Модели, в которых наряду с бифуркацией Тюринга возможна также бифуркация триггерного типа, соответствующая дифференциации, исследовались, начиная с 1967 г.; они основаны на модели Жакоба - Моно. Однако модель ЖМ даже при учете диффузии специфических метаболитов х1, х2 не может описать возникновение ДС, поскольку не удовлетворяет условиям Тюринга. Возникновение ДС становится возможным, если учесть, что концентрация субстратов соответствующих ферментативных реакций также зависят от времени и диффундируют в пространстве. Расширенная модель содержит четыре компонента и имеет вид

= ( -)+ ,(2.3а)

= ( -)+ ,(2.3б)

=н- -+ ,(2.3в)

=н- -+ .(2.3г)

Здесь принято:

Dx1 = Dx2 = Dx, Ds1 = Ds2 = Ds > Dx.

Модель (2.3) будем называть моделью Жакоба - Моно. Члены, входящие в подсистему (2.3в, г), имеют простой физический смысл: v - интенсивность притока субстратов, нелинейные члены описывают поглощение субстратов в ферментативной реакции и члены - s1, - s2 - cпонтанный отток субстратов. Модель ЖК написана уже в безразмерной форме, т.е. выбраны естественные и удобные для исследования масштабы концентраций участвующих веществ.

Принято ради простоты, что конкурирующие генетические и эпигенетические процессы равноправны, т.е. А1 = А2 = А. В модели ЖМ возможна бифуркация Тюринга при условиях

Аv ? г3 + (А + 1) г, (2.4), где

г2 = (1 + д2) - 2 {1 + 3 Ад - (А + 1) д2 + v 8 Ад [1 + Ад - (А + 1) д2] }

и д = фDx / Ds < 1.

При этом стационарная концентрация специфических переменных == всегда больше единицы. При д = << 1 условие бифуркации Тюринга выглядит особенно просто:

? 1 + (2.5)

Знак "больше" соответствует области существования ДС. Напомним, ранее при анализе модели ЖМ использовалось условие седловой бифуркации в форме ( ? 1); оно же рассматривалось как условие достижения компетенции к дифференциации специфической подсистемы. Сопоставляя его с условием бифуркации Тюринга, видим, что образование ДС возможно лишь тогда, когда компетенция к дифференциации заведомо достигнута. Отметим, что в полной системе (2.3) седловая бифуркация достигается позже, при более высоких значениях параметров А, v и, соответственно, . (Именно, при А v ? 2 (А + 1) 3/2 и = = ).

Таким образом, существует область 1 < < , в которой генетический аппарат уже компетентен к дифференциации, но в отдельной клетке она не реализуется из-за демпфирующего действия субстратов. Вместе с тем именно в этой области возникают, как мы покажем ниже, ДС ступенчатого типа: в разных участках пространства реализуется либо один, либо другой режим дифференциации. Можно сказать, что в этой области параметров дифференциация осуществляется лишь в результате нарушения однородности пространства, т.е. в результате морфогенеза.

Этот вывод может быть проверен экспериментально. Согласно изложенному, появление разметки должно коррелировать с достижением достаточно высокого уровня общего базового метаболизма. Признаки появления разметки достаточно надежно детектируются визуально. В качестве критерия общего метаболизма можно принять содержание свободных радикалов.

В области параметров, где > = (1 + А) 1/2, полная точечная модель (2.3) является триггерной, т.е. содержит три стационарных состояния (два из которых устойчивы). Это означает, что каждая отдельная клетка может существовать в дифференцированном состоянии. Можно сказать, что в этой области параметров дифференциация должна осуществляться вне зависимости от морфогенеза.

Отметим важное свойство модели ЖМ: при ее построении не использовалась гипотеза о наличии активаторов и ингибиторов. Более того, каждое из веществ x1, x2, s1 и s2 не является ни активатором, ни ингибитором в буквальном смысле слова. Отсюда следует, что наличие таковых не является необходимым условием образования ДС. Тем не менее, эффект автокатализа в модели ЖМ, разумеется, возможен. Наиболее четко это проявляется, если использовать переменные

х = x1 - x2, ч = s1 - s2, u = x1 + x2 - 2 , ж = s1 - s2 - 2 .

В области параметров, такой, что Ds >> Dx и = 1 + е, 0 < е << 1,е2Ds / Dx >>1, модель ЖМ сводится к базовой форме типа сборки:

Образование ДС происходит на фоне медленно и детерминировано меняющихся параметров и флуктуаций как динамических переменных, так и параметров. Флуктуации могут играть двоякую роль. Во-первых, вблизи бифуркации Тюринга флуктуации разрушают однородное состояние, ставшее неустойчивым; эта роль - дестабилизирующая. Более того, при определенных условиях малые флуктуации могут усиливаться, при этом поведении системы становится похожим на стохастическое.

Во-вторых, флуктуации могут играть стабилизирующую роль. Так, вдали от бифуркации в области контрастных структур флуктуации могут препятствовать образованию последних и удерживать систему некоторое время в режиме малых случайных отклонений вблизи однородного состояния. Кроме того, в случае, когда контрастная структура находится в стадии образования, флуктуации могут играть роль фактора отбора.

В настоящее время отнюдь не все затронутые здесь проблемы исследованы достаточно полно. Сосредоточим внимание на следующих вопросах:

1) кинетика образования ДС вблизи бифуркации Тюринга в поле флуктуаций,

2) образование ДС в условиях изменения параметров, начиная с бифуркации Тюринга и до области контрастных ДС,

3) образование ДС в результате волны перестройки.

Во всех трех случаях наиболее интересными и важными эффектами являются вариабельность промежуточных форм и эквифинальность, т.е. отбор единственной конечной формы.

1. Образование ДС в поле флуктуаций исследовалось как аналитически, так и численно.

Пи аналитическом исследовании использовался метод Ланжевена, что оправдано в области до бифуркации Тюринга и вблизи нее. Линеаризованную модель ДС с учетом флуктуаций можно записать в виде

=+++о (r, t), (2.9)

=+++з (r, t),

Здесь величины х и у - отклонения от стационарного однородного состояния, которое считается устойчивым; о, з - малые случайные функции времени t и пространства r, отражающие флуктуации продукции переменных х и у; величины о и з распределены нормально и д-коррелированы по времени и пространству.

Используя стандартные методы, можно вычислить флуктуации величин х (r, t) и у (r, t), т.е. их амплитуды х и у и радиусы корреляций. При этом оказывается, что амплитуды флуктуаций сильно возрастают при приближении к бифуркации Тюринга. Радиусы пространственных корреляций также возрастают и в самой точке бифуркации стремятся к бесконечности.

Можно сказать, что в точке бифуркации Тюринга и вблизи нее система является усилителем флуктуаций. При этом поведении ее становится почти стохастическим.

Вариабельность (квазистохастическое поведение) является следствием неустойчивости (или слабой устойчивости) системы. Она есть необходимый этап развития, поскольку неустойчивость является необходимым условием усложнения (в частности, нарушения симметрии) развивающейся сложной системы; она исчезает, как только этап усложнения пройден и наступил этап закрепления новой формы.

2. Образование ДС при медленно изменяющихся параметрах исследовалось. Было принято, что коэффициент диффузии специфических веществ с течением времени уменьшается:

Dx = Dx (b) / (1 + t), (2.10)

Так что при t = 0 он равен своему бифуркационному значению и затем при t> ? Dx>0 и система переходит в область контрастных структур.

Интерпретировать эту зависимость можно двояко. Во-первых, в прямом смысле, как уменьшение проницаемости для специфических веществ по мере развития организма, что представляется естественным. Во-вторых, та же модель соответствует случаю, когда увеличивается проницаемость неспецифических веществ у (так что Dx / Dу падает) и одновременно увеличивается размер объекта пропорционально Dу1/2. Обе интерпретации возможны в связи с тем, что модель безразмерна. При изменении Dx структура из гармонической переходит в контрастную ступенчатого типа; при достаточно малых Dx в максимуме гармонической ДС возникает провал и расширяется до ступеньки противоположного знака. В результате из одного полупериода гармонической ДС образуется три полупериода - три ступеньки контрастной ДС, длины которых уже меньше Lmax. При дальнейшем уменьшении

Dx фронты становятся более резкими, но характер ДС более не изменяется. Начальный и конечный этапы эволюции ДС представлены на рис. Таким образом, при изменении параметров ДС может существенно меняться, и не только плавно, отслеживая изменение параметров, но и "катастрофически". Последнее является, по существу, бифуркацией, связанной с потерей устойчивости (и исчезновением) одного из стационарных решений. Как уже упоминалось, в этот момент должна сильно возрастать вариабельность системы. Кроме того, такое поведение демонстрирует один из возможных путей образования (или отбора) единственной и не зависимой от начальных условий ДС. Действительно, в момент достижения бифуркации Тюринга и вблизи нее в результате флуктуаций образуется единственно возможная гармоническая ДС и ее форма не зависит от начальных условий. Эта структура играет роль начального условия при последующих этапах эволюции, именно ею предопределяется положение узлов и экстремумов финальной контрастной ДС.

3. Процесс образования ДС с помощью волны перестройки возможен лишь при специальных условиях: когда имеется сильное возбуждение на одном конце рассматриваемого отрезка и в то же время во всем остальном пространстве система близка к однородному стационарному состоянию. Последнее условие нетривиально. Действительно, при образовании ДС (тем более, контрастных) однородное состояние неустойчиво. Поэтому в отдаленных от возбуждаемого участках пространства происходит спонтанное образование ДС еще до прихода к ним волны возбуждения. В связи с этим образование ДС в результате волны возможно лишь в ограниченном пространстве, таком, что время распространения по нему волны возбуждения меньше времени спонтанного развития неустойчивости.

В связи с этим характер волны образования ДС существенно отличается от иных автоволновых процессов: распространения фронта в бистабильной системе и распространения нервного импульса. В двух последних случаях однородное состояние устойчиво и упомянутые ограничения не возникают.

Обсудим биологический смысл и возможную роль волнообразного возбуждения ДС. Начальное локализованное возбуждение можно интерпретировать как действие сильного индуктора, а волновой процесс - как индукцию упорядоченной ДС.

В связи с этим был предложен термин - упорядочивающая волна. Наличие большого начального градиента ведет к образованию структуры посредством упорядочивающей волны. Однако при такой интерпретации остается вне поля зрения один из главных вопросов биологии развития: несут исходный градиент и вызванная им упорядочивающая волна информацию о финальной ДС или же они являются не более, чем средством реализации информации, уже заложенной в самой системе (т.е. в ее параметрах)?

На основании изложенного можно сказать следующее. Полностью отрицать информационную роль волны индукции, по-видимому, нельзя. Так, информация о времени возникновения ДС привносится индуктором и инициированной им волной. Однако количество этой информации мало по сравнению с тем, которое заключено в ДС. Информация о форме ДС (т.е. о том, будет ли она пичковой, ступенчатой или более сложной) заключена в параметрах самой распределенной системы. Таким образом, распространение упорядочивающей волны скорее можно уподобить действию проявителей и закрепителей в фотографии. Последние способствуют выявлению информации (изображения), уже заложенной в пластинке, но сами ее не несут.

С учетом этих замечаний можно сказать, что наличие градиентов и волны упорядочения является важным условием проявления потенций системы к образованию ДС и реализации заложенной о ДС информации.

Подведем итог изложенному.

В распределенной модели, описывающей дифференциацию, мягкое возникновение ДС возможно лишь после достижения компетенции к дифференциации, т.е. возникновения триггерных свойств в специфической подсистеме модели.

С другой стороны, реализация компетенции, т.е. появление дифференцированной ткани, сама зависит от образования ДС. Так, в симметричной модели ЖМ (а также во всех моделях типа сборки) появляются упорядоченные участки, дифференцированные в различных направлениях. Это происходит после и в результате разметки, т. е образования ДС. Таким образом, при модельном исследовании процессы морфогенеза (точнее разметки) и дифференциации оказываются тесно связанными. Вопрос, какой из них является первичным, а какой вторичным (или, что является причиной, а что следствием), - представляется некорректным. Оба процесса протекают последовательно и на разных стадиях каждый из них создает условия реализации другого.

На вопрос о возможности спонтанного нарушения симметрии ответ дан: таковое возможно при следующих условиях:

а) Система является открытой, диссипативной и далекой от термодинамического равновесия; б) В системе имеется два типа взаимодействующих друг с другом переменных: первые способны к автокаталитическим реакциям (автокатализаторы, или активаторы), вторые способны подавлять реакции автокатализа (демпферы, или ингибиторы). Эти переменные могут быть обобщенными, т.е. представлять собой линейные комбинации концентраций каких - либо веществ. Наличие веществ типа активаторов и (или) ингибиторов в буквальном смысле слова не обязательно.

В заключении раздела вернемся к наиболее важному вопросу об эквифинальности образования ДС. Она имеет место в трех разных случаях: при образовании гармонической ДС (в силу единственности решения), при отборе наиболее устойчивой ДС и в результате прохождения волны упорядочения. В двух последних случаях образуются близкие (и, по-видимому, одинаковые) ДС.

Можно думать, что в природе в разных ситуациях используются все три возможности. На начальных стадиях эмбриогенеза, при спонтанном нарушении симметрии вблизи бифуркации Тюринга образуются гармонические ДС; замет они переходят в единственные в данных условиях контрастные ДС. На более поздних этапах развития, когда новообразующиеся ДС возникают на фоне уже имеющихся, преобладают процессы, связанные с индукцией и распространением волн возбуждения.

Во всех реальных случаях процессы протекают в условиях флуктуаций. Поэтому развитие будет наиболее детерминированным в случае, когда параметры системы подобраны так, что наиболее устойчивые ДС, образующиеся в результате эволюции параметров и волн перестройки, близки друг к другу. Можно думать, что в коде эволюции природа предусмотрела это условие.

Использованная литература

1. Антомонов Ю.Г. Моделирование биологических систем. - К.: Наук. думка, 1977.

2. Рашевски Н. Некоторые медицинские аспекты математической биологии. - М.: Медицина, 1966

3. Романовский Ю.М. Степанова Н.В. Чернавский Д. Математические модели в биофизике. - М.: 1975.

4. Иост Х. Физиология клетки. - М.: Медицина, 1975.

Размещено на Allbest.ru