Молекулярно-генетические механизмы старения

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Введение

Общие закономерности развития старения

Общие признаки и физиология старения

Причины старения

Теории старения

Заключение

Список использованной литературы

Введение

Биология старения стала одной из центральных проблем современного естествознания. Всё нарастающий интерес исследователей к этой проблеме определяется рядом факторов. Во-первых, крупные достижения биологической науки, в первую очередь раскрытие механизмов передачи генетической информации, биосинтез белка, мембранных механизмов функции клеток, установление общих закономерностей регуляции обмена и функции организма, сделали реальной возможность познания ведущих механизмов старения. Во-вторых, экспериментальные исследования последних лет показали возможность пролонгирования жизни животных и обосновывают возможность перенесения некоторых результатов на человека. В-третьих, в высокоразвитых странах значительно растёт число пожилых и старых людей в обществе, развивается постарение населения, что приводит к возникновению ряда крупных социально-экономических проблем. В-четвертых, возрастные изменения обмена и функции организма - основа развития возрастной патологии, возникновением ряда заболеваний человека, являющихся основной причиной его смерти. Все это привело к тому, что проблемой биологии старения интересуются в последние годы не только биологи, но и клиницисты, экономисты демографы. К этой проблеме обращаются сотни творческих коллективов, многочисленные исследователи. Стало очевидным, что правильное понимание сущности старения необходимо для познания основных механизмов жизненных явлений, их становления и развития. Стало также очевидным, что исследования в области биологии старения приобретают большое значение для практики медицины и ряда социальных мероприятий.

Общие закономерности развития старения

Старение - в биологии процесс постепенного нарушения и потери важных функций организма или его частей, в частности способности к размножению и регенерации. Вследствие старения организм становится менее приспособленным к условиям окружающей среды, уменьшает и теряет свою способность бороться с хищниками и противостоять болезням и травмам. Явление старения в той или иной мере наблюдается практически у всех живых организмов.

Старение характеризуется нарастающим снижением надежности регуляции гомеостаза, снижением возможного диапазона приспособления. Это отчетливо, выявляется при использовании различных нагрузок, которые неизбежно и постепенно возникают в течение жизни. Вся жизнь представляет собой бесконечную цепь потрясений внутренней среды организма, постоянных нарушений гомеостаза. В ходе этих потрясений мобилизуются и совершенствуются адаптационно-регуляторные механизмы, способствующие сохранению гомеостаза. Так, например, оказалось, что крысы, длительно ограждаемые от обычных для животных умеренных стрессовых воздействий, живут меньше животных, подвергающихся периодически этим влияниям.

Для развития старения характерны гетерохронность, гетеротопность, гетерокинетичность, гетерокатефтенность. Гетерохронность - различия во времени наступления старения отдельных тканей, органов, систем. Так, атрофия тимуса у человека начинается в возрасте 13-15 лет, половых желез - в климактерическом периоде, а некоторые функции гипофиза сохраняются в глубокой старости. Гетеротопность -неодинаковая выраженность процесса старения в различных органах, в различных структурах одного и того же органа. Так, старение пучковой зоны коры надпочечника выражено меньше, чем клубочковой и сетчатой зон. Неодинаковые возрастные изменения наступают и различных полях коры головного мозга и т. д. Гетерокинетичность - развитие возрастных изменений с различной скоростью. В одних тканях, возникая довольно рано, они медленно и относительно плавно прогрессируют; в других - развиваются позже, но более быстро. И, наконец, гетерокатефтенность - разнонаправленность возрастных изменений, связанных с подавлением одних и активацией других жизненных процессов в стареющем организме.

Продолжительность жизни очень сильно разнится между видами животных. Несколько факторов имеют свое влияние на неё. В большинстве случаев продолжительность жизни зависит от плодовитости животного: чем больше потомства оно даёт, тем меньше живёт. Кроме того, продолжительность жизни зависит от размера животного, размеру его мозга и метаболической активности. Например, как правило меньшие по размеру животные имеют меньшую, а большие по размеру - большую продолжительность жизни.

Лучше всего исследована зависимость продолжительности жизни от таксономической группы среди млекопитающих. Протяженность жизни зависит от трёх отдельных факторов: веса мозга, веса тела, и скорости обмена веществ (метаболизма). Зависимость продолжительности жизни от этих факторов может быть выражена в форме эмпирического уравнения: L = 5, 5 E0, 54 S-0, 34 M-0, 42. Продолжительность жизни (L) млекопитающих в городах зависит от веса мозга (E) и веса тела (S) в граммах и от скорости обмена веществ (М) в калориях на грамм за час. Позитивный показатель степени для E (0, 54) показывает, что долговечность млекопитающих сильно и положительно коррелирует с размером мозга независимо от размера тела или скорости обмена веществ. Отрицательный коэффициент кореляции со скоростью обмена веществ показывает, что продолжительность жизни уменьшается с ростом активности организма. Отрицательная корреляция с весом тела указывает, что тенденция, что большие животные живут дольше, является результатом не большого размера тела, а большей массы мозга.

Общие признаки и физиология старения

После достижения половой зрелости, организм млекопитающих, включая человека, проходит через ряд структурных изменений, вызванных старением. Большая часть изменений, вероятно, является результатом постепенной деградации тканей и генетической программы, направленной на преодоление этой деградации, хотя были предложены и другие механизмы возникновения старения. На протяжении веков люди пытались найти способ остановить этот процесс, а начиная с середины ХХ века эти попытки приняли форму направленных биологических и медицинских исследований. Хотя исследования физиологии старения, как представляется сегодня, не дадут возможность понять причины процесса старения, исследователи надеются замедлить этот процесс за счёт «лечения» отдельных признаков.

На клеточном уровне старение проявляется в замедлении деления клеток. Частично этот эффект является результатом так называемого предела Хейфлика деления соматических клеток. Эта граница связана с отсутствием активной теломеразы, в результате чего конечные участки хромосом, теломеры, сокращаются при каждом делении. У человека соматическая клетка может делиться около 52 раз, после чего теломеры исчезают, и в клетках запускается программа апоптоза, «альтруистического самоубийства» клеток. Однако, хотя граница Хейфлика и считается основной причиной уменьшения уровня клеточного деления, даже стволовые клетки, в которых эта граница отсутствует, становятся менее активными, замедляют свое деление и не так часто дифференцируются в соматические клетки.

Вес и состав тела. Основная масса тела, которая складывается из массы мышц и тканей, после достижения половой зрелости постоянно уменьшается и в глубокой старости составляет около двух третей от максимального значения в молодости. Полная масса тела, напротив, обычно возрастает с возрастом, так как возрастает количество накопленного жира и воды. Относительное количество внеклеточной жидкости, которое уменьшается на протяжении эмбрионального и постнатального развития, возрастает с возрастом на протяжении взрослой жизни. Несмотря на внешний вид, все ткани, даже кожа, содержат больше воды вследствие старения.

Уменьшение основной массы тела сопровождается уменьшением уровня метаболической активности. Основной обмен (метаболизм) наибольший на протяжении периода самого быстрого роста массы, после чего он быстро снижается до достижения половой зрелости, а потом снижение замедляется.

Изменения в структурных тканях. Структурная целостность позвоночного организма в первую очередь зависит от двух типов белковых волокон - коллагена и эластина. Коллаген, который составляет почти треть от общей массы всех белков тела, находится в коже, костях и сухожилиях. После синтеза клетками-фибробластами, коллаген находится в растворимой форме (тропоколлаген). Постепенно растворимый коллаген полимеризуется, превращаясь в стойкую форму, которая может сохраняться в тканях на протяжении большей части жизни животных. Скорость синтеза коллагена высока в молодости и снижается на протяжении жизни, таким образом, что соотношение концентраций филаментарного и растворённого коллагена возрастает с возрастом. Филаментарный коллаген с возрастом превращается в белковую сеть, которая напоминает кристаллин линзы глаза. С увеличением возраста число связей между молекулами коллагена возрастает, приводя к созданию кристаллической жёсткой структуры, которая приводит к общему возрастанию жёсткости тканей тела. С возрастом также происходит потеря эластичности сосудов, в первую очередь из-за фрагментации коллагена.

Ещё одним изменением, которое сопровождается старение, является относительное уменьшение количества гликозаминогликанов, которые являются комплексами белков и углеводов. Важное последствие этих изменений - уменьшение проницаемости тканей к растворённым питательным веществам, гормонам и антителам.

Перекрёстные связи между молекулами коллагена химически подобны перекрёстным связям, которые образуются в кожах при дублении. Благодаря этой схожести было предложено использовать для замедления старости химические вещества, которые мешают процессам полимеризации. Тем не менее, из-за их высокой токсичности, использование таких веществ на животных пока ещё невозможно.

Обновление клеток. Ткани тела делятся на две группы в зависимости от того, происходит ли обновление клеток ткани. В некоторых тканях клетки совсем не обновляются, например в нервах и скелетных мышцах. В других тканях, таких как кишечный эпителий и кровь некоторые типы клеток обновляются каждые несколько дней и заменяются сотни раз на протяжении жизненного диапазона даже недолгоживущих животных. Между этими примерами находится много органов, такие как печень, кожа, эндокринные органы, где клетки заменяют медленнее, с периодами от недель до лет у человека.

Обновляющиеся ткани обычно состоят из популяции пролиферирующих клеток, которые сохраняют способность к делению, и популяции зрелых клеток, которые возникают из пролиферирующих клеток и имеют ограниченный жизненный диапазон. Производство этих клеток должно компенсировать их потери, в том числе неожидаемые потери, вызванные повреждением или болезнью. Таким образом, каждая ткань имеет один или более путей контроля производства согласно потребностям. Старение таких тканей выражается несколькими способами, в частности уменьшением в количестве пролиферирующих клеток, уменьшением скорости деления клеток и уменьшения в активности систем контроля.

Например, неповреждённая кожа обновляет свои клетки каждые несколько недель, обладая способностью временно увеличивать скорость производства клеток в ответ на повреждение. Однако, скорость залечивания ран постепенно уменьшается с возрастом.

Важная составляющая механизма обновления - стволовые клетки. Эти клетки, которые обычно продолжают свободно делиться на протяжении всей жизни, в условиях увеличенного спроса переходят в фазу быстрой пролиферации. Кроветворная ткань содержит популяцию стволовых клеток, которая быстро отвечает на повреждения в молодости, но её активность уменьшается с возрастом. Учащение случаев анемии в старости и замедление ответа на потерю крови обычно поясняют истощением стволовых клеток кроветворных органов.

Морфология тканей. Значительные изменения происходят с возрастом и в морфологии тканей. Например, обычна небольшая степень атрофии тканей. Наиболее заметно сокращение размера тимуса, особенно учитывая его роль в имунной защите. Постепенное уменьшение объёма клеточной ткани и её замена жировой или соединительной тканью самое значительное - в костном мозге и коже. В почках утрачиваются целые секреторные структуры (нефроны). Секреторные клетки поджелудочной железы, щитовидной железы и некоторых других органов также уменьшаются в количестве.

Важное изменение во время старения - накопление пигментов и инертных и, возможно, вредных материалов между клетками. Пигмент липофусцин накапливается в границах клеток сердечной мышцы - обычно он отсутствует до 10 лет после рождения человека, но его количество увеличивается почти до 3 процентов объёма клеток в 90-летнем возрасте. Небольшие количества металлов также накапливаются в разных тканях с возрастом, и хотя эти количества невелики, некоторые металлы могут вызвать отравление ферментативных систем, стимулировать мутации или вызвать рак.

Изменения отдельных систем организма

Кровеносная система. Изменения в кровеносной системе зависят от вида млекопитающих, но очень сильно проявляются у человека. Главными физиологическими изменениями кровеносной системы является атрофия сердечной мышцы, особенно левого желудочка, кальцификация сердечных клапанов, потеря эластичности сосудов и отложения инертных материалов в сосудах (атеросклероз). Последствиями этого являются снижение кровотока и замедление ответа на временные изменения в потребности крови, что приводит к снижению поступления кислорода, снижению активности почек и печени и общее снижение поступления питательных веществ в клетки тела.

Нервная система. Потеря психологических и нейрофизиологических возможностей с возрастом - вне сомнений, в значительной мере результат потери нейронов, но в этот процесс вовлечены и изменения в метаболических процессах живых клеток. Способность глаза к адаптации к темноте уменьшается с возрастом, но часть этого уменьшения может быть восстановлена при вдыхании чистого кислорода. Известно, что умственные способности пожилых людей также улучшаются с помощью вдыхания кислорода. Установление нервных связей, ассоциированное с памятью, требует синтеза белков, таким образом снижение белкового синтеза за счёт снижения потребления кислорода с возрастом может быть важным фактором ослабления памяти и способностей к обучению пожилых людей.

Эндокринная система. Общей характеристикой старения эндокринной системы является уменьшение чувствительности клеток, которые отвечают на действия гормонов. Тем не менее, пока ещё неизвестно, какие именно процессы отвечают за это снижение чувствительности. В результате этих изменений резервы организма, чувствительность к изменениям окружающей среды, стрессу и токсичности химических веществ снижаются.

Скелет. В старости кости постепенно теряют кальций и становятся менее крепкими. Это может привести к остеопорозу, увеличивая вероятность переломов. Утоньшение позвонков также приводит к сокращению высоты тела. Кроме того, позвонки отвердевают, что приводит к увеличению жёсткости всего позвоночника и потере манёвренности.

Причины старения

биология старения естествознание

История исследования. Первые попытки научного объяснения старения начались в конце XIX века. В одной из первых работ Вейсман предложил теорию происхождения старения как свойства, которое возникло в результате эволюции. Согласно Вейсману, «стареющие организмы не только не являются полезными, они вредны, потому что занимают место молодых», что, согласно Вейсману, должно было привести эволюцию к возникновению старения.

Важным шагом в исследовании старения был доклад профессора Питера Медавара перед Лондонским королевским обществом в 1951 году под названием «Нерешённая проблема биологии». В этой лекции он подчеркнул, что животные в природе редко доживают до возраста, когда старение становится заметным, таким образом эволюция не могла оказывать влияние на процесс развития старения. Эта работа положила начало целой серии новых исследований.

На протяжении следующих 25 лет исследования имели преимущественно описательный характер. Тем не менее, начиная с конца 70-х годов, возникает большое количество теорий, которые пытались объяснить старение. Но только в конце 1990-х годов ситуация начала проясняться, и большинство авторов начали приходить к общим выводам.

Все теории старения можно условно разделить на две большие группы: эволюционные теории и теории, основанные на случайных повреждениях клеток. Первые считают, что старение является не необходимым свойством живых организмов, а запрограммированным процессом. Согласно им, старение развилось в результате эволюции из-за некоторых преимуществ, которые оно даёт целой популяции. В отличие от них, теории повреждения предполагают, что старение является результатом природного процесса накопления повреждений со временем, с которыми организм старается бороться, а различия старения у разных организмов является результатом разной эффективности этой борьбы. Сейчас последний подход считается установленным в биологии старения. Тем не менее, некоторые исследователи всё еще защищают эволюционный подход, а некоторые другие совсем игнорируют деление на эволюционные теории и теории повреждений.

Эволюционно-генетический подход. Гипотеза, которая легла в основу генетического подхода, была предложена Питером Медаваром в 1952 году и известна сейчас как «теория накопления мутаций«. Медавар заметил, что животные в природе очень редко доживают до возраста, когда старение становится заметным. Согласно его идее, аллели, которые проявляются на протяжении поздних периодов жизни и которые возникают в результате мутаций зародышевых клеток, подвергаются довольно слабому эволюционному давлению, даже если в результате их действия страдают такие свойства, как выживание и размножение. Таким образом, эти мутации могут накапливаться в геноме на протяжении многих поколений. Тем не менее, любая особь, которая сумела избежать смерти на протяжении долгого времени, испытывает на себе их действие, что проявляется как старение. То же самое верно и для животных в защищённых условиях.

В дальнейшем, в 1957 году Д. Вильямс предположил существование плейотропных генов, которые имеют разный эффект для выживания организмов на протяжении разных периодов жизни, то есть они полезны в молодом возрасте, когда эффект естественного отбора сильный, но вредны позднее, когда эффект естественного отбора слабый. Эта идея сейчас известна как «антагонистическая плейотропия«.

Вместе эти две теории составляют основу современных представлений о генетике старения. Тем не менее, идентификация ответственных генов имела лишь ограниченный успех. Свидетельства о накоплении мутаций остаются спорными, тогда как свидетельства наличия плейотропных генов сильнее, но и они недостаточно обоснованы. Примерами плейотропных генов можно назвать ген теломеразы у эукариотов и сигма-фактор у70 у бактерий. Хотя известно много генов, которые влияют на продолжительность жизни разных организмов, других чётких примеров плейотропных генов всё ещё не обнаружено.

Эволюционно-физиологический подход. Теория антагонистической плейотропии предсказывает, что должны сушествовать гены с плейотропным эффектом, естественный отбор которых и приводит к возникновению старения. Несколько генов с плейотропным эффектом на разных стадиях жизни действительно найдены - сигма-70 у бактерий, теломераза у эукариотов, но непосредственной связи со старением показано не было, тем более не было показано, что это типичное явление для всех организмов, ответственное за все эффекты старения. То есть эти гены могут рассматриваться лишь как кандидаты на роль генов, предсказанных теорией. С другой стороны, ряд физиологических эффектов проявляются без определения генов, ответственных за них. Часто мы можем говорить о компромиссах, аналогичных предсказанным теорией антагонистической плейотропии, без чёткого определения генов, от которых они зависят. Физиологическая основа таких компромиссов заложена в так называемой «теории одноразовой сомы». Эта теория задаётся вопросом, как организм должен распорядиться своими ресурсами между поддержкой и ремонтом сомы и другими функциями, необходимыми для выживания. Необходимость компромисса возникает из-за ограниченности ресурсов или необходимости выбора лучшего пути их использования.

Поддержание тела должна осуществляться только настолько, насколько это необходимо на протяжении обычного времени выживания в природе. Например, поскольку 90% диких мышей умирает на протяжении первого года жизни, преимущественно от холода, инвестиции ресурсов в выживание на протяжении дольшего времени будут касаться только 10% популяции. Таким образом, трёхлетняя продолжительность жизни мышей полностью достаточна для всех потребностей в природе, а с точки зрения эволюции, ресурсы следует тратить, например, на улучшение сохранения тепла или размножения, вместо борьбы со старостью. Таким образом, продолжительность жизни мыши наилучшим образом отвечает экологическим условиям её жизни.

Теория «одноразового тела» делает несколько допущений, которые касаются физиологи процесса старения. Согласно этой теории, старение возникает в результате неидеальных функций ремонта и поддержки соматических клеток, которые адаптированы для удовлетворения экологических потребностей.

Теории старения

Молекулярные механизмы. Существуют свидетельства нескольких важнейших механизмов повреждения макромолекул, которые обычно действуют параллельно один другому или зависят один от другогоhttp://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A1%D1%82%D0%B0%D1%80%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B5_%28%D0%B1%D0%B8%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%8F%29 - cite_note-kirkwood-32#cite_note-kirkwood-32. Вероятно, любой из этих механизмов может играть доминирующую роль при определённых обстоятельствах. Во многих из этих процессов важную роль играют активные формы кислорода (в частности свободные радикалы), набор свидетельств об их влиянии был получен достаточно давно и сейчас известен под названием «свободно-радикальная теория старения«. Сегодня, тем не менее, механизмы старения намного более детализированы.

Теория соматических мутаций. Многие работы показали увеличение с возрастом числа соматических мутаций и других форм повреждения ДНК, предлагая репарацию ДНК в качестве важного фактора поддержки долголетия клеток. Повреждения ДНК типичны для клеток, и вызываются такими факторами как жёсткая радиация и активные формы кислорода, и потому целостность ДНК может поддерживаться только за счёт механизмов репарации. Действительно, существует зависимость между долголетием и репарацией ДНК, как это было продемонстрировано на примере фермента поли-АДФ-рибоза-полимеразы-1 (PARP-1), важного игрока в клеточном ответе на вызванное стрессом повреждение ДНК. Более высокие уровни PARP-1 ассоциируются с большей продолжительностью жизни.

Накопление изменённых белков. Также важен для выживания клеток кругооборот белков, для которого критично появление повреждённых и лишних белков. Окисленные белки являются типичным результатом влияния активных форм кислорода, которые образуются в результате многих метаболических процессов клетки и часто мешают корректной работе белка. Тем не менее, механизмы репарации не всегда могут распознать повреждённые белки и становятся менее эффективными с возрастом за счёт снижения активности протеосомы. В некоторых случаях белки являются частью статических структур, таких как клеточная стенка, которые не могут быть легко разрушены. Кругооборот белков зависит также и от белков-шаперонов, которые помогают белкам получать необходимую конформацию. С возрастом наблюдается снижение репарирующей активности, хотя это снижение может быть результатом перегрузки шаперонов повреждёнными белками.

Существуют свидетельства, что накопление повреждённых белков действительно происходит с возрастом и может отвечать за такие ассоциированные с возрастом болезни как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и катаракта.

Митохондриальная теория. Важность связи между молекулярным стрессом и старением была предположена основываясь на наблюдениях за эффектом накопления мутаций в митохондриальной ДНК. Эти данные были подкреплены наблюдением возрастания с возрастом числа клеток, которым не хватает цитохром-с-оксидазы (COX), что ассоциировано с мутациями мтДНК. Такие клетки часто имеют нарушения в производстве АТФ и клеточном энергетическом балансе.

Утрата теломер. Во многих клетках человека утрата способности клеток к делению связана с утратой теломер на концах хромосом, которые утрачиваются после определённого количества делений, которое определяется пределом Хейфлика.

Предел или лимит Хейфлика - граница деления соматичных клеток, названа в честь её открывателя Леонарда Хейфлика. В 1965 году Хейфлик наблюдал, как клетки человека, делящиеся в клеточной культуре, умирают приблизительно после 50 делений и проявляют признаки старения при приближении к этой границе. Эта граница была найдена в культурах всех полностью дифференцированных клеток как человека, так и других многоклеточных организмов. Максимальное число делений различно в зависимости от типа клеток и еще сильнее различается в зависимости от организма. Для большинства человеческих клеток предел Хейфлика составляет 52 деления.

Граница Хейфлика связана с сокращением теломер, участков ДНК на концах хромосом. Если клетка не имеет активной теломеразы, как преимущественное большинство соматических клеток, при каждом делении клетки теломеры сокращаются, потому что ДНК-полимераза неспособна реплицировать концы молекулы ДНК. Когда после определённого числа делений теломеры исчезают совсем, клетка обычно становится арестованной в определённой стадии клеточного цикла или запускает программу апоптоза.

Недавно было обнаружено, что окислительный стресс также может иметь влияние на утрату теломер, значительно ускоряя этот процесс в определённых тканях.

Системные и сетевые механизмы. На первых этапах исследования старения, многочисленные теории рассматривались как конкурирующие в пояснении эффекта старения. Тем не менее, сегодня считается, что многие механизмы повреждения клеток действуют параллельно, и клетки также должны тратить ресурсы на борьбу со многими механизмами. Для исследования взаимодействия между всеми механизмами борьбы с повреждениями был предложен системный подход к старению, который пытается одновременно принять во внимание большое количество таких механизмов. Более того, этот подход может чётко разделить механизмы, которые действуют на разных стадиях жизни организма. Например, постепенное накопление мутаций в митохондриальной ДНК часто приводит к накоплению активных форм кислорода и снижению производства энергии, что в свою очередь приводит к увеличению скорости повреждения ДНК и белков клеток.

Другой аспект, который делает системный подход привлекательным, это понимание разницы межу разными типами клеток и тканей организма. Например, клетки, которые активно делятся, с большей вероятностью пострадают от накопления мутаций и утраты теломер, чем дифференцированные клетки. Тем не менее, дифференцированные клетки с большей вероятностью пострадают от повреждения белков, чем клетки, которые быстро делятся и «разбавляют» повреждённые белки вновь синтезированными. Даже если клетка теряет способность к пролиферации за счёт процессов старения, баланс механизмов повреждения в ней сдвигается.

Заключение

Подводя итог, по современным представлениям, клетка стареет в результате накопления повреждений. Скорость этого накопления определяется, в первую очередь, генетически определёнными затратами на ремонт и поддержку клеточных структур, которые в свою очередь определяются организмом для удовлетворения своих экологических потребностей. Долгоживущие организмы имеют большие затраты (иногда более длительный метаболизм), что приводит к более медленному накоплению повреждений. Для борьбы с риском, который представляют собой повреждённые клетки, организм создал систему механизмов для борьбы с ними, которые часто включают второй ряд компромиссов.

Список использованной литературы