и остеосорбция как кислородзависимые процессы//Мат-лы Российской конф. с межд. участием “Организм и окружающая среда: адаптация к экстремальным условиям”. Москва, 3-5.ХІ.2003. - С.47-49.

Березовский В.А., Левашов М.И., Литовка И.Г. Генетические перспективы космической медицины. Сборник тезисов 3-ей Украинской конф. по перспективным космическим исследованиям. Кацивели, Крым, 2003. - С.46.

Berezovskiy V.A., Litovka I.G., Kostyuchenko A.S. Low oxygene tension may defence the bone tissue from unloading simulated osteopenia//25 Annual International Gravitational Physiology Meeting, 6-11 June, 2004, Moscow, Russia. Abstract.

Березовский В.А., Левашов М.И., Литовка И.Г. Парциальное давление кислорода как физиологический стимулятор пролиферативных процессов. Научно-практич. конф. с межд. участием “Использование природных и преформированных факторов в восстановительном лечении и реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями”. Запорожье, 15-17.09.2004 г. - С.9-11.

Березовский В.А., Литовка И.Г., Костюченко А.С. Дозированные биофизические воздействия стабилизируют биохимические показатели костной ткани при моделированной остеопении//IV Украинская конф.по космическим исследованиям. Понизовка, Крым, 19-26.09.2004. - С.209.

Літовка І.Г. Спосіб дозування ступеню гіпокінезії у лабораторних тварин. Заявка на патент N 200412101. - 2004.

Березовський В.Я., Літовка І.Г. Остеопенія - проблема земної і космічної медицини//Сборник тезисов V Украинской конф. по космическим исследованиям. Евпатория, НЦУИКС, Крым, 4-11.09.2005. - С.181.

Літовка І.Г., Костюченко А.С., Лахін П.В., Безчасна В.О. Обмеження рухливості щурів та корекція її наслідків//Матеріали ХVІІ з'їзду Українського фізіологічного товариства з міжнародною участю. Чернівці, 18-20.05.2006. - С.218-219.

Березовский В.А., Литовка И.Г., Костюченко А.С. Фенотипические особенности реагирования живоных на ограничение подвижности и коррегирующее действие дозированной гипоксии//Космическая биология и Авиакосмическая медицина.13 Российская конф. Материалы. Москва, 13-16.06.2006. - С.36-38.

Брик А.Б., Оганов В.С., Атаманенко О.Н., Литовка И.Г., Калиниченко А.М., Багмут Н.Н. Физические модели описывающие процессы деминерализации костей в условиях невесомости//Космическая биология и Авиакосмическая медицина.13 Российская конф. Материалы. Москва, 13-16.06.2006. - С.46-47.

Berezovsky W., Litovka I. Phenotypical feature in the adaptability to hypoxy and microgravitation// VIII World Congress of the International Society for Adaptive Medicine (ISAM), Moscow, Russia, 21-24.06.2006.- P.89.

Размещено на Allbest.ru