Метаболизм липидов

Размещено на http://www.allbest.ru/

МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ

Биологические функции липидов определяются, прежде всего, тем, что они являются источниками энергии. Эту функцию выполняют жирные кислоты, освобождающиеся после распада жиров. Фосфолипиды, гликолипиды и холестерин участвуют в образовании клеточных мембран. Производные некоторых полиненасыщенных жирных кислот (простагландины) выполняют регуляторную функцию, эти жирные кислоты представляют собой незаменимые пищевые факторы. Холестерин является структурным компонентом мембран, а также предшественником желчных кислот и стероидных гормонов.

Строение жирных кислот, жиров, стероидов, фосфолипидов

Кроме того, вместе с жирами при всасывании в организм поступают жирорастворимые витамины (А, Е, D, К). Следует обратить внимание, что гидрофобность - общее свойство всех липидов. Но некоторые липиды (гликолипиды, фосфолипиды, желчные кислоты) амфифильны, так как имеют в своем составе гидрофильные и гидрофобные части.

Расщепление липидов в желудочно-кишечном тракте

Расщепление липидов происходит в 12-перстной кишке, куда поступают липаза с соком поджелудочной железы и конъюгированные желчные кислоты в составе желчи. Эмульгирование жира - обязательное условие для переваривания, так как делает гидрофобный субстрат более доступным для действия гидролитических ферментов - липаз. Эмульгирование происходит при участии желчных кислот, которые из-за своей амфифильности, окружают каплю жира и снижают поверхностное натяжение, что приводит к дроблению капли.

Гидролиз жира осуществляется при участии панкреатической липазы, которая, сорбируясь на поверхности капель жира, расщепляет эфирные связи в триацилглицеринах (ТАГ). Жирные кислоты отщепляются, прежде всего, из a-положения. В результате образуется - диацилглицерин, затем b -моноацилглицерин, который является основным продуктом гидролиза:

Всасывание происходит также при участии желчных кислот, которые образуют вместе с моноацилглицеринами, холестерином и жирными кислотами смешанные мицеллы - растворимые комплексы, обеспечивающие переход продуктов гидролиза в клетки слизистой кишечника. Желчные кислоты с током крови доставляются в печень, затем снова секретируются желчью в кишечник, то есть повторно используются, циркулируя по кругу: печень - кишечник - печень. Однако в течение суток примерно 0,3 г желчных кислот не всасываются, а выводятся с калом. Потери восполняются за счет синтеза в печени из холестерина. Нарушение желчеобразования или поступления желчи в кишечник приводит к нарушению расщепления жиров и их выделению в составе кала - стеаторрея.

Ресинтез триацилглицеринов из продуктов расщепления происходит в клетках слизистой кишечника:

Транспорт ресинтезированного жира через лимфатическую систему и кровоток возможен только после включения его в состав липопротеинов.

Строение липопротеинов

В кишечнике образуются два типа липопротеинов: хиломикроны - ХМ и в небольшом количестве липопротеины очень низкой плотности - ЛОНП. В составе хиломикронов экзогенные жиры доставляются в органы и ткани.

Липопротеинлипаза (ЛП-липаза) - фермент, обеспечивающий потребление экзогенных жиров тканями. ЛП-липаза, располагающаяся в эндотелии сосудов, взаимодействует с хиломикронами кровотока и гидролизует триацилглирины на глицерин и жирные кислоты, которые поступают в клетку. По мере извлечения ТАГ из хиломикронов последние превращаются в остаточные хиломикроны и затем поступают в печень. Потребность в жирах составляет 50-100 г. в сутки - в зависимости от характера питания и энергетических затрат.

Депонирование и мобилизация жиров

липид жир кислота биологический

Жиры, как и гликоген, являются формами депонирования энергетического материала. Причем жиры - наиболее долговременные и более эффективные источники энергии. При голодании запасы жира у человека истощаются за 5-7 недель, тогда как гликоген полностью расходуется примерно за сутки. Если поступление жира превышает потребности организма в энергии, то жир депонируется в адипоцитах - специализированных клетках жировой ткани. Кроме того, если количество поступающих углеводов больше, чем надо для депонирования в виде гликогена, то часть глюкозы также превращается в жиры. Таким образом, жиры в жировой ткани накапливаются в результате трех процессов:

поступают из хиломикронов, которые приносят экзогенные жиры из кишечника;

поступают из ЛОНП, которые транспортируют эндогенные жиры, синтезированные в печени из глюкозы;

образуются из глюкозы в самих клетках жировой ткани.

В первом и во втором случае жиры в составе липопротеинов гидролизуются ЛП-липазой и в клетку поступают жирные кислоты, которые затем используются для синтеза ТАГ. Перед включением в ТАГ жирные кислоты сначала активируются путем образования тиоэфиров кофермента А, а затем взаимодействуют с глицеролфосфатом. Так как глицерол не может быть фосфорилирован в адипоцитах (в этих клетках отсутствует глицеролкиназа), то глицеролфосфат образуется при восстановлении диоксиацетонфосфата.

Метаболизм глицерола в печени

Следовательно, синтез ТАГ может протекать только в присутствии глюкозы, из которой в процессе гликолиза образуется диаксиацетонфосфат. Инсулин стимулирует синтез ТАГ, потому что в его присутствии повышается проницаемость мембран клеток жировой ткани для глюкозы.

Роль инсулина в депонировании жира

Мобилизацию (липолиз) депонированных ТАГ катализирует тканевая липаза. В результате жиры распадаются на глицерин и свободные жирные кислоты.

Мобилизация жира и его окисление в мышцах

Адреналин и глюкагон активируют внутриклеточную липазу. Действие этих гормонов опосредовано аденилатциклазным каскадом реакций, начиная с активации аденилатциклазы и заканчивая фосфорилированием липазы, которая при этом переходит в активную форму и расщепляет эфирные связи в ТАГ. Глицерол как растворимое в плазме вещество транспортируется в печень, где используется в реакциях глюконеогенеза. Жирные кислоты транспортируются кровью в виде комплексов с сывороточными альбуминами в разные органы и ткани, где включаются в процесс окисления.

Окисление жирных кислот

Окисление жирных кислот состоит из двух этапов:

b -окисление

цитратный цикл

Оба этапа сопряжены с дыхательной цепью. b -окисление происходит в митохондриях клетки, а жирная кислота поступает из кровотока в цитозоль, где активируется путем конденсации с коферментом А, образуя тиоэфир.

Для того чтобы пройти через митохондриальную мембрану, жирной кислоте необходим специальный переносчик - карнитин. Поэтому сначала ацильная группа переносится с ацил-СоА на карнитин. Ацил-карнитин пересекает мембрану и отдает свой ацильный фрагмент снова на кофермент А. Ферментом этой обратимой реакции служит ацил-карнитинтрансфераза. Результатом четырех последующих реакций b -окисления является отщепление двухуглеродного фрагмента и перенос его на кофермент А с образованием ацетил-СоА, который затем может включаться в цитратный цикл для полного окисления. Укороченная ацильная цепь вторично входит в цикл b -окисления. Конечным итогом повторяющихся циклов b -окисления будет окисление всей ацильной цепи до ацетил-СоА.

Энергетика окисления жирных кислот

За один цикл b -окисления образуется 1 молекула ацетил-СоА, окисление которого в цитратном цикле обеспечивает синтез 12 моль АТР. Кроме того, образуется 1 моль FADH2 и 1 моль NADH, при окислении которых в дыхательной цепи синтезируется соответственно 2 и 3 моль АТР (в сумме 5).

Таким образом, при окислении, например, пальмитиновой кислоты (С16) происходит 7 циклов b -окисления, в результате которых образуется 8 моль ацетил-СоА, 7 моль FADH2 и 7 моль NADH+Н+. Следовательно, выход АТР составляет 35 АТР в результате b -окисления и 96 АТР в результате цитратного цикла, что соответствует в сумме 131 моль АТР.

Образование кетоновых тел в печени (кетогенез)

b -окисление жирных кислот в печени ведет к образованию восстановленных коферментов, которые используются для энергетических нужд клеток печени.

Основным путем дальнейшего использования ацетил-СоА, образованного при b -окислении в печени, является синтез кетоновых тел, который происходит следующим образом: двухуглеродные молекулы конденсируются друг с другом с образованием в дальнейших реакциях ацетоацетата и b -гидроксибутирата.

Синтез кетоновых тел

Эти две кислоты называются кетоновыми телами. Кетоновые тела диффундируют в кровь и используются внепеченочными тканями в качестве источников энергии. В норме концентрация кетоновых тел в крови 2 мг/дл. Ферменты, катализирующие синтез кетоновых тел, находятся в митохондриях. В определенных метаболических условиях, когда в печени происходит интенсивное окисление жирных кислот, образуется значительное количество кетоновых тел. Это происходит в состояниях, связанных с затруднениями в использовании углеводов, когда основным источником энергии для организма являются жирные кислоты (длительная мышечная работа, голодание, сахарный диабет). Скорость синтеза кетоновых тел может превышать потребление их тканями и вести к накоплению. Значительное увеличение концентрации кетоновых тел создает опасную ситуацию, которую называют кетоацидозом (кетозом). При патологическом кетоацидозе ацетоацетат неферментативно декарбоксилируется, что сопровождается образованием ацетона, поэтому для кетоза характерен запах ацетона в выдыхаемом воздухе.

Процесс осуществляется в различных частях клетки. В цитоплазме синтезируются насыщенные жирные кислоты с углеродной цепью до С16 (пальмитат).

Синтез высших жирных кислот

В митохондриях происходит дальнейшее наращивание цепи, а в ретикулуме насыщенные жирные кислоты превращаются в ненасыщенные, и также происходит удлинение цепи.

Основным продуктом системы синтеза, содержащимся в цитозоле, является пальмитиновая кислота. Субстратом для синтеза жирной кислоты служит ацетил-СоА, образующийся из глюкозы в результате окисления пирувата. Использование пирувата в синтезе пальмитата включает следующие метаболические пути: окисление глюкозы в процессе гликолиза до пирувата в цитозоле, затем окислительное декарбоксилирование пирувата в митохондриях и последующая конденсация ацетил-СоА с оксалоацетатом с образованием цитрата. Далее цитрат перемещается в цитозоль, где распадается на ацетил-СоА и оксалоацетат. Первая реакция в биосинтезе жирной кислоты - это карбоксилирование ацетил-СоА и превращение его в малонил-СоА. Реакция катализируется ацетил-СоА-карбоксилазой, коферментом которой является биотин. Затем следуют повторяющиеся циклы из шести реакций. Катализирует весь процесс пальмитилсинтетаза - полифункциональный белок - фермент, имеющий одну полипептидную цепь, упакованную в два домена. Оба домена имеют в своем составе активные центры, способные поочередно катализировать реакции каждого цикла. Ацильные группы связываются с одним из доменов, содержащим пантотеновую кислоту, а малонильные - с остатком цистеина другого домена. После инициации процесса путем реакции конденсации с образованием b -кетоацил-фермента, растущая цепь жирной кислоты удерживается тиоэфирной связью с одним из доменов пальмитилсинтетазы. Ковалентно связанный субстрат поочередно попадает в активные центры фермента, где подвергается соответствующим превращениям. Очередной цикл синтеза начинается с присоединения новой молекулы малонил-СоА к одной из SH-групп активных центров доменов. Каждый цикл из шести реакций увеличивает длину цепи на два углеродных атома. Когда цепь достигает длины 16 углеродных атомов, тиоэфирная связь гидролизуется и пальмитат освобождается.

Необходимый для восстановительных реакций NADPH образуется при окислении глюкозы по пентозофосфатному пути. Большинство жирных кислот имеют более длинную, чем пальмитат, углеводородную цепь, которая может содержать ненасыщенные связи. Следовательно, биосинтез большинства жирных кислот требует участия ферментов элонгации и десатурации. Активность этих ферментов связана с эндоплазматическим ретикулумом, но иногда может протекать и в митохондриях.

Полиненасыщенные жирные кислоты

Животные не способны синтезировать ни линолевую, ни линоленовую жирные кислоты из-за отсутствия соответствующих десатураз. Поэтому эти кислоты должны обязательно поступать с пищей. Полиненасыщенные жирные кислоты, например, арахидоновая, 20:4 (5,8,11,14), являются непосредственным предшественником простагландинов.

Синтез простагландинов. Регуляция синтеза и окисления жирных кислот в печени

Переключение процессов синтеза жирных кислот на их окисление происходит при смене периода пищеварения на постабсорбтивное состояние и осуществляется с помощью регуляторных механизмов. Синтез малонил-СоА - ключевая реакция в регуляции синтеза и окисления жирных кислот. В период пищеварения в цитозоле увеличивается концентрация цитрата, который является переносчиком ацетильных остатков из митохондрий. Цитрат аллостерически активирует ацетил-СоА-карбоксилазу, что ускоряет синтез малонил-СоА и, следовательно, синтез жирных кислот. Малонил-СоА в свою очередь ингибирует ацил-карнитил-трансферазу, катализирующую перенос жирных кислот из цитозоля в митохондрии и "запускающую" механизм b -окисления. Таким образом, увеличение концентрации малонил-СоА в период пищеварения "включает" процесс синтеза жирных кислот и "выключает" b -окисление и синтез кетоновых тел. Ацетил-СоА-карбоксилаза также аллостерически ингибируется длинноцепочечными ацил-СоА, если они накапливаются, не успевая вступить в реакцию этерификации. Это пример ингибирования конечным продуктом процесса.

Аллостерическая регуляция метаболизма жирных кислот в печени

Кроме аллостерической регуляции существует гормональный контроль активности ацетил-СоА-карбоксилазы. Адреналин и глюкагон путем увеличения концентрации сАМР и активности протеинкиназы фосфорилируют ацетил-СоА-карбоксилазу и переводят ее в неактивное состояние. Эти гормоны также путем фосфорилирования переводят липазу в жировой ткани в активное состояние.

Гормональная регуляция обмена жирных кислот

Следовательно, синтез жирных кислот прекращается, а начинается мобилизация ТАГ, окисление жирных кислот и синтез кетоновых тел, то есть включаются процессы, которые поставляют клеткам энергодативные вещества.

Метаболизм холестерина и желчных кислот

Функции холестерина. Холестерин является предшественником в синтезе других стероидов: желчных кислот, стероидных гормонов, витамина D3. Холестерин входит как структурный компонент в состав мембран всех клеток. Существует два пути поступления холестерина:

из пищи животного происхождения (экзогенный холестерин)

синтез в печени (эндогенный холестерин)

Кроме печени в небольшом количестве холестерин может синтезироваться в клетках кишечника и кожи.

Биосинтез холестерина. Процесс происходит в цитозоле клетки. Молекула холестерина целиком "собирается" из ацетил-СоА. Промежуточным метаболитом является b -окси- b -метил-глутарил-СоА, а его восстановление в мевалоновую кислоту с использованием NADPH служит ключевой реакцией процесса. Скорость синтеза холестерина зависит от количества экзогенного холестерина, то есть поступающего с пищей. При поступлении 2-3 г холестерина в сутки синтез эндогенного холестерина подавляется.

Пути синтеза и использования холестерина

Фермент гидроксиметелглутарил-СоА-редуктаза играет главную роль в регуляции синтеза холестерина. Холестерин подавляет синтез ГМГ-СоА-редуктазы и таким образом по механизму отрицательной обратной связи снижает скорость своего синтеза.

Транспорт холестерина и триацилглицеринов

Жиры и холестерин, поступающие в организм с пищей или синтезированные в печени, должны транспортироваться в другие органы, где они используются. Проблема гидрофобности жиров и холестерина при транспорте решается с помощью образования транспортных частиц - липопротеинов, в которых триацилглицерины и эфиры холестерина взаимодействуют с амфифильными фосфолипидами и белками, обеспечивающими их растворимость. Липопротеины разделяются методом ультрацентрифугирования соответственно их плотности на четыре основных типа: хиломикроны - ХМ, липопротеины очень низкой плотности - ЛОНП, липопротеины низкой плотности - ЛНП, липопротеины высокой плотности - ЛВП. Существуют также промежуточные формы в метаболизме липопротеинов: хиломикроны остаточные (ХМост), ЛОНП остаточные (или липопротеины средней плотности - ЛСП).

Аполипопротеины - это белковая часть липопротеинов (апобелок). В состав липопротеина может входить один или несколько апобелков. Некоторые апобелки являются интегральной частью липопротеина, а другие могут перемещаться с одного липопротеина на другой. Апобелки обозначают буквами: А, В, С, Е. Апобелки выполняют разнообразные функции. Они могут служить лигандом для рецепторов клеток при использовании липопротеинов тканями или обеспечивать взаимодействие с ЛП-липазой. Изменение конформации как рецептора, так и лиганда - апобелка, по различным причинами приводит к нарушению использования липопротеинов и их накоплению в крови. Апобелки могут активировать ферменты, участвующие в обмене липидов (ЛП-липаза, ЛХАТ). Например, Апо-С11 является кофактором ЛП-липазы. Этот апобелок имеет специфический участок связывания с ЛП-липазой, а гидролиз ТАГ в составе ХМ и ЛОНП происходит при контакте липопротеина с ферментом. Апобелки выполняют также и структурную функцию.

Состав и свойства липопротеинов

Затем в результате взаимодействия с ЛП-липазой хиломикроны теряют до 90% ТАГ и превращаются в ХМ остаточные, поглощение которых печенью осуществляется при участии рецепторного белка апо-Е. В печени пул холестерина составляется из синтезированного холестерина самими клетками и поступившего из остаточных хиломикронов.

Транспортная функция липопротеинов

Этот пул холестерина существует не только для собственных нужд печени, но и для снабжения других тканей. Холестерин печени вместе с жирами, синтезированными из глюкозы, включаются в ЛОНП и таким образом транспортируются кровью. После гидролиза жиров ЛП-липазой образуются ЛОНП остаточные, называемые ЛСП. Эти липопротеины либо поглощаются печенью, либо превращаются в ЛНП.

В клетках-потребителях холестерина существуют рецепторы для ЛНП. Взаимодействие рецепторов с ЛНП происходит с помощью Апо-В-100, после чего ЛНП путем эндоцитоза поглощается клеткой. Потребление холестерина клеткой регулируется путем изменения количества рецепторов на поверхности клетки. При снижении потребности клетки в холестерине уменьшается количество рецепторов. Регулятором является сам холестерин, который репрессирует транскрипцию генов, соответствующих этим белкам. Липопротеины, циркулирующие в крови, обмениваются холестерином. Особенно активно это происходит между ЛНП и ЛВП, причем поток холестерина направлен в сторону ЛВП. Холестерин в виде свободного неэтерифицированного соединения находится в поверхностном монослое липопротеинов. ЛВП способны этерифицировать холестерин с помощью лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ). Этот фермент катализирует перенос ацильного остатка из b -положения фосфатидилхолина на холестерин. Эфир холестерина погружается внутрь ЛВП, освобождая место для новых молекул холестерина в поверхностном слое. Двусторонняя диффузия холестерина происходит и при контакте ЛВП с клетками, при этом ЛВП извлекают холестерин из мембран клеток. ЛВП, нагруженные холестерином, поглощаются в основном печенью путем эндоцитоза и там освобождают холестерин. Следовательно, ЛВП предупреждает накопление холестерина, а ЛНП обеспечивает клетку холестерином по мере потребности в нем. Таким способом поддерживается постоянство содержания холестерина в клетках. Нарушение соотношения между ЛНП и ЛВП может быть причиной гиперхолестеринемии.

Метаболизм желчных кислот

Синтез. Желчные кислоты - первичные (хенодезоксихолевая и холевая) образуются в клетках печени из холестерина.

Желчные кислоты

После выделения в кишечник под влиянием бактерий они преобразуются во вторичные (литохолевая и дезоксихолевая). В кишечник желчные кислоты поступают в составе желчи в виде конъюгатов с глицином и таурином. Ранее описывались функции желчных кислот в процессе переваривания липидов. После переваривания и всасывания желчные кислоты возвращаются через воротную вену в печень, совершая такой цикл до 10 раз в сутки. Этот цикл называется кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот. Постоянным компонентом желчи является холестерин. Как и желчные кислоты, он подвергается обратному всасыванию, но некоторое количество желчных кислот и холестерина теряются с калом. Для восполнения потери желчных кислот, выводимых с фекалиями, происходит постоянно синтез желчных кислот из холестерина. Получается, что удаление холестерина в свободном виде или в виде желчных кислот является единственным способом освобождения организма от него.

Размещено на Allbest.ru