Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство сельского хозяйства и продовольствия Республики Беларусь

Витебская ордена «Знак Почета» государственная академия ветеринарной медицины

Главное управление ветеринарии Минсельхозпрода Республики Беларусь

Курсовая работа

на тему: Иммунология

Витебск 2011



Введение

Подготовке высококвалифицированных специалистов в Республике Беларусь придается большое значение. Обществу необходимы специалисты, хорошо знающие свою профессию. В формировании специалиста биологического профиля иммунология является одной из важных дисциплин. Однако учебной литературы по данному предмету для студентов факультетов естествознания педагогических университетов нет. В данном учебном пособии делается попытка помочь студентам освоить наиболее важные разделы курса.

В последние годы в иммунологии получены достаточно оригинальные данные в отношении регуляторных и эффекторных функций иммунокомпетентных клеток и продуцируемых ими цитокинов, роли межклеточных взаимодействий в развитии, течении и исходе иммунологических процессов у млекопитающих в норме и при патологии. Изменены взгляды на неспецифическую иммунологическую резистентность, в особенности на клеточное ее звено, где установлено что полиморфноядерные и мононуклеарные фагоциты являются не только эффекторными клетками, но и способны вступать в различные межклеточные отношения, в том числе между собой, могут включаться в регуляцию иммунологического и тканевого гомеостаза организма.

В литературе имеется значительное число сообщений по отдельным аспектам иммунитета человека и животных, неспецифической иммунологической резистентности при заболеваниях различной этиологии.

Учебное пособие начинается с основных положений иммунологии, касающихся клеточного и гуморального иммунитета. Отражены современные представления о происхождении, дифференцировке и созревании популяций и субпопуляций иммунокомпетентных клеток, их функциональные свойства. Материал изложен таким образом, чтобы сосредоточить внимание читателя на принципиально важных вопросах иммунологии.

При написании учебного пособия «Иммунологии» принимал участие коллектив авторов из различных высших учебных и научно-исследовательских заведений Республики Беларусь и Российской Федерации:

П.А. Красочко - доктор ветеринарных наук, профессор, академик Международной академии экологии, заведующий отделом вирусных и прионных инфекций РНИУП «Институт экспериментальной ветеринарии им. С.Н. Вышелесского НАНБ»;

Ю.Н. Федоров - доктор биологических наук, профессор, член-корреспондент Российской академии сельскохозяйственных наук, Заслуженный деятель науки Российской Федерации, заведующий лабораторией иммунологии Всероссийского НИИ экспериментальной ветеринарии;

В.С. Прудников - доктор ветеринарных наук, профессор, академик Международной академии экологии, заведующий кафедрой патологической анатомии Витебской государственной академии ветеринарной медицины;

Ю.Г. Зелютков - кандидат ветеринарных наук, доцент, член-корреспондент Международной академии экологии, заведующий кафедрой болезней мелких животных и птиц Витебской государственной академии ветеринарной медицины;

А.П. Лысенко - доктор ветеринарных наук, профессор, директор РНИУП «Институт экспериментальной ветеринарии им. С.Н. Вышелесского НАНБ»;

В.Н. Алешкевич - кандидат ветеринарных наук, доцент кафедры микробиологии и вирусологии Витебской государственной академии ветеринарной медицины;

А.Э. Высоцкий - кандидат ветеринарных наук, член-корреспондент Международной академии экологии, доцент кафедры общей биологии Белорусского государственного педагогического университета им. М.Танка;

А.А. Гласкович - кандидат ветеринарных наук, доцент кафедры микробиологии и вирусологии Витебской государственной академии ветеринарной медицины.

Авторы выражают искреннюю благодарность коллективу кафедры анатомии, физиологии и валеологии человека Витебского государственного университета им. П.М. Машерова и кандидату биологических наук, доценту кафедры микробиологии Белорусского государственного университета А.Г. Песнякевичу за ценные замечания, высказанные при рецензировании рукописи.

1. Иммунология как наука

Иммунология изучает нормальные структуры и функции иммунологической системы в норме, иммунопатология исследует нарушение структур и функций иммунологической системы.

Существует несколько определений иммунологии. Одно из первых определений: “Иммунология - учение о структуре и функциях иммунологической системы”. В настоящее время наиболее близким является определение: “Иммунология - наука об иммунитете, изучающая молекулярные и клеточные механизмы реагирования организма на генетически чужеродные субстанции, именуемые антигенами”.

Задачами иммунологии в современных условиях являются:

1. Разработка средств и методов диагностики и специфической защиты человека и животных от инфекционных болезней.

2. Изыскание путей стимуляции иммунитета против синтетических антигенов, сконструированных методами биотехнологии, а также против искусственных и природных токсинов и аллергенов.

3. Изыскание путей оценки состояния иммунной системы, методов и средств поддержания ее нормального функционирования у человека и животных.

4. Разработка средств и методов стимуляции иммунного ответа на определенные антигены.

5. Изучение болезней иммунной системы, а также разработка методов иммунокоррекции с помощью иммуномодуляторов различного происхождения.

6. Изучение трансплантационного иммунитета, разработка средств диагностики и профилактики онкологических заболеваний.

7. Предупреждение и лечение аллергий.



2. Краткая история развития иммунологии

Становление и развитие иммунологии в первую очередь было связано с наличием такого феномена, как иммунитет, который по современным понятиям определяется как механизм защиты организма от живых тел и веществ, несущих признаки генетически чужеродной информации, а ранее рассматривался только как феномен невосприимчивости организма к инфекционным болезням.

Иммунология как наука сформировалась на рубеже ХIХ и ХХ вв. Ее развитие началось с 1881 г., когда Л. Пастер, изучая холеру кур, случайно заразил их старой культурой этого возбудителя. Однако птицы не погибли. Повторив опыт на этих же птицах, но взяв свежую культуру, Л. Пастер с удивлением обнаружил, что куры вновь остались живы. Л. Пастер сделал вывод о том, что ослабленная культура каким-то образом подготовила организм к встрече с высоковирулентным микробом. Развив в дальнейшем принцип использования возбудителей с ослабленной вирулентностью, он создал вакцины против бешенства и сибирской язвы.

Однако прародителем иммунологии считают не Л. Пастера, а Э. Дженнера, который в 1796 г. эмпирически разработал способ предохранения людей от оспы.

Однажды Э. Дженнер, будучи приглашенным на прием к больной женщине с признаками кожной сыпи, предположил, что это оспа. На это ему возразили, что больная женщина ранее перенесла коровью оспу, заразившись при доении от коровы, поэтому заболеть натуральной оспой она не может. Заинтересовавшись этим явлением, Э. Дженнер разработал метод профилактики натуральной оспы, названный им вариоляцией, а позже - вакцинацией. Это слово произошло от латинского vacce - корова, так как он брал материал из оспенных пузырьков с вымени коров и прививал его людям. Вакцинированные люди в легкой форме переболевали коровьей оспой и приобретали устойчивость к натуральной оспе. Свои наблюдения Э. Дженнер подтвердил путем экспериментального заражения возбудителем натуральной оспы ранее провакцинированного мальчика. Этот опыт он провел публично. По знаниям того времени, Э. Дженнер не мог дать теоретического обоснования данного явления. Поэтому, отдавая должное Э. Дженнеру, нужно согласиться, что зарождение иммунологии связано с именем Л. Пастера.

После открытия Л. Пастера и теоретического обоснования им иммунизации наука иммунология начала бурно развиваться.

В 1890 г. немецкий исследователь Э. Беринг показал, что в ответ на внедрение микроорганизмов или их токсинов в организме вырабатываются и циркулируют в крови защитные вещества, позднее названные антителами. На этой основе П. Эрлих сформулировал гуморальную теорию иммунитета.

И.И. Мечников в 1882 г., изучая реакции у морских многоклеточных, в частности у морских звезд, при проникновении чужеродных веществ обнаружил феномен фагоцитоза и в дальнейшем создал фагоцитарную (клеточную) теорию иммунитета.

В 1899 г. Н.Я. Чистович установил, что не только микроорганизмы, но и чужеродные ткани, например эритроциты или сыворотка крови других видов животных, при парентеральном введении вызывают выработку антител. Это положение положило начало развитию неинфекционной иммунологии.

В 1900 г. К. Ландштейнер обнаружил группы крови у человека, что дало начало такой ветви неинфекционной иммунологии, как учение о тканевых антигенах. Так, в настоящее время в эритроцитах человека обнаружено 14 изоантигенных систем, включающих 70 различных антигенов. В сыворотке крови млекопитающих содержится около 40 антигенов. Установлено, что лейкоциты несут более 30 специфических антигенов гистосовместимости.

Изучение антигенов и роли генетических механизмов в осуществлении иммунных реакций положило начало науке иммуногенетике.

Именно с иммуногенетикой связан основной прогресс современной иммунологии. Работы в области генетического контроля иммунного ответа, исследования в области тканевой гистосовместимости, идеи генетического гомеостаза определяют магистральный путь современной иммунологии.

Идея о том, что иммунитет - основная причина несовместимости тканей при трансплантации, возникла не сразу. Во время Второй мировой войны медики столкнулись с проблемой лечения ожогов. Одним из приемов их лечения была пересадка кожи, но она редко была удачной при взятии участков кожи от других доноров. Было дано теоретическое обоснование этого процесса и четко сформулировано, что процесс отторжения чужеродной ткани объясняется иммунологическими механизмами и полностью находится в разделе неинфекционной иммунологии.

Из работ, посвященных трансплантационному иммунитету, выросло принципиально новое направление - учение об иммунологической толерантности. Толерантность открыли в 1953 г. независимо друг от друга П. Медавар с сотр. и М. Гашек. Иммунологическая толерантность - это распознавание чужого и специфическая терпимость к нему, тогда как иммунитет - распознавание чужого и нетерпимость к нему.

Примерами иммунологической толерантности является отсутствие трансплантационного иммунитета у двоен, а также отсутствие иммунного ответа при некоторых вирусных инфекциях, возбудители которых проникают через плаценту и внутриутробно инфицируют плод. Такими инфекциями считают бруцеллез млекопитающих, классическую чуму свиней, вирусную диарею крупного рогатого скота, парвовирусную инфекцию и т.д.

Изучение структуры и закономерностей образования антител раскрыло тайну их бесконечного разнообразия и привело к созданию гибридомных технологий, позволяющих получать моноклинальные антитела любой специфичности.

Одним из достижений иммунологии является разработка принципиально новых методов диагностики: на стыке биохимии и иммунологии -иммуноферментного анализа (ИФА), радиологии и иммунологии - радиоиммунного анализа (РИА).

Одним из значительных обобщений иммунологии явилось выделение в иммунной системе двух независимых, но совместно функционирующих систем лимфоцитов - Т-лимфоцитов (тимусзависимых) и В-лимфоцитов (бурсазависимых).

В целом уже сейчас понятно, что основная задача иммунной системы - охрана генетического гомеостаза индивидуума от различных агентов экзо- и эндогенного происхождения.

3. Теории иммунитета

Развитие иммунологии занимает исторический промежуток свыше 100 лет. За это время в иммунологии был выдвинут целый ряд теорий, которые дополняли друг друга и развивались.

Первая теория иммунитета - теория «боковых цепей» - была создана П. Эрлихом в 1885 г. и сейчас в основном имеет историческое значение, так как в ней автор фактически выразил идею селекционирующей роли антигена. Сущность теории заключается в том, что попавший в организм антиген вступает в прочную специфическую связь с боковыми цепями (рецепторами) протоплазмы, вследствие чего рецепторы нейтрализуются. Токсическое действие антигенов осуществляется путем аналогичного связывания с рецепторами. Нейтрализованные рецепторы заменяются другими, которые продуцируются в большом количестве. Образовавшиеся в избытке специфически связывающие антигены рецепторы отделяются от поверхности клеток, выполняя функции свободных антител в плазме крови. П. Эрлих различал рецепторы 1-го, 2-го и 3-го порядка.

Рецепторы 1-го порядка имеют простое строение. К ним относятся антитоксины. Гаптофорная группа рецепторов реагирует с гаптофорной группой молекулы токсина.

Рецепторы 2-го порядка представлены преципитинами, агглютининами, у которых наряду с гаптофорной группой имеется зимофорная, действующая подобно ферменту. С ее помощью происходит расщепление связанных антигенов.

К рецепторам 3-го порядка относятся гемолизины, бактериолизины и цитолизины, с помощью которых антиген связывается с комплементом (амборецептором).

Теория П. Эрлиха господствовала в учении об иммунитете на протяжении многих десятилетий, однако в значительной степени утратила значение в свете новых данных.

В 1926 г. Морганом была выдвинута теория «бусин на нити», в которой он сделал предположение о линейном расположении генов в хромосоме при синтезе белков и иммуноглобулинов в виде нити жемчуга.

В 1932 г. М. Гейдельбергом и Л. Полингом была выдвинута новая теория иммунитета, названная теорией «решетки», или теорией «одной фазы». В основе теории лежит концепция образования комплексов антиген - антитело в виде решетки. Необходимым условием образования решетки является наличие в молекуле антител более трех антигенных детерминант на каждую молекулу антигена и по два активных центра на каждую молекулу антител. Молекулы антигена являются углами решетки, а молекулы антител - связывающими звеньями. Соединение происходит за счет притяжения полярных групп антигенных детерминант и активного центра.

Кроме «теории решетки» существует «теория двух фаз», созданная Ж. Борде в 1956 г. Она предполагает обволакивание антигенов молекулами антител с образованием первичных комплексов антиген - антитело (первая фаза), после чего происходит снижение поверхностных зарядов комплекса (вторая фаза), что делает возможным их соединение при критическом потенциале (сила сцепления больше силы отталкивания).

В 1930 г. Ф. Брейнлем и Ф. Гауровицем была предложена «инструктивная» теория, которую еще называют теория «матриц», теория «шаблонов». Согласно этой теории каждая иммунокомпетентная клетка благодаря антигену получает инструкцию для структуры образуемой молекулы антител. Антиген, таким образом, является матрицей для синтеза антител. Это представление, известное также как теория матриц, основано на предположении, что любое антитело может быть синтезировано в каждой иммунокомпетентной клетке. Антигенные детерминанты служат матрицами для антидетерминант молекул антител. Эта точка зрения противоречит данным современной молекулярной биологии и в таком виде не может быть принята. Л. Поулинг в 1940 г. предполагал возможность влияния антигенов на конформацию полипептидной цепи молекулы антител. Модификации данной теории по Карушу (1961) и Ф. Гауровицу (1966) также не смогли удовлетворительно объяснить образование антител.

Стремление преодолеть эти возражения привело к созданию в 1949 г. (Ф. Бернет и Ф. Феннер) теории «непрямой матрицы». Они предположили, что все вещества организма, которые могут быть антигенами, несут особую молекулярную группировку, свойственную данному организму. По этой метке лимфоидные клетки отличают «свое» от «чужого». Поэтому теорию непрямой матрицы называют еще теорией «аутометки».

Новые возможности развития теории «матриц» появились в связи с открытием передачи информации с РНК на ДНК (Темин, Мизитани и Балтимор, 1970).

В 1946-1948 гг. Фишером и Рэйтсом была также выдвинута теория множественного действия. Она предполагает, что комплекс резус-факторов кодируется тремя отдельными генами, тесно связанными между собой.

В 1955 г. Н. Ерне возродил принцип П. Эрлиха о существовании в клетках способности синтезировать специфические структуры (антитела) до контакта с антигеном. Была создана теория естественного отбора. Поскольку инструктивная роль маловероятна, Н. Ерне предположил, что каждая клетка - продуцент гамма-глобулинов - спонтанно вырабатывает большой набор молекул, характеризующихся разной специфичностью. В этом наборе всегда есть молекула, комплементарная по своей специфичности тому антигену, который в данный момент попадает в организм. Потенциальные антитела всегда имеются в небольшом количестве. Действительно, в организме человека и животных всегда содержится некоторое количество нормальных антител. Антиген не обеспечивает никакого нового синтеза и не изменяет существующий. В крови или клетке он встречается с соответствующим ему естественным антителом и соединяется с ним. Возникший комплекс служит сигналом для синтеза большого количества данных иммуноглобулинов. Антиген выступает не в роли инструктора, а в роли селектора. Однако в данной теории есть противоречия, которые не объясняют многих вопросов иммунологии.

В настоящее время иммунологи мира пользуются клонально-селекционной теорией, разработанной Ф. Бернетом в 1964 г. Эта теория наиболее полно объясняет основные феномены иммунитета и имеет наименьшее количество возражений.

Теория селекции клонов исходит из четырех основных предположений:

1. Обширность популяции лимфоидных клеток в организме - до 10¹². Родоначальником всех клеточных форм является ретикулярная клетка. Большинство клеток в лимфоидной ткани представляет собой переходные формы между ретикулярными клетками и их производными. Они объединяются под общим названием бласты.

2. Гетерогенность популяции лимфоидных клеток. Она объясняется мутационным процессом, идущим в соматических клетках, составляющих данную популяцию. Поскольку лимфоидная ткань характеризуется постоянно происходящим делением клеток, вся популяция состоит из большого числа клеточных клонов. Гетерогенность и клонированность распространяются и на клетки, способные продуцировать г-глобулины. При этом каждый клон содержит клетки - продуценты одного из возможных вариантов г-глобулина. Специфичность г-глобулина как антитела предопределена генотипом данного клона. В результате мутационного процесса в столь большой популяции накапливаются многочисленные варианты специфичностей, так что они заведомо перекрывают все возможные варианты антигенных детерминант.

Клон - это популяция организмов, происходящая от одного предшественника путем размножения, исключающая обмен генетическим материалом. По данным Ф. Бернета, в организме человека и животных находятся клоны против 10 000 антигенов. Тогда следует допустить, что в лимфоидной популяции должно быть по крайней мере 10000 клонов с преадаптированной способностью вырабатывать соответствующий тому или иному антигену глобулин - антитело.

3. Малое количество антигена стимулирует клетку преадаптированного клона к размножению и дифференцировку в сторону клеток - продуцентов антител. Данный клон активно пролиферирует, в течение нескольких дней накапливается большое число продуцентов антител и антитела появляются в крови.

4. Большое количество антигена убивает преадаптированные иммунокомпетентные клетки, элиминирует соответствующий клон. Эта предпосылка является основой для распознавания «своего». В процессе эмбрионального развития, когда появляется большое количество вариантов иммунокомпетентных клеток - родоначальниц будущих клонов, возникают и клетки, способные реагировать против собственных антигенов данного организма. Однако, контактируя с избытком антигенов собственного тела, они погибают. Этим также обусловлена и иммунологическая толерантность.

4. Основные достижения иммунологии

Нобелевские лауреаты в области иммунологии

Высшим признанием ученого является присуждение ему Нобелевской премии.

Первой Нобелевской премии в области иммунологии был удостоен Эмиль фон Беринг в 1901 г. Премия ему была присуждена за исследования в сывороточной терапии и, в частности, за применение ее против дифтерии. Э. Беринг установил, что иммунитет к дифтерии и столбняку зависит от образования антитоксинов, циркулирующих в крови. Введение антитоксической сыворотки обеспечивает выздоровление больных и этим положено начало сывороточной иммунотерапии различных болезней.

В 1905 г. Нобелевская премия была присуждена Роберту Коху за его исследования и открытия, связанные с туберкулезом. Р. Кох открыл возбудителя туберкулеза, разработал способ изготовления туберкулина и способ иммунодиагностики с помощью туберкулинового теста. Им открыт «феномен Коха», который состоит в утолщении кожной складки на месте введения туберкулина у человека и животных, сенсибилизированных возбудителем туберкулеза.

Нобелевскую премию 1908 г. разделили Илья Мечников и Пауль Эрлих, получившие ее в качестве признания их работ по клеточному и гуморальному иммунитету. И. Мечников в 1884 г. открыл явление фагоцитоза, обосновал фагоцитарную теорию иммунитета и до конца жизни развивал ее. Он отрицал гуморальные механизмы иммунитета - антитела и комплемент. П. Эрлих в 1897 г. обосновал теорию образования антител, в частности теорию боковых цепей, которая на протяжение многих десятилетий оказывала влияние на развитие иммунологических теорий.

В 1913 г. Шарль Рише получил Нобелевскую премию за исследования по анафилаксии. Он открыл феномен анафилаксии, обусловленный не токсическими свойствами вводимых веществ, а их действием как антигенов в предварительно сенсибилизированном организме. Он открыл новое весьма неожиданное направление в медицине, показав, что защитные механизмы иммунитета могут также вызывать развитие болезни. Позднее он показал связь между экспериментальной анафилаксией и другими, более известными видами аллергии у человека.

В 1919 г. Нобелевская премия была присуждена Жюлю Борде за исследования по иммунитету, открытие механизма комплементзависимого бактериолиза и специфического гемолиза. Он описал феномен фиксации комплемента и диагностические возможности этой реакции. Реакция связывания комплемента превратилась в мощный инструмент диагностики многих инфекционных болезней.

В 1930 г. Нобелевская премия была присуждена Карлу Ландштейнеру за открытие групп крови у человека. В своих ранних исследованиях в 1901 г. он описал ряд изогемагглютининов человека, которые в наше время составляют систему групп крови АВО. В 1926 г. вместе с Филиппом Левиным открыл систему антигенов MNP, а в 1940 г. - систему групп крови Rh. Это послужило началом широкого применения переливания крови у человека.

В 1951 г. Нобелевскую премию получил Макс Тейлер за разработку вакцины против желтой лихорадки. Он доказал, что возбудителем желтой лихорадки является вирус. Описанный им тест защиты мышей (при котором сывороточные антитела в смеси с вирусом защищают мышь от гибели при внутримозговом заражении) стал весьма важным инструментом в эпидемиологических и других исследованиях желтой лихорадки. М. Тейлеру удалось получить аттенуированные штаммы вируса желтой лихорадки путем серийных пассажей на культурах тканей мыши и куриных эмбрионов. Штаммы сохраняли иммуногенность, но теряли патогенность и составили основу современных эффективных вакцин против желтой лихорадки.

В 1957 г. премия была присуждена Даниэлю Бовэ за разработку антигистаминных препаратов для лечения аллергии. Он установил, что при анафилаксии, организмом выделяются гистамин, серотонин и другие биологически активные вещества. Им установлен ряд препаратов, обладающих антигистаминным действием, которые были эффективны при лечении астмы и сенной лихорадки.

За открытие приобретенной толерантности в 1960 г. Нобелевская премия была присуждена Ф. Макфарлейну Бернету и Питеру Медавару. Они установили, что способность к иммунологическим реакциям возникает на сравнительно поздних стадиях эмбрионального развития, при этом происходит запоминание существующих маркеров «своего» у антигенов, присутствующих в данный момент. Организм в последующем приобретает толерантность к ним и не способен отвечать на них иммунологической реакцией. Все антигены, которые не запомнились, будут восприниматься как «чужие» и смогут в дальнейшем вызывать иммунологический ответ.

В 1972 г. Нобелевская премия присуждена Роднею Р. Портеру из Оксфордского университета и Джералду М. Эдельману из Рокфеллеровского университета за исследования химической структуры антител. Структура антител была установлена путем расщепления ферментами на Fab- и Fc-фрагменты, а также на легкие (L) и тяжелые (H) цепи. Ими было установлено, что молекула иммуноглобулина состоит из двух легких и двух тяжелых цепей, а также, что в легких и тяжелых цепях иммуноглобулинов существуют как вариабельные, так и константные области. В 1969 г. М. Эдельман с сотр. сумел полностью расшифровать первичную структуру одной молекулы иммуноглобулина, что позволило не только установить положение антигенсвязывающего участка, но также локализовать те “домены”, которые обеспечивают вторичные биологические функции антител.

В 1980 г. Нобелевская премия присуждена Баруху Бенацеррафу, Жану Доссе и Джоржу Снеллу за работы по генетически детерминированным структурам клеточной поверхности, регулирующим иммунологические реакции.

В 1984 году Нобелевская премия присуждена Н. Ерне, Г. Келлеру и Цезарю Мильстайну за разработку способа получения моноклинальных антител и обоснование сетевой регуляции иммунитета.

В 1987 г. Тонегава получил премию за открытие генетической основы разнообразия антител

В 1996 году П. Догерти и Р. Цинкернагель получили Нобелевскую премию за открытие явления двойного распознавания.

5. Иммунитет. Виды иммунитета

Иммунитет - способ зашиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности. В понятие живых тел и веществ, несущих на себе признаки чужеродного генома, могут быть включены бактерии, вирусы, простейшие, гельминты, белки, клетки, ткани, измененные аутоантигены, в том числе и опухолевые. Приведенная формулировка иммунитета находится в полном соответствии с “аксиомой Бернета”, постулирующей, что центральным биологическим механизмом иммунитета служит распознавание “своего” и “чужого”. Поступление во внутреннюю среду организма веществ с признаками чужеродной информации грозит нарушением структурного и химического состава этого организма. Количественное и качественное “постоянство” внутренней среды, называемое гомеостазом, обеспечивается процессами саморегулирования во всех живых системах. Иммунитет - одно из проявлений гомеостаза. В этой связи иммунитет является свойством всего живого: человека, животных, растений и даже бактерий.

Естественный (врожденный) и приобретенный иммунитет

Здоровый организм защищает сам себя от чужеродных агентов с помощью различных механизмов. Они включают в себя физические барьеры, фагоциты (моноциты, эозинофилы и нейтрофилы) в крови и тканях, натуральные клетки- киллеры (NK-клетки), различные молекулы крови и являются компонентами естественного (или врожденного) иммунитета. Все эти защитные механизмы являются неспецифическими, т.к. они эффективны против различных патогенов, но не требуют их первичного воздействия для индукции, не усиливаются после вторичного воздействия чужеродных макромолекул и не различают их среди большинства чужеродных субстанций. Таким образом, естественный иммунитет обусловлен наличием клеток и субстанций, которые предназначены для защиты организма без первичного воздействия инфекционного агента. Врожденный иммунитет, как следует из названия, присутствует при рождении и сохраняется всю жизнь. Он представляет собой первую линию защиты против патогена и включает в себя ряд физических, физиологических и клеточных (фагоциты, NK-клетки) барьеров.

Физические барьеры являются одним из существенных препятствий на пути проникновения возбудителя во внутреннюю среду организма. В этом смысле кожа млекопитающих выполняет в первую очередь механическую, барьерную функцию. Кроме того, кожа подавляет размножение бактерий, поскольку характеризуется низким рН за счет содержания в поте и секрете сальных желез молочной и жирных кислот. Другим физическим препятствием являются слизистые оболочки желудочно-кишечного и др. трактов, мерцательный эпителий которых удаляет проникшие бактерии. Механическим препятствием к колонизации являются также секреты слизи, слезных и слюнных желез.

Физиологические барьеры включают в себя температуру тела, рН желудочного сока и обеспеченность кислородом в месте проникновениия микроорганизмов, а также различные растворимые факторы: лизоцим в слюне и слезах, интерферон и белки системы комплемента.

Эндоцитоз (пиноцитоз, фагоцитоз). Эндоцитоз - реакция клеток, направленная на поглощение и переваривание растворимых макромолекулярных соединений, а также чужеродных или структурно измененных собственных клеток. Термин «эндоцитоз» является обобщающим для двух близких, но, тем не менее, самостоятельных процессов - пиноцитоза и фагоцитоза. Первый из них характеризуется поглощением и внутриклеточным разрушением растворенных в биологических жидкостях белков, нуклеиновых кислот, полисахаридов, липопротеинов и белковых комплексов, а фагоцитоз - поглощением и перевариванием клеткой (нейтрофилами и макрофагами) корпускулярного материала (бактерий, крупных вирусов, погибших клеток собственного организма или чужеродных клеток). Переваривающая способность фагоцита определяется наличием большого набора лизосомальных гидролитических ферментов, разрушающих полимерные молекулы до мономеров. Фагоцитарная реакция осуществляется в четыре этапа: 1) миграция и хемотаксис (приближение фагоцита к микробу); 2) адгезия (прилипание фагоцита к микробу); 3) образование выростов мембраны - псевдоподий, окружающих чужеродную клетку, с последующим формированием вакуоли (фагосомы) и слиянием ее с лизосомами (образование фаголизосомы); 4) инактивация и разрушение микроба в фаголизосоме, проявляющееся набуханием, фрагментацией и лизисом. После завершения фагоцитоза часть разрушенных компонентов микробной клетки удаляется во внеклеточную среду, другая- остается на поверхности фагоцитирующей клетки. Если антиген разрушен частично, то вслед за фагоцитозом начинается антителообразование.

Таким образом, естественный иммунитет характеризуется по меньшей мере тремя вышеупомянутыми уровнями защиты, отличающимися по способу воздействия на патоген, но имеющими следующие общие характеристики:

они постоянно присутствуют в организме и очень быстро отвечают на патоген;

они неспецифичны и не имеют памяти.

Виды иммунитета. Изучение процессов взаимодействия неспецифической и специфической защитных систем макроорганизма позволило установить пути и механизмы формирования иммунитета, выявить, что причины и условия его возникновения не всегда аналогичны. Это оказывает непосредственное влияние на качество иммунитета, т.е. степень его напряженности и продолжительности. В связи с разнообразием условий формирования и проявления иммунитета возникла необходимость в классификации его видов.

Иммунитет подразделяют на наследственный (врожденный) и приобретенный.

Наследственный, или врожденный, иммунитет - состояние невосприимчивости макроорганизма к определенному инфекционному заболеванию, не зависящее от имевшегося ранее контакта с патогенными микроорганизмами (его возбудителями или их антигенами). Этот вид иммунитета передается по наследству; обнаруживается у животных или людей с момента рождении, сохраняется в течение жизни.

Врожденный или наследственный иммунитет включает видовой и индивидуальный. Видовой в свою очередь подразделяется на абсолютный и относительный.

Видовой иммунитет считают абсолютным, если заболевание не удается вызвать любыми неблагоприятными для организма условиями или введением больших количеств культуры патогенных микроорганизмов. Например, крупный рогатый скот невосприимчив к некоторым болезням свиней и, наоборот, свиньи устойчивы к ряду инфекционных болезней, присущих крупному рогатому скоту. Видовой иммунитет называют относительным, если возможно его нарушение при определенных условиях: переохлаждение (куры заболевают сибирской язвой); перегревание (лягушки становятся восприимчивыми к столбняку); возрастные изменения (куриные эмбрионы восприимчивы к болезням, которыми не болеют взрослые куры, молодняк сельскохозяйственных животных значительно чаще, чем взрослые, болеет колибактериозом, сальмонеллезом, пастереллезом и т. д.); белковое голодание (ингибируется фиксирующая и обезвреживающая функция нормальных антител); физиологическое угнетение под влиянием некоторых факторов внешней среды (радиация и др.).

Индивидуальный врожденный иммунитет наблюдается у отдельных особей вида, хотя, как правило, эти особи чувствительны к определенной инфекционной болезни, т.е. у них отсутствует видовой иммунитет.

Приобретенный иммунитет (постинфекционный, поствакцинальный, активный, пассивный, колостральный, антитоксический, стерильный, нестерильный, перекрестный).

Приобретенный антиинфекционный иммунитет вырабатывается в течение жизни организма после контакта с патогенными микробами или их антигенами, по наследству не передается (исключение составляет колостральный иммунитет, формирующийся у новорожденных, получающих молозиво иммунных матерей), поддерживается механизмами специфической защитной (иммунной) системы, сохраняется непродолжительное время - от 2 недель до 1-2 лет. Приобретенный иммунитет разделяют на активный и пассивный (сывороточный). Как тот, так и другой, может возникнуть естественным путем: активный - после переболеваний, пассивный - при поступлении антител с молозивом матери (колостральный) или трансплацентарно; у птиц - трансовариально. Иммунитет, приобретенный искусственным путем: активный - после вакцинации, пассивный - в результате иммунизации специфической антисывороткой. При формировании активного иммунитета микроорганизмы (патогены и вакцинные штаммы) в значительной степени стимулируют деятельность неспецифической защитной системы, индуцируют иммуногенез, появление лимфоцитов памяти, плазматических клеток и специфических антител, т.е. средств воздействия специфической защиты макроорганизма. В случае создания пассивного иммунитета макроорганизм не принимает активного участия в его формировании, так как в процессе пассивной иммунизации животное получает готовые антитела, содержащиеся в иммунной сыворотке (антисыворотке) или молозиве.

Активный приобретенный иммунитет становится достаточно напряженным через 7-14 суток после проникновения микроорганизмов в организм животного.

Пассивный приобретенный иммунитет создается сразу же после поступления антител в макроорганизм. В связи с этим для экстренной профилактики инфекционных болезней, а также с лечебной целью применяют такие биопрепараты, как специфическая антисыворотка и гамма-глобулин. В некоторых случаях введение антисыворотки предшествует вакцинации, т. е. имеет место пассивно-активная иммунизация.

Приобретенный активный иммунитет вырабатывается при участии клеточных и гуморальных механизмов специфической защитной системы. В связи с этим данный вид иммунитета принято подразделять на клеточный и гуморальный. Первый находит свое выражение в клеточной резистентности к инфекционным агентам, в гиперчувствительности замедленного типа; второй - в синтезе антител, в гиперчувствительности немедленного типа.

В инфекционной патологии существенную роль играет антитоксический иммунитет, возникающий в результате иммунного ответа на токсины или анатоксины бактерий.

Стерильный иммунитет наблюдают в основном при многих инфекционных заболеваниях, при которых возбудитель полностью элиминируется из макроорганизма. Нестерильный наблюдается значительно реже и обусловлен иммунным ответом организма только, когда возбудитель находится в организме. При удалении патогена исчезает и иммунный ответ.

Помимо указанных видов в последние годы установлена возможность создания перекрестного иммунитета. К настоящему времени накоплен значительный материал, свидетельствующий о наличии общих антигенов, находящихся в клетках различных патогенных и сапрофитных микроорганизмов, человека и животных. Общие антигены обнаружены у дрожжей и бактерий кишечно-сальмонеллезной группы (эшерихии, дизентерийная палочка и др.), у пастерелл и эритроцитов человека, у вируса оспы и туберкулезных микобактерий. Родственность антигенов дает возможность использовать некоторые из них, например культуры сапрофитных не патогенных для животных бактерий, в целях иммунизации и создания иммунитета.

6. Основные свойства иммунного ответа

Гуморальный и клеточный иммунный ответ по отношению ко всем иммуногенам имеет ряд фундаментальных свойств.

1. Специфичность

Иммунный ответ является специфичным для различных структурных компонентов белков, полисахаридов и других антигенов. Те участки антигенов, которые специфически распознаются индивидуальными лимфоцитами, называются эпитопами. Такая специфичность обусловлена тем, что каждый В- и Т- лимфоцит, отвечающий на чужеродный антиген, содержит мембранные рецепторы, которые различают малейшие различия между антигенами. Антиген- специфичные лимфоциты развиваются без антигенной стимуляции, поэтому клоны клеток с различными антигенными рецепторами и специфичностью присутствуют у неиммунных особей. Эта концепция является основой клонально-селекционной теории иммунитета.

2. Разнообразие

Общее число антигенных специфичностей лимфоцитов у отдельно взятой особи, называемых рецепторами лимфоцитов, огромно. Установлено, что иммунная система млекопитающих может распознавать 10⁹ различных антигенных детерминант. Такое разнообразие рецепторов является результатом вариабельности в структуре антиген- связывающих участков рецепторов лимфоцитов для антител. Помимо этого, различные клоны лимфоцитов отличаются по структуре их антигенных рецепторов и, следовательно, по своей антигенной специфичности. Все это приводит к наличию очень большого набора специфичностей для каждого организма. Одним из наиболее важных достижений в иммунологии стало определение молекулярных механизмов, объясняющих такое структурное разнообразие.

3. Память

Иммунная система способна отвечать на повторное введение чужеродного антигена (вторичный иммунный ответ). Вторичный иммунный ответ обычно развивается быстрее, сильнее и качественно отличается от первичного. Это свойство специфического иммунитета называется иммунологической памятью и обусловлено рядом особенностей, отвечающих за него лимфоцитов:

а) при антигенной стимуляции возникает пролиферация лимфоцитов и их потомков, имеющих подобные антигенные рецепторы, т.е. обладающих первоначальной специфичностью. Поэтому каждое воздействие антигена приводит к значительному увеличению количества клонов лимфоцитов специфичных данному антигену;

б) клетки памяти, являющиеся лимфоцитами осуществившими первичный иммунный ответ при антигенной стимуляции, остаются живыми в течение длительного времени, даже в отсутствие антигена. Поэтому клетки памяти подготовлены к быстрому ответу на повторное введение антигена;

в) В-клетки памяти отвечают на низкую концентрацию антигена и продуцируют антитела, которые связывают антиген с более высокой степенью аффинности, чем это делают предварительно нестимулированные В- клетки. Это только одно из нескольких различий между первичным и вторичным гуморальным иммунным ответом.

4. Окончание иммунного ответа

Нормальный иммунный ответ угасает через некоторое время после антигенной стимуляции вследствие ряда причин. Наиболее важной из них является активация лимфоцитов, возникающая как результат иммунного ответа, вызванного определенным антигеном, и направленная на его элиминацию. Активированные лимфоциты выполняют свои функции в течение короткого периода времени после антигенной стимуляции, затем они через 2-3 деления переходят в покоящиеся клетки памяти или дифференцируются в клетки с коротким сроком полураспада.

5. Способность отличать свое от чужого

Одним из основных свойств иммунной системы является способность распознавать и отвечать на чужеродные антигены и не взаимодействовать с антигенами собственного организма. Иммунологическая неспособность к такому ответу называется толерантностью. Толерантность является приобретенным свойством и обусловлена одним из двух процессов происходящих в иммунной системе. Одним из них является клональная селекция, заканчивающаяся гибелью клеток, реактивных к своим антигенам. Второй процесс называется анергией. Это ситуация, при которой клетки персистируют, но не обладают функциональной активностью. Оба процесса происходят с несозревшими лимфоцитами, потенциально распознающими свои антигены, которые в стадии функциональной незрелости вступают с ними в контакт, что способствует предотвращению дальнейшего развития клеток в полноценные иммунокомпетентные лимфоциты. Нарушения в индукции толерантности приводят к иммунному ответу на свои антигены и возникновению патологических процессов, носящих название аутоиммунные болезни.

Перечисленные особенности специфического иммунитета необходимы для выполнения иммунной системой своих защитных Функций. Борьба с инфекцией обусловлена наличием специфичности и памяти, которые дают возможность усилить ответ на персистирующую или повторную стимуляцию антигена, разнообразие рецепторов лимфоцитов необходимо иммунной системе для защиты организма от многих потенциальных патогенов. Окончание иммунного ответа возвращает иммунную систему в состояние покоя после элиминации каждого чужеродного антигена, давая таким образом возможность впоследствии оптимально отвечать на другие антигены. Толерантность и способность отличать свое от чужого являются жизненно важными условиями предотвращения реакций, направленных против собственных клеток и тканей, при сохранении функционального разнообразия антигенных рецепторов лимфоцитов, специфичных для чужеродных антигенов.

7. Фазы иммунного ответа

Любой иммунный ответ связан с активацией лимфоцитов, специфически распознающих антиген и участвующих в механизмах, вызывающих физиологический эффект ответа, т.е. элиминацию антигена. Таким образом, иммунный ответ можно разделить на 3 фазы:

- фаза распознавания антигена;

- фаза активации (пролиферация и дифференциация лимфоцитов);

- эффекторная фаза (элиминация антигена). Фаза распознавания антигена включает в себя связывание чужеродного антигена со специфическими рецепторами зрелых лимфоцитов, существующих еще до антигенной стимуляции. В-лимфоциты, являющиеся клетками гуморального иммунитета, экспрессируют на своей поверхности молекулы антител, способные связывать чужеродные белки, липополисахариды или липиды в растворимой форме. Т- лимфоциты, отвечающие за клеточный иммунитет, экспрессируют рецепторы, которые распознают только короткие пептидные последовательности белковых антигенов. Более того, Т- лимфоциты обладают уникальным свойством распознавать и отвечать на пептидные антигены, которые присутствуют на поверхности других клеток.

Фаза активации включает в себя ряд последовательных процессов, происходящих в лимфоцитах после распознавания антигена. Во-первых, происходит пролиферация лимфоцитов, что приводит к значительному увеличению числа клонов антиген-специфичных клеток и усилению иммунного ответа. Во- вторых, происходит дифференциация лимфоцитов из клеток, осуществляющих первичные функции, в клетки, способствующие элиминации чужеродного антигена. Так, антиген-распознающие В- лимфоциты дифференцируются в антителосекретирующие клетки (АСК), продуцирующие антитела, которые связывают внеклеточный антиген и запускают механизмы его элиминации. Некоторые Т-лимфоциты дифференцируются в клетки, которые активируют фагоциты, уничтожающие внутриклеточные микробы, другие Т- лимфоциты напрямую осуществляют лизис инфицированных клеток. Основной особенностью активации лимфоцитов является то, что она стимулируется антигеном и хелперными или сопутствующими клетками. Существует два наиболее важных аспекта активации лимфоцитов, в результате которой небольшое число клеток, отвечающих только на один антиген, способно выполнять множество функций, приводящих к его элиминации:

запуск механизмов, быстро увеличивающих количество специфически отвечающих клеток;

миграция лимфоцитов в места локализации антигена и иммунного ответа.

Эффекторная фаза иммунного ответа является стадией, при которой лимфоциты, специфически активированные антигеном, выполняют функции, приводящие к его элиминации. Лимфоциты, которые функционируют в этой фазе иммунного ответа, называются эффекторными клетками.

Многие эффекторные функции выполняют также нелимфоидные клетки и защитные механизмы врожденного иммунитета. Например, антитела связывают чужеродный антиген и усиливают его фагоцитоз нейтрофилами крови и мононуклеарными фагоцитами. Антитела также активируют систему белков плазмы, называемую комплементом, участвующую в лизисе и фагоцитозе микробов. Другие антитела стимулируют дегрануляцию тучных клеток и высвобождают медиаторы, участвующие в борьбе с инфекцией и в воспалительном процессе. Цитокины, секретируемые активированными Т- лимфоцитами, усиливают функции фагоцитов и стимулируют процессы воспаления.

Фагоциты, комплемент, тучные клетки, цитокины и лейкоциты, участвующие в воспалении, являются компонентами естественного иммунитета, поскольку осуществляют неспецифическое распознавание чужеродного антигена и вовлекаются в защиту от микробов даже без специфического иммунного ответа. Таким образом, эффекторная фаза специфического иммунитета иллюстрирует фундаментальную концепцию специфического иммунного ответа, который направлен против чужеродного антигена и служит для усиления различных механизмов, функционирующих и в отсутствие активации лимфоцитов.

8. Понятие о естественной резистентности макроорганизма

иммунология клональный селекционный гуморальный

Рассматривая проблему неспецифической резистентности, следует исходить из того, что в связи с успешным развитием современной иммунологии произошло переосмысление основных ее категорий, прежде всего трактовки понятия “иммунитет”. Иммунная реактивность направлена не только против патогенных микробов, но и против всех веществ с признаками чужеродной информации для сохранения генетического постоянства внутренней среды. Иммунологическая реактивность сугубо специфична, реализуется особой иммунной системой организма.

В антиинфекционной защите организма участвуют неспецифические анатомо-физиологические факторы и высокоспециализированная иммунная система, осуществляющая своеобразную иммунологическую функцию. Иммунная система, действующая против возбудителя инфекционного заболевания или иного чужеродного патогена (антиген) с помощью антител и сенсибилизированных клеток (лимфоциты, макрофаги), более эффективно обеспечивает противоинфекционную защиту. Однако сопротивляемость и защита организмов от возбудителей инфекционных заболеваний зависят не только от специфических, но и от многих неспецифических факторов и механизмов: кожные и слизистые барьеры, бактерицидность секретов, лизоцим, комплемент и многие другие средства.

Определяя место неспецифических защитных реакций против возбудителей заболеваний, У. Герберт (1970) отмечал, что они довольно сильны и немедленны по типу своего действия, а специфические иммунные агенты (антитела, клеточные эффекторы) появляются лишь спустя некоторое время. Единственным фактором, предотвращающим развитие инфекционного процесса, являются неспецифические средства защиты. В целостной системе животного организма неспецифические и специфические механизмы защиты взаимодействуют постоянно.

Роль острой воспалительной реакции в защите организма от инфекции. Воспаление является ответом тканей на присутствие чужеродных микроорганизмов или повреждение и представляет собой жизненно важный защитный механизм организма, в котором участвуют фагоциты, антитела и комплемент, накапливающиеся в месте микробной инвазии или повреждения

Острая воспалительная реакция развивается в течений первого часа после повреждения тканей и по своим характеристикам значительно отличается от пролонгированного (или хронического) воспаления. Ее классическая формула- rubor, tumor, calor dolor et functio lesa symptomata inflammationis sunt (покраснение, опухоль, цвет, болезненность и нарушение функции с симптомами воспаления) - употребляется в медицине еще с античных времен.

Воспалительная реакция и повреждение тканей приводят к тому, что в организме животного начинают синтезироваться новые белки и происходит ряд защитных реакций, сопровождающихся повышением температуры (лихорадкой), нейтрофилией (увеличением количества нейтрофилов в крови), апатией (летаргией) и мышечной слабостью. При этом, основными медиаторами реакций являются интерлейкин-1 (IL-1), интерлейкин-6 (IL-6), цитокины, секретируемые макрофагами.

Белки острой фазы. Под воздействием IL-1 и IL-6 гепатоциты (клетки печени) увеличивают синтез и секрецию белков. Этот ответ начинается через несколько часов после повреждения и продолжается в течение 24-48 часов. Поскольку такой синтез ассоциирован с острой инфекцией и воспалением, белки, концентрация которых резко увеличивается в небольшой промежуток времени, носят название белки острой фазы. Многие из них оказывают губительное действие на возбудителя инфекции и в то же время - защитное действие на организм. Это прежде всего белки системы комплемента, белки, участвующие в свертывании крови, ингибиторы протеазы и белки, связывающие металлы.

Наиболее важными белками острой фазы являются С-реактивный белок (CRP), сывороточный амилоидный белок А (SAA) и сывороточный амилоидный белок Р (SAP), концентрация которых в крови возрастает более чем в 1000 раз в ответ на бактериальную инвазию.

CRP и SAP являются родственными белками как по своей структуре, так и по выполняемым функциям и в зависимости от вида млекопитающих только один из них является белком острой фазы. У собак, также как и у человека, обезьян, свиней, кроликов и хомяков основным белком острой фазы является С- реактивный белок.