Размещено на http://www.allbest.ru/

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ОБРАЗОВАНИЮ

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ВОРОНЕЖСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»

БИОЛОГО-ПОЧВЕННЫЙ ФАКУЛЬТЕТ

КАФЕДРА ФИЗИОЛОГИИ И БИОХИМИИ КЛЕТКИ

метаболизм алкоголя

Реферат

Биохимия и физиология клетки

Студент

В.М. Сыров

Преподаватель

А.В. Сименихина к.б.н. доцент

ВОРОНЕЖ 2009г.

Основные и минорные энзимные системы окисления алкоголя достаточно подробно охарактеризованы в соответствующих обзорных статьях и монографиях, однако в них не обобщены сведения, отражающие регуляцию процессов биотрансформации этилового спирта.

Ведущая роль в окислении этанола принадлежит ферменту алкогольдегидрогеназе (АДГ), который является основным энзимом, определяющим скорость катаболизма алкоголя.

АДГ является цитозольным НАД-зависимым ферментом и окисляет различные биогенные алкоголи, в том числе и этанол. Альтернативный, АДГ-независимый, путь окисления этанола в печени осуществляется при участии каталазы и микросомальной этанолокисляющей системы.

АДГ-зависимому катаболизму этанола отводится доминирующая роль у неголодавших животных или при голодании в отсутствии жирных кислот.

Локализованная в гладком эндоплазматическом ретикулуме микросомальная этанолокисляющая система (МЭОС), представленная цитохромом Р-450, НАДФН-цитохром-с-редуктазой и фосфолипидом, окисляет этанол до ацетальдегида, используя в качестве кофермента НАДФН. Окисление алкоголя МЭОС определяется активностью цитохрома Р-450. В этом процессе важную роль играют два изофермента цитохрома: Р-450 CYP2Е1 и Р-450 CYP1А2

Активность МЭОС повышается под влиянием тиреоидных гормонов и тестостерона. В качестве индукторов МЭОС выступают ксенобиотики: фенобарбитал и пропилтиоурацил

В результате хронической алкоголизации рядом авторов отмечалось повышение активности МЭОС, которое оценивалось как адаптационный процесс, связанный с прямым стимулирующим действием этанола, приводящий к ускорению его окисления.

Независимо от пути окисления алкоголя промежуточным продуктом его метаболизма выступает ацетальдегид, представляющий собой высокотоксичное соединение. Обезвреживание ацетальдегида в печени осуществляется, главным образом, окислительным путем с образованием ацетата.

Митохондриальная альдегиддегидрогеназа является основным ацетальдегид-окисляющим энзимом и использует в качестве кофермента НАД. Другие ацетальдегидокисляющие ферменты, среди которых наиболее известны ксантиноксидаза и альдегидоксидаза, по-видимому не определяют скорость окисления ацетальдегида in vivo, так как характеризуются низким сродством к этому субстрату. Но при алкоголизации они способны участвовать в реализации токсических эффектов, связанных с тем, что при окислении ацетальдегида этими энзимами продуцируются активные формы кислорода! инициирующие реакции свободно-радикального окисления липидов биомембран. В то же время, ксантиноксидазная система является одним из путей генерации перекиси водорода, необходимой для окисления этанола каталазой.

При алкогольной интоксикации формируется избыток промежуточного метаболита - ацетальдегида, оказывающего местное (гепатотоксическое) действие, а в результате его поступления в кровь развиваются функциональные и структурные нарушения в других тканях и органах.

К наиболее важным повреждающим эффектам, формирующимся на этапах катаболизма этанола, относятся:

- увеличение интрацеллюлярного содержания НАДН;

- образование и воздействие токсичного метаболита ацетальдегида;

- интенсификация процессов свободно-радикального окисления липидов биомембран.

Поскольку основные ферменты окисления этанола и ацетальдегида - АДГ и АльДГ являются НАД-зависимыми, то при алкогольной интоксикации накапливаются значительные количества НАДН. Рост соотношения НАДН/НАД влечет за собой обширные нарушения окислительно восстановительных процессов. Среди них следует особо отметить усиление образование лактата из пирувата и b -гидроксибутирата из ацетоацетата, ведущее к развитию метаболического ацидоза. В результате накопления восстановленных эквивалентов, также, угнетается окисление жирных кислот и формируется кетоз. Наблюдаются сдвиги пуринового обмена и развивается гиперурикемия. Кроме того, вследствие возросшего соотношения НАДН/НАД, ингибируется триптофанпирролаза и возрастает уровень триптофана и 5-гидрокситриптамина в нервной ткани! Это может, в определенной степени, обусловливать реакцию центральной нервной системы в ответ на алкоголизацию.

Образующийся в процессе катаболизма алкоголя, ацетальдегид значительно токсичнее самого этанола. Повреждающие эффекты ацетальдегида связаны, прежде всего, с его способностью ковалентно связываться с различными белками. Связывание ацетальдегида с сульфгидрильными группами ферментов может приводить к нарушению их активности. Зависимое от ацетальдегида ингибирование НАДН дегидрогеназы, находящейся в составе ЭТЦ, приводит к угнетению процессов тканевого дыхания и развитию гистотоксической гипоксии при интоксикации алкоголем.

Отмечена способность ацетальдегида образовывать комплексы с цитохромом Р-450, гемоглобином, белками печени, сыворотки крови и сердца. Кроме того, показано, что в развитии повреждений, обусловленных образованием ацетальдегид-белковых аддуктов, принимает участие иммунная система! Обнаружили, что иммунизация животных комплексом гемоглобина с ацетальдегидом вызывала формирование антител к этому аддукту, а при последующей алкоголизации формировались некротические изменения в печени в результате иммунной реакции между имеющимися антителами и вновь образованным антигеном. То есть, истощается иммунная система. И человек даже изредка употребляющий алкоголь обречен чаще болеть. У лиц с алкогольным поражением миокарда! отмечено наличие циркулирующих антител к аддукту ацетальдегида с белком сердечной мышцы, что рассматривается как фактор патогенеза и биохимический маркер этой патологии.

Повышенные концентрации ацетальдегида могут вызывать и сдвиги в обмене нейротрансмиттеров. Мет-энкефалин, лей-энкефалин и подобные им пептиды, являющиеся составными компонентами стресс-лимитирующих систем, связываются с ацетальдегидом, образуя производные имидазолидинового типа.

Неферментативное взаимодействие ацетальдегида с дофамином, диоксифенилаланином и норадреналином приводит к образованию тетрагидроизохинолинов - алкалоидов, характеризующихся морфиноподобными свойствами. Что и вызывает ощущение эйфории при отравлении этанолом. А при взаимодействии ацетальдегида, при тех же условиях, с триптофаном и триптамином формируются b -карболины, тетрагидро-b -карболины и дигидро-b -карболины - другая группа алкалоидов, отличающихся галлюциногенной активностью. Исследования показали, что в результате алкоголизации возрастает содержание тетрагидроизохинолинов в гипоталамусе. В условиях интоксикации алкоголем уровень сальсолинола, продукта конденсации дофамина и ацетальдегида, в плазме повышался. Эксперименты показали, что S(-)-энантиомер сальсолинола снижает внутриклеточное содержание цАМФ и угнетает экспрессию гена проопиомеланокортина. Это один из возможных механизмов развития дискоординации в деятельности опиоидэргической и эндокринной систем под действием ацетальдегида.

Под действием b -карболина ингибируется цитохром Р-450 что препятствует связыванию с этим ферментом прогестерона, в результате угнетается биосинтез андрогенов. Отрицательные эффекты алкалоидов группы b -карболина могут быть связаны с взаимодействием этих веществ с естественным антиоксидантом глутатионом и с их нейромодулирующим действием. В условиях алкогольной интоксикации наблюдается ускорение процесса свободно-радикального окисления липидов (СРО) биомембран.

Образуется малоновый диальдегид при участии которого появляются межмолекулярные и внутримолекулярные сшивки биологически важных аминов, включая белки, нуклеиновые кислоты, фосфолипиды.

В условиях алкогольной интоксикации активация СРО зарегистрирована в печени, миокарде, слизистой оболочке желудка, клетках крови, нервной ткани! При окислении этанола в печени интенсификация процессов СРО и гиперпродукция малонового диальдегида сочетается с избыточным образованием ацетальдегида. Каждое из этих соединений в отдельности, как известно, обладает способностью образовывать ковалентные альдегид белковые аддукты. Возможно также совместное действие этих двух альдегидов на белки с образованием гибридных малондиальдегид ацетальдегид-белковых аддуктов. Об участии МЭОС в развертывании процесса СРО свидетельствуют данные о том, что при инкубации микросом печени человека и крыс с этанолом отмечалось образование гидроксиэтильного радикала, а в микросомах печени хронически алкоголизированных животных возрастала продукция гидроксильного радикала. Альдегидоксидаза способна функционировать как НАДН-оксидаза с образованием в ходе реакции супероксидного радикала. Более быстрое окисление этанола у женщин по сравнению с мужчинами может приводить к повышенному! образованию ацетальдегида, в связи с чем обсуждается вопрос о связи половых особенностей фармакокинетики этанола с его токсичностью. Анализ имеющихся данных позволяет выделить основные, связанные с этапами катаболизма алкоголя, механизмы ускорения реакций СРО, к которым можно отнести:

- образование активных форм кислорода и гидроксиэтильного радикала при окислении этанола МЭОС;

- взаимодействие ацетальдегида и его аддуктов с биогенными тиолами;

-продукция супероксидного радикала в результате окисления ацетальдегида ксантиноксидазой и альдегидоксидазой.

ацетальдегид алкоголь окисление

Размещено на Allbest.ru