Клеточный рецептор

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Клеточный рецептор

Клеточный рецептор - молекула (обычно белок) на поверхности клетки, клеточных органелл или растворенная в цитоплазме, специфически реагирующая изменением своей пространственной конфигурации на присоединение к ней молекулы определенного химического вещества, передающего внешний регуляторный сигнал и, в свою очередь, передающая этот сигнал внутрь клетки или клеточной органеллы, нередко при помощи так называемых вторичных посредников или трансмембранных ионных токов.

Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты). Когда речь идет об органах чувств, лигандами являются вещества, воздействующие на рецепторы обоняния или вкуса. Кроме того зрительные рецепторы реагируют на свет, а в органах слуха и осязания рецепторы чувствительны к механическому давлению, вызываемому колебаниями воздуха и иными воздействиями.

Клеточные рецепторы

К рецепторным молекулам клеточных поверхностей относятся и антитела, обладающие способностью связывать специфический антиген и вызывать либо иммунный ответ клетки, либо ее толерантность. Воздействие на рецепторы лежит в основе многих патогенных воздействий на клетку. Так, у нервных клеток имеются рецепторы к холерному и столбнячному токсинам. Токсин может связываться с рецепторами к физиологическим регуляторам. Так, яд кураре (яд для стрел, употребляемый индейцами в Южной Америке) связывает рецепторы ацетилхолииа, а он и агглютинин зародышей пшеницы в жировых клетках реагируете рецепторами инсулина, оказывая инсулиноподобный эффект, В экспериментах с иммунокомпетентными клетками - лимфоцитами установлен интересный феномен сброса рецептора с клетки. Положение белка-рецептора в мембране клетки не является постоянным, он как бы плавает в ней, медленно перемещаясь в плоскости мембраны. В ходе этих перемещений ранее разобщенные рецепторы и антирецепторы (структуры мембраны, способные реагировать с рецептором, инактивируя его) могут сблизиться и прореагировать посредством своих внеклеточных участков. Следствием будет формирование агрегатов рецепторов данного типа и последующий сброс их с клеточной поверхности.

По локализации различают мембранные, цитоплазматические и ядерные рецепторы. По другой классификации все рецепторы можно разделить на быстро отвечающие (в пределах миллисекунд) и медленно отвечающие, в пределах нескольких минут или даже часов, что характерно для гормонов, передающих сигнал на внутриклеточные рецепторы. Рецепторы первого типа - интегральные олигомерные белки, содержащие субъединицу, имеющую центр для связывания сигнальной молекулы и центральный ионный канал.

Рецепторы второго типа, локализованные в мембранах и не связанные с каналами, подразделяют на 2 большие группы: каталитические рецепторы, обладающие собственной тирозинкиназной или гуанилатциклазной активностью, и рецепторы, взаимодействующие через G-белок с мембранным ферментом. Связывание лиганда (например, гормона) с рецептором на наружной стороне клеточной мембраны приводит к изменению активности цитоплазматического фермента, который, в свою очередь, инициирует клеточный ответ, т.е. через мембрану переносится информация, а не заряды или какие-либо растворённые молекулы.

В случае цитоплазматических рецепторов через мембрану проходит гормон, а информация о присутствии гормона в клетке с помощью рецептора передаётся в ядро.

Различные клетки организма в зависимости от выполняемых ими функций имеют определённый набор рецепторов. В мембране одной клетки может быть более десятка разных типов рецепторов. Взаимодействуя с рецептором, внеклеточные химические посредники оказывают влияние на метаболизм и функциональное состояние (пролиферация, секреция и т.д.) клеток-мишеней.

Структура рецепторов

Структура рецепторов - это их организация, принцип которой почти у всех рецепторов одинаков. Структурно рецептор юстоит из трех доменов (частей): 1) внемембранного, осуществляющего взаимодействие с веществом (лигандом); 2) трансмембранного, осуществляющего перенос сигнала; 3) цитоплазматического. В зависимости от локализации в клетке рецепторы подразделяются на две группы: рецепторы плазматической мембраны и внутриклеточные рецепторы - цитоплазматические и ядерные. Рецепторы плазматической мембраны (мембранные рецепторы) предназначены для специфического взаимодействия с биологически значимыми сигналами химической и физической природы. Рецепторы плазмолеммы осуществляют узнавание, трансформацию и передачу заключенной в сигналах информации гормонов, нейромедиаторов, квантов света и др.) на пострецепторные структуры. Информация, переносимая сигнальной молекулой, во время взаимодействия с рецептором вызывает инициацию каскада биохимических изменений в клетке, трансформируясь при этом в конкретный физиологический ответ. Первым посредником, обеспечивающим взаимодействие клетки: мишенью, является сигнальная молекула.

2. Первая стадия апоптоза

Первая стадия апоптоза - лиганд-рецепторное взаимодействие. Представление о функционировании рецепторов клеточной гибели служит теоретической базой для разработки оптимальной стратегии патогенетического лечения различных заболеваний, в том числе вирусных гепатитов.

Рецепторы клеточной гибели включают Fas-peцептор (Fas-R), TNF-R1, TNF-R2, «рецептор смерти-3» (DR-3) и 4 так называемых TNF-ассоциированных апоптоз-индуцирующих лиганд-рецептора [5]. Наиболее хорошо среди них изучены Fas-R и TNF-R1.

Fas-R (APO-1/CD95) экспрессируется в печени на гепатоцитах, холангиоцитах, активированных звездчатых ретикулоэндотелиоцитах и клетках Купфера и существует в мембраноассоциированной и растворимой формах. Растворимая форма Fas-R, вероятно, служит для связывания Fas-лиганда (Fas-L) не только на СD8+-цитотоксических лимфоцитах и NK-клетках, но и СD4+-Т-лимфоцитах-хелперах 1-го типа, которые, как было недавно установлено, также могут проявлять цитотоксические свойства [I]. Связывание Fas-L растворимым Fas-R уменьшает повреждение печени цитотоксическими иммунными клетками. Это подтверждается экспериментом S. Krams по инъекции мышам антител к Fas-R, что приводило к смерти животных от фульминантной печеночной недостаточности [8].

Экспрессия Fas-R на мембране гепатоцитов индуцируется рядом провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (ИЛ-1, -2, -6), интерфероны (ИФН-г), факторы некроза опухоли (TNF-б) и др. Таким образом, вероятно, что воспаление любой природы может способствовать Fas-R-зависимому повреждению печени. Более того, цитокины стимулируют увеличение количества молекул Fas-L на Т- и NK-лимфоцитах. Интересные данные были получены в работе, в которой культура. крысиных гепатоцитов подвергалась воздействию активированных ИЛ-2 NK-клеток и экспериментальных ингибиторов каспаз. Подавление активности каспаз предотвращало апоптоз гепатоцитов, но при этом усиливалась их гибель посредством некроза, что указывает на определенный баланс между этими путями элиминации клеток, осуществляемыми иммунной системой [5].

Связывание Fas-R ведет к его олигомеризации и активации адапторного белка FADD, что в свою очередь вызывает активацию специфического протеолитического фермента каспазы 8; этот ступенчатый процесс представляет собой основной механизм инициации как физиологического, так и патологического апоптоза клеток печени. На этом этапе дальнейшее развитие апоптоза может быть заблокировано активацией ряда факторов, таких как I-FLICE (эндогенная доминантно-негативная форма каспазы 8), bcl-2 и т.н. Х-связанные ингибиторы апоптоза [1, 2, 5].

Внутриклеточный домен TNF-R1 также интенсивно экспрессируется на гепатоцитах и клетках Купфера. Его экспрессия резко повышается при гепатите любой этиологии (вирусный, алкогольный, аутоиммунный и др.). Исследования F. Su и соавторов [10] продемонстрировали, что НВх-протеин вируса гепатита В сенсибилизирует культуру гепатоцитов к TNF-б-индуцированной цитотоксичности. Персистенция HBsAg также сенсибилизирует гепатоцит к TNF-опосредованному апоптозу.

Апоптоз, индуцированный связыванием TNF-б с TNF-R1, подобно взаимодействию Fas-R - Fas-L, требует олигомеризации рецептора и может осуществляться через путь FADD - каспаза 8, а также сходный с ним белок TRADD. Интересно, что гиперэкспрессия TRADD ведет не только к запуску процессов апоптоза, но и к активации ядерного фактора кВ (NFKB), который предотвращает TNF-индуцированную гибель клетки [2, 5].

Следует заметить, что даже в здоровой печени NK- и CD8+-T-лимфoциты печеночных синусоидов содержат больше мРНК ИЛ-15, -18, TNF-б, ИФН-г по сравнению с периферическими клетками, что свидетельствует о повышенной готовности к осуществлению апоптоза гепатоцитов в случае возникновения их изменений, например, при инфицировании вирусом [7].

Экспрессия Fas-R существенно повышена на мембране гепатоцитов, инфицированных вирусами В и С, и тесно коррелирует с их гистологической активностью [б]. При вирусном гепатите апоптоз может быть как результатом прямого воздействия вируса, так и опосредованным иммунной реакцией. Запуск процессов апоптоза при проникновении в гепатоцит вируса следует рассматривать как своего рода защитный механизм, так как в мертвой клетке репликация вируса становится невозможной. Поэтому «в интересах» вируса - подавить апоптоз и сохранить клетки жизнеспособными. И действительно, некоторые кодируемые вирусами белки обладают антиапоптозной активностью, которая осуществляется подавлением функции проапоптогенного белка р53, инактивацией каспаз, а также усиленной экспрессией мощного ингибитора апоптоза bcl-2. Интересно, что в норме bcl-2 обнаружен в печени только в эпителии желчных протоков, постоянно контактирующих с желчью, но не в гепатоцитах [2].

Однако чаще причиной апоптоза при инфекции гепатотропными вирусами служит не прямое цитотоксическое действие вируса, а иммунная реакция NK- и Т-лимфоцитов на его антигены, расположенные на поверхности инфицированных гепатоцитов.

Т-лимфоциты могут вызывать апоптоз в клетках печени двумя путями. Первый реализуется за счет выброса из Т-клеток перфорина, который образует поры в плазматических мембранах гепатоцитов. Через них в клетки проникают гранзимы - протеазы Т-лимфоцитарных гранул, вызывающие расщепление ряда внутриклеточных ферментов, в том числе каспаз, запускающих апоптозный каскад.

Второй путь осуществления апоптоза под воздействием активированных Т-лимфоцитов связан с рассматривавшимся выше взаимодействием Fas-R - Fas-L (см. рисунок). Как уже упоминалось, Fas-R усиленно экспрессируется на мембране инфицированных гепатотропными вирусами гепатоцитов, но особенно часто их обнаруживают на гепатоцитах, окруженных лимфоцитами на границе ступенчатого некроза и паренхимы [6]. В свою очередь, на соответствующих лимфоцитах выявляется повышенная экспрессия Fas-L. О связи экспрессии Fas и последующего апоптоза с действием вируса гепатита С свидетельствует и то, что после успешного лечения а-интерфероном количество Fas-положительных клеток резко уменьшается и коррелирует как со снижением активности трансаминаз, так и с уменьшением выраженности портальной и лобулярной лимфоидной инфильтрации ткани печени [9]. Наконец, продуцируемый преимущественно макрофагами в избыточных количествах TNF-б также ведет к апоптозу клеток путем взаимодействия с соответствующим рецептором.

3. Гомеостаз

клеточный рецептор апоптоз гомеостаз

Гомеостаз - саморегуляция, способность открытой системы сохранять постоянство своего внутреннего состояния посредством скоординированных реакций, направленных на поддержание динамического равновесия. Стремление системы воспроизводить себя, восстанавливать утраченное равновесие, преодолевать сопротивление внешней среды.

Гомеостаз - совокупность сложных приспособительных реакций организма животного и человека, направленных на устранение или максимальное ограничение действия различных факторов внешней или внутренней среды организма (например, постоянство температуры тела, кровяного давления, содержания глюкозы в крови и др.). Регуляторные механизмы, поддерживающие физиологическое состояние или свойства клеток, органов и систем целостного организма на оптимальном уровне, называются гомеостатическими. Исторически и генетически понятие гомеостаза имеет биологические и медико биологические предпосылки. Там оно соотносится как конечный процесс, период жизни с отдельным обособленно взятым организмом или человеческим индивидуумом как чисто биологическим явлением. Конечность существования и необходимость выполнения своего предназначения - репродукции себе подобного - позволяют определить стратегию выживания отдельного организма через понятие «сохранение». «Сохранение структурно функциональной стабильности» - суть любого гомеостаза, управляемого гомеостатом.

Гомеостаз популяции - способность популяции поддерживать определённую численность своих особей длительное время. Американский физиолог Уолтер Кеннон в 1932 году в своей книге «The Wisdom of the Body» («Мудрость тела») предложил этот термин как название для «координированных физиологических процессов, которые поддерживают большинство устойчивых состояний организма». В дальнейшем этот термин распространился на способность динамически сохранять постоянство своего внутреннего состояния любой открытой системы. Однако представление о постоянстве внутренней среды было сформулировано ещё в 1878 году французским учёным Клодом Бернаром.

Гомеостатические системы обладают следующими свойствами:

· Нестабильность системы: тестирует, каким образом ей лучше приспособиться.

· Стремление к равновесию: вся внутренняя, структурная и функциональная организация систем способствует сохранению баланса.

· Непредсказуемость: результирующий эффект от определённого действия зачастую может отличаться от того, который ожидался.

Гомеостаз

Структурные основы гомеостаза. Внутриклеточный гомеостаз: организация потоков вещества, энергии и информации. Тканевой и органный гомеостаз. Процессы регенерации как материальная основа структурного гомеостаза. Гомеостаз - постоянство внутренней среды организма, необходимое условие осуществления обмена веществ в оптимальном режиме. Проблема гомеостаза, то есть выяснение того, каким образом организм сохраняет свои целостность, постоянство и стабильность метаболических процессов в непрерывно меняющихся условиях существования, впервые выдвинутая К. Бернаром в 1878 г., представляет собой центральную проблему биологии и медицины. В результате многочисленных исследований проблемы выделены три тесно взаимосвязанных основных аспекта обеспечения относительной стабильности организации и функционирования биологических си-стол - гомеостаз метаболический, структурный и генетический. Генетический гомеостаз - возникшее в эволюции многоклеточных организменное свойство поддержания единства генотипа всех соматических клеток организма как основы межклеточных взаимодействий и деятельности всех регуляторных систем организма на основе принципа комплементарности (системы лиганд - рецептор). Метаболический гомеостаз включает процессы, обеспечивающие постоянство состава крови, лимфы, тканевых жидкостей, удержании на определенном, с отклонениями в небольших пределах, уровне величин осмотического давления, общей концентрации электролитов и отдельных ионов, кислотно-щелочного равновесия, содержания в крови питательных веществ, продуктов промежуточного и конечного обмена даже при довольно значительных изменениях условий внешней среды.

Регуляция в организмах может существовать на уровне клеток и тканей. Для простейших окружение клетки является внешней средой, которую они никак не могут регулировать. У большинства многоклеточных клетки находятся во внутренней среде (тканевая жидкость, гемолимфа и т.п.), которая может регулироваться, обеспечивая более подходящие условия для функционирования клеток.

Общая схема регуляции дыхательных процессов

Частота и глубина дыхания регулируются импульсами от хеморецепторов, возникающими в ответ на изменение содержания кислорода и углекислого газа в крови. Эти импульсы поступают в дыхательные центры головного мозга, которые, в свою очередь, изменяют частоту нервных импульсов, идущих к диафрагме и межрёберным мышцам. Высшие центры головного мозга также могут контролировать дыхательные движения, усиливая или подавляя активность дыхательных центров, например, при разговоре, чихании, преднамеренной задержке дыхания.

Усиленное или ослабленное сердцебиение (тахикардия и брахикрадия, соответственно) изменяет состав тканевой жидкости. Восстановление нормального сердечного ритма производится при помощи нервной системы, воздействующей на синоатриальный узел.

Общая схема регуляции глюкозы в крови

Глюкоза является главным субстратом тканевого дыхания и должна непрерывно поступать в клетки (особенно в клетки головного мозга). Её недостаток вызывает потерю сознания. Уровень глюкозы в крови регулируется сложной системой при участии шести различных гормонов.

Многие элементы иммунной системы являются по сути регуляторными, так как направлены на сохранение постоянства внутренней среды.

Одним из важнейших регуляторов в теле человека является печень, весящая несколько килограммов. Печень находится под диафрагмой и окружена снаружи формирующей её оболочкой. Внутри оболочки имеется большое количество клеток печени - гепатоцитов, а также нервные, кровеносные и лимфатические сосуды. Двойное кровоснабжение и большая масса дают возможность находиться в печени ежесекундно около 20% всей крови. Благодаря этому печень может хранить в себе питательные и минеральные вещества, синтезировать различные вещества, а также расщеплять отходы жизнедеятельности перед экскрецией. Всего насчитывают несколько сотен различных функций печени.

Размещено на Allbest.ru