Старение гетерогенных популяций: статистический анализ и математическое моделирование

Влияние мелатонина

Динамика выживания мышей в контрольной группе и группе мышей, принимавших мелатонин, приведена в таблице 3.

Таблица 3

Число доживших мышей в контрольной группе и группе, принимавшей мелатонин

Возраст (месяцы)	12	16	17	18	19	20	21	22	23	24	25	26	28	29
Контроль	50	49	48	47	45	43	42	40	33	7	0	0	0	0
Мелатонин	50	49	49	49	46	46	46	41	41	38	12	1	1	0

Характеристики дожития в экспериментальной и контрольной группах представлены в таблице 4. В таблице средние значения приведены в сопровождении среднеквадратичной ошибки, для скорости популяционного старения в скобках приведён 95% доверительный интервал.

Таблица 4

Характеристики дожития мышей при применении мелатонина и в контроле

Показатель	Контроль	Мелатонин
Средняя продолжительность жизни, (сут.)	6859.2	72212.6**
Медиана, (сут.)	705	747
Средняя продолжительность жизни среди 10% последних умерших, (сут.)	7381.1	79318.6
Максимальная продолжительность жизни, (сут.)	740	867
Средняя продолжительность жизни мышей с опухолями, (сут.)	67818.8	72217.7*
Скорость популяционного старения (10-3/сут.)	30 (23,38)	19 (15,26)*

Примечание. Различие с контролем достоверно: *p<0.05; **p<0.01.

Было установлено, что средняя продолжительность жизни в группе, получавшей мелатонин, увеличилась по сравнению с контрольной группой (таблица 4). Вероятность того, что наблюдаемые различия случайны, не превосходит 0.05. Особенно сильно проявилось влияние мелатонина в самом старшем возрасте. Средняя продолжительность жизни в группе из 10% самых долгоживущих мышей увеличилась при приёме мелатонина почти на два месяца, максимальная продолжительность жизни возросла почти на четыре месяца, а средняя продолжительность жизни для мышей с опухолями увеличилась примерно на 40 дней. При этом скорость популяционного старения (параметр b в формуле Гомпертца), в контрольной группе почти в два раза выше, чем в группе, получавшей мелатонин.

Для оценки скорости популяционного старения использовалась двухфазная модель дожития, которая соответствует скачкообразному изменению защитных свойств организма. Такое изменение объясняется нелинейным характером системы уравнений, описывающей баланс вредных и защитных веществ.

Параметры ₁, ₁, ₂, ₂ и x* определялись методом наименьших квадратов по экспериментальным кривым дожития. Экспериментальная кривая дожития для контрольной группы и соответствующая ей модельная кривая дожития приведены в левой части рис. 6. В правой части этого же рисунка приведены экспериментальная и модельная кривые дожития для группы мышей CBA, принимавших мелатонин.

Рис. 6. Кривые дожития мышей в контрольной группе (А) и группе, получавшей мелатонин (Б).

Примечания. Эмпирические кривые дожития - сплошные линии; модельные кривые дожития - пунктир.

Таблица 5

Распределение опухолей у мышей в контроле и при применении мелатонина

Показатель	Контроль	Мелатонин
Количество мышей в группе	50	50
Количество мышей с опухолями	15 (30%)	17 (34%)
Количество мышей со злокачественными опухолями	3 (6%)	13 (26%)
Общее число опухолей	20	22
Общее число злокачественных опухолей	3	15

В таблице 5 приведены данные о распределении опухолей, выявившихся у мышей в экспериментальной и контрольной группах. На таблице можно видеть, что в контрольной группе опухоли развивались у 30% мышей. Наиболее частыми были аденома легких и карцинома молочной железы, характерные для мышей CBA [Anisimov V.N. et al., 2001a]. В группе, получавшей мелатонин, число мышей со злокачественными опухолями возросло на 20%. Таким образом, несмотря на увеличение средней продолжительности жизни при приёме мелатонина, число опухолей (особенно злокачественных) увеличивается по сравнению с контрольной группой. Проведённое исследование показывает, что применение мелатонина оказало на самок мышей CBA действие, усиливающее спонтанный канцерогенез, и рекомендовать мелатонин в качестве геропротектора преждевременно.

Влияние синтетических пептидов

На таблице 6 представлена динамика выживаемости мышей в экспериментальных и контрольной группах при применении эпиталона и вилона. Характеристики дожития представлены на таблице 7. Приведены средние значения и среднеквадратичная ошибка, для скорости популяционного старения в скобках приведён 95% доверительный интервал.

Таблица 6

Число доживших мышей при применении эпиталона и вилона

Возраст (месяцы)
Воздействие	13	17	19	21	22	23	24	25	26	27	29	30	34	35
Контроль	50	48	45	42	40	33	7	0	0	0	0	0	0	0
Эпиталон	50	49	49	46	43	40	28	2	2	2	2	1	1	0
Вилон	50	46	44	42	42	41	18	1	1	0	0	0	0	0

Таблица 7

Характеристики дожития мышей при применении эпиталона и вилона

Показатель	Контроль	Эпиталон	Вилон
Средняя продолжительность жизни, (сут.)	6859.2	72111.1**	69412.5
Медиана, (сут.)	705	732	725
Средняя продолжительность жизни среди 10% последних умерших, (сут.)	7381.1	84260.7	7617.7
Максимальная продолжительность жизни, (сут.)	740	1053	792
Средняя продолжительность жизни мышей с опухолями, (сут.)	67818.8	69613.3	7109.1**
Скорость популяционного старения (10-3/сут.)	30 (23,38)	16 (13,26)**	23 (18,29)*

Примечание. Различие с контролем достоверно: *p<0.05; **p<0.01.

На таблице 7 можно видеть, что оба синтетических пептида увеличивают среднюю продолжительность жизни. Для эпиталона вероятность того, что наблюдаемые различия случайны, не превосходит 0.01. В возрасте, до которого доживало лишь 10% животных, средняя продолжительность жизни при введении вилона увеличилась на 23 дня, а при введении эпиталона на 104 дня. Максимальная продолжительность жизни при введении вилона возросла по сравнению с контролем меньше, чем при введении эпиталона. Введение вилона увеличило максимальную продолжительность жизни на 52 дня, а введение эпиталона почти на десять месяцев. Средняя продолжительность жизни для мышей с опухолями увеличилась примерно на один месяц при введении вилона и на 18 дней при введении эпиталона. Скорость популяционного старения (параметр b в формуле Гомпертца) в контрольной группе оказался на 25% выше, чем в группе, получавшей вилон, и почти в два раза выше, чем в группе, получавшей эпиталон.

Рис. 7. Кривые дожития мышей при применении вилона (А) и эпиталона (Б).

Примечания. Эмпирические кривые дожития - сплошные линии; модельные кривые дожития - пунктир.

Для оценки скорости популяционного старения при применении синтетических пептидов, как и при анализе влияния мелатонина, использовалась двухфазная модель дожития. Экспериментальная кривая дожития для группы, в которой применялся вилон, и соответствующая ей модельная кривая дожития приведены в левой части рис. 7. В правой части этого же рисунка приведены экспериментальная и модельная кривые дожития для группы мышей, в которой применялся эпиталон.

В таблице 8 приведено распределение опухолей в экспериментальных и контрольной группах. На таблице можно видеть, что эпиталон и вилон уменьшают образование опухолей. Число злокачественных опухолей при применении вилона осталось практически тем же, что и в контрольной группе, а при применении эпиталона выросло вдвое по сравнению с контрольной группой. Это можно объяснить увеличением продолжительности жизни в результате действия эпиталона и, таким образом, увеличением периода экспозиции раку. Таким образом, эпиталон оказывает на самок мышей CBA действие, увеличивающее продолжительность жизни и подавляющее спонтанный канцерогенез. Вилон в меньшей степени продлевает жизнь, но также оказывает противоопухолевое действие.

Таблица 8

Распределение опухолей у мышей при применении эпиталона и вилона

Показатель	Контроль	Эпиталон	Вилон
Количество мышей в группе	50	50	50
Количество мышей с опухолями	15 (30%)	9 (18%)	10 (20%)
Количество мышей со злокачественными опухолями	3 (6%)	7 (14%)	4 (8%)
Общее число опухолей	20	11	11
Общее число злокачественных опухолей	3	7	4

3. Изучение влияния питания на продолжительность жизни плодовых мушек Ceratitis capitata

Выживание при случайной смене питания

В таблице 9 представлены средние значения продолжительности жизни мух в двух контрольных группах, соответствующих постоянной протеиновой и сахарной диетам. В таблице 10 представлены средние значения продолжительности жизни мух в экспериментальных группах для самок, а в таблице 11 - средние значения продолжительности жизни мух в экспериментальных группах для самцов при различных вероятностях получения в пище протеина (p) и различных вероятностях продолжать получать протеин в пище (q). В скобках приведены значения среднеквадратичного уклонения для продолжительности жизни, указано число мух в каждой группе.

Максимальное увеличение средней продолжительности жизни самок до 43.2 дня наблюдалось при переменном режиме питания с вероятностью получить протеин, равной 0.2 и вероятностью переключения на сахар, равной 0.5 (таблица 10). Для этого режима статистическая гипотеза об отсутствии влияния смены питания на продолжительность жизни самок по сравнению с питанием только протеином или только сахаром была отвергнута по t-тесту при уровне p-value, не превосходящем 0.01. Максимальное увеличение средней продолжительность жизни самцов до 54.0 дней наблюдалось при режиме питания с вероятностью получить протеин, равной 0.2 и вероятностью переключения на сахар, равной 0.2. Для этого режима статистическая гипотеза об отсутствии влияния смены питания на продолжительность жизни самцов по сравнению с питанием только сахаром была отвергнута с величиной p-value, не превосходящей 0.01. Различия в эффектах смены питания, видимо, отражают различную структуру энергетических затрат самцов и самок. Самки при наличии протеина в пище активизируют процесс откладывания яиц, перераспределяя энергию между процессами репродукции и поддержания жизни.

Таблица 9

Среднее время жизни, среднеквадратичное уклонение для продолжительности жизни и число мух в контрольных группах

Показатель	Питание с протеином	Питание на сахаре
	самцы	самки	самцы	самки
Средняя продолжительность жизни, (сут.)	48.0	32.8	31.0	32.3
Среднеквадратичное уклонение	26.1	14.2	15.0	21.8
Число мух	126	84	85	126

Таблица 10

Среднее время жизни самок, среднеквадратичное уклонение для продолжительности жизни и число мух в экспериментальных группах

q
P	0.2	0.5	0.8
0.05	32.8 (26.1) n=75	34.0 (21.9) n=126	36.2 (22.3) n=93
0.10	32.0 (21.4) n=136	36.3 (23.6) n=77	33.7 (22.6) n=132
0.15	40.3 (23.5) n=71	36.7 (22.4) n=132	35.2 (20.1) n=70
0.20	36.2 (23.0) n=138	43.2 (23.6) n=84	37.0 (19.3) n=125

Таблица 11

Среднее время жизни самцов, среднеквадратичное уклонение для

продолжительности жизни и число мух в экспериментальных группах

q
p	0.2	0.5	0.8
0.05	32.5 (18.1) n=141	42.7 (24.0) n=77	38.5 (24.0) n=121
0.10	48.5 (23.9) n=86	49.1 (25.4) n=134	50.0 (27.3) n=82
0.15	48.5 (25.1) n=140	49.0 (27.4) n=76	53.8 (29.0) n=143
0.20	54.0 (28.2) n=66	53.4 (27.0) n=125	48.7 (24.9) n=78

Для описания влияния смены питания на продолжительность жизни самок мух были рассчитаны параметры полумарковской модели дожития при стохастической смене питания, представленной на рис. 2. Полученные оценки параметров модели Гомпертца-Мейкхема для смертности в различных состояниях приведены в таблице 12.

Таблица 12

Оценки параметров модели для смертности самок Ceratitis capitata в различных состояниях при стохастической смене питания

Характер питания	Начальная смертность	Темп старения	“Внешняя смертность”
Протеин	0.0045	0.071	0.0016
Сахар	0.014	0.025	0.0033
Сахар-Протеин	0	0	0
Протеин- Сахар	0	0	1.3

Расчёты показывают, что при переходе с сахарной диеты на питание, содержащее протеин, резко снижается смертность. Аналогичный результат был получен и при регулярном (не стохастическом) переключении питания самок мух Ceratitis capitata с сахара на протеин [Carey J.R. et al., 1998].

4. Оценка риска возникновения радиационно-индуцированного рака с учётом гетерогенности

Острое облучение

Оценка радиационных рисков при остром облучении с учётом гетерогенности в радиочувствительности проводилась на массиве данных результатов обследования здоровья лиц, принимавших в 1986-1991 гг. участие в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС. Всего была предоставлена информация о 63825 мужчинах. Данные были разделены на две подвыборки: выборка S - лица, которым был поставлен диагноз "солидный рак", или которые умерли по этой причине, и выборка H - лица, которым диагноз "солидный рак" поставлен не был, или которые умерли не вследствие этого заболевания. При вычислении правдоподобия первая выборка рассматривалась как "случаи заболевания", а вторая как "цензурированные". Выборка S включала 1983 человека, выборка H - 61842 человека. При дальнейшем анализе стратификация по дате въезда в 30-километровую зону и по региональным центрам, ответственным за предоставленную информацию, не проводилось. Для качественного учёта возрастных особенностей в радиационном риске рассматривались две группы людей: въехавшие в зону в возрасте моложе и старше 40 лет. Возраст 40 лет близок к медиане возраста въезда в зону (38 лет) для людей с диагнозом "солидный рак" в используемых данных.

В таблице 13 приведены оценки избыточного относительного риска возникновения солидных раков, выраженные в единицах 1/Грей. Оценки получены по моделям, учитывающим и не учитывающим гетерогенность в индивидуальной радиочувствительности. Неучёт гетерогенности эквивалентен рассмотрению модели с пренебрежимой дисперсией неоднородности. Приведены 95% доверительные интервалы оценок, вычисленные по распределению статистики отношения правдоподобия и профилю функции правдоподобия.

Таблица 13

Оценка избыточного относительного риска возникновения солидных раков среди лиц, принимавших участие в ликвидации последствий аварии на ЧАЭС, с учётом и без учёта гетерогенности

Возраст на начало облучения	Err (Гр-1) без гетерогенности	Err (Гр-1) с гетерогенностью
20 - 40 лет	1.5 (0.6, 2.6)	1.5 (0.6, 2.6)
Старше 40 лет	0.6 (-0.5, 2.0)	0.8 (-0.5, 2.0)

Учёт гетерогенности для группы лиц, въехавших в 30-километровую зону в возрасте старше 40 лет, привёл к увеличению оценки избыточного относительного риска примерно на 30% по сравнению с оценкой, не учитывающей гетерогенность. Размер доверительного интервала при этом не изменился. Для лиц, въехавших в зону в возрасте до 40 лет, изменения оценки избыточного относительного риска не произошло. Такой эффект может означать, что старшая возрастная группа менее однородна по индивидуальной радиочувствительности, чем молодая. Это можно объяснить накоплением с возрастом клеточных повреждений и увеличением числа клеток, находящихся на предраковой стадии [Anisimov V.N., 1987, 2003, 2007; Heidenreich W., 2006]. В силу индивидуальности и случайности этого процесса концепция гетерогенности адекватно учитывает его основные характеристики и позволяет уточнять количественные оценки радиационного риска. Приведённые в таблице 95% доверительные интервалы для оценок избыточного относительного риска в возрасте старше 40 лет включают в себя значение 0. Это означает, что имеющихся статистических данных недостаточно для более точной оценки радиационного эффекта в данной возрастной группе.

Хроническое облучение

Оценка радиационных рисков при хроническом облучении с учётом гетерогенности проводилась по данным заболеваемости солидными раками среди персонала ГНЦ РФ ФЭИ, состоявшего на индивидуальном дозиметрическом контроле (ИДК) [Иванов В.К. и др., 2006]. При построении оценок рассматривались только мужчины. Учёт наличия латентного периода в заболеваемости солидными раками проводился исключением из рассмотрения лиц, заболевших, либо выбывших из-под наблюдения раньше, чем через 10 лет после постановки на индивидуальный дозиметрический контроль.

Таблица 14

Оценки избыточного относительного риска солидных раков среди персонала ГНЦ РФ ФЭИ и дисперсии неоднородности без учёта и при учёте возраста постановки на ИДК

Параметры	Err (Гр-1)	дисперсия неоднородности
Без учёта возраста постановки на ИДК	1.4 (-0.7, 5.2)	3.6
С учётом возраста постановки на ИДК	1.1 (-0.7, 5.2)	1.7

В таблице 14 представлены оценки относительного избыточного риска, выраженные в единицах 1/Грей, и дисперсии неоднородности. В первой строке таблицы 14 приведены оценки, полученные в предположении об отсутствии в заболеваемости солидными раками возрастной составляющей. Этому случаю соответствует оценка дисперсии параметра уязвимости, равная 3.6. При учёте в модели возраста постановки человека на индивидуальный дозиметрический контроль получены оценки параметра b в выражении для спонтанной заболеваемости , величины избыточного относительного риска и дисперсии параметра уязвимости, приведенные во второй строке таблицы 14. Видно, что учет возраста начала работы уменьшил гетерогенность, снизив дисперсию параметра уязвимости до величины 1.7. Значимость этого снижения проверялась по критерию отношения правдоподобия. Гипотеза о неизменности дисперсии неоднородности была отвергнута со значением p-value меньшим 0.001. Заболеваемость при наличии пролонгированного облучения при прочих равных условиях увеличивается с возрастом. Это отражает суммарный эффект увеличения спонтанной заболеваемости с возрастом и снижения с возрастом риска возникновения радиационно-индуцированных солидных раков. При малых дозах облучения, характерных для персонала ФЭИ, первый процесс превалирует над вторым. Из таблицы 14 следует, что высокой степени гетерогенности соответствует более высокая оценка для избыточного относительного риска, что объясняется наличием в популяции как "слабых", так и "робастных" по отношению к онкозаболеваемости людей. При снижении гетерогенности за счёт учёта возраста постановки на индивидуальный дозиметрический контроль эта оценка уменьшается, однако, доверительные интервалы для оценок Err в обоих случаях велики и включают нулевое значение. Это объясняется тем, что в настоящем исследовании применялась простая модель радиационного риска для пролонгированного облучения. Более сложные модели должны строиться с учётом причин, по которым человек снимался с ИДК и смертности, связанной как с онкологией, так и с невыявленной онкологической заболеваемостью.

5. Изучение инвалидизации

Распространённость инвалидизации

Изучение возрастных закономерностей и динамики инвалидизации в диссертации основывалось на данных обследования состояния здоровья лиц старше 65 лет, проводимых в настоящее время в США (NLTCS). Данные были получены в рамках международного научного сотрудничества между Институтом проблем управления РАН (г. Москва, РФ) и Институтом демографических исследований Общества Макса Планка (г. Росток, Германия). В исследовании NLTCS, начиная с 1984 года, регулярно обследуются люди старше 65 лет.

В таблице 15 представлена распространенность в различных возрастных группах длительной (длящейся дольше 90 дней) неспособности самостоятельно выполнять необходимые в повседневной жизни действия, рассчитанная по данным обследований NLTCS, которые проводились в различные годы. Значения распространённости приведены в процентах. Последний столбец таблицы содержит стандартизованную по возрастному распределению распространённость инвалидизации. Стандартизация проводилась по возрастному составу населения США старше 65 лет в 1997 году. В скобках приведены 95% доверительные интервалы для оценок. Из таблицы видно, что устойчивое снижение во времени распространённости инвалидизации в различных возрастных группах наблюдается как среди мужчин, так и среди женщин. При этом распространённость инвалидизации среди женщин остаётся выше, чем среди мужчин. Аналогичные выводы были получены и другими авторами, анализировавшими динамику инвалидизации.

Рис. 8. Стандартизованные по возрасту оценки вероятности инвалидизации (А) и вероятности умереть до следующего обследования, будучи в состоянии инвалидизации (Б).

Примечания. Мужчин - левые столбцы; женщины - правые столбцы.

Для описания истоков гендерных различий в инвалидизации и выяснения механизма снижения распространённости инвалидизации в диссертации построены оценки вероятностей переходов между различными состояниями здоровья за период между двумя последовательными обследованиями отдельно для мужчин и для женщин. На рис. 8 на левой панели приведены стандартизованные по возрасту оценки вероятности инвалидизации населения США старше 65 лет, а на правой панели вероятности умереть до следующего обследования, будучи при последнем обследовании в состоянии инвалидизации. Во всех возрастных группах старше 65 лет женщины с большей вероятностью переходят в состояние инвалидизации, чем мужчины, но смертность в этом состоянии у женщин ниже, чем у мужчин. Оценки вероятности улучшения здоровья для инвалидизированных женщин и мужчин различаются незначимо.

Таблица 15

Распространенность длительной неспособности самостоятельно выполнять необходимые в повседневной жизни действия по данным обследований NLTCS

Возраст (лет)	65-69	70-74	75-79	80-84	85-89	90-94	95+	Стандартизовано по возрасту
1982
мужчины	19.3 (17.7,21.0)	25.9 (24.0,27.8)	34.9 (32.5,37.3)	47.6 (44.4,50.9)	61.2 (56.7,65.5)	82.0 (75.9,86.8)	100.0 (91.2,100.0)	31.0 (30.0,32.0)
женщины	21.0 (19.5,22.5)	28.4 (26.8,30.1)	39.9 (38.0,41.8)	58.6 (56.4,60.8)	71.5 (69.0,73.9)	87.0 (84.0,89.5)	95.2 (90.8,97.5)	39.2 (38.4,40.0)
оба пола	20.2 (19.1,21.4)	27.3 (26.1,28.6)	37.9 (36.5,39.4)	55.1 (53.2,56.9)	68.7 (66.5,70.8)	85.8 (83.1,88.1)	96.1 (92.5,98.0)	37.6 (37.0,38.2)
1984
мужчины	10.4 (9.4,11.5)	21.1 (19.4,22.9)	29.3 (27.0,31.6)	43.6 (40.4,46.9)	58.9 (54.2,63.5)	79.0 (72.3,84.5)	100.0 (91.2,100.0)	25.0 (24.1,25.9)
женщины	13.3 (12.3,14.4)	24.9 (23.3,26.5)	36.7 (34.8,38.7)	54.4 (52.1,56.7)	72.3 (69.7,74.7)	88.2 (85.2,90.6)	95.0 (91.0,97.2)	35.1 (34.3,35.8)
оба пола	12.0 (11.3,12.8)	23.3 (22.1,24.5)	33.9 (32.4,35.4)	50.9 (49.0,52.7)	68.8 (66.5,71.0)	86.1 (83.3,88.4)	95.8 (92.5,97.7)	32.9 (32.3,33.5)
1989
мужчины	7.6 (6.4,8.9)	17.9 (16.1,19.9)	26.5 (24.1,28.9)	33.4 (30.5,36.6)	48.1 (43.4,52.7)	68.9 (61.5,75.4)	80.0 (64.1,90.0)	20.6 (19.7,21.6)
женщины	9.7 (8.5,11.0)	21.9 (20.2,23.7)	34.2 (32.1,36.4)	44.8 (42.5,47.1)	63.5 (60.6,66.3)	79.4 (75.8,82.5)	90.9 (86.2,94.1)	30.4 (29.6,31.2)
оба пола	8.8 (7.9,9.7)	20.2 (18.9,21.5)	31.1 (29.6,32.7)	41.0 (39.2,42.8)	59.1 (56.6,61.5)	77.0 (73.8,79.9)	89.3 (84.8,92.6)	28.1 (27.4,28.7)
1994
мужчины	9.0 (7.6,10.6)	10.8 (9.2,12.6)	17.4 (15.9,19.1)	30.3 (27.5,33.3)	44.5 (39.9,49.2)	52.9 (44.6,61.0)	73.5 (64.0,81.2)	16.5 (15.6,17.3)
женщины	9.9 (8.6,11.4)	16.4 (14.8,18.2)	23.7 (22.2,25.2)	38.0 (35.7,40.3)	59.9 (56.9,62.8)	78.1 (74.1,81.6)	86.9 (83.4,89.7)	25.6 (24.8,26.4)
оба пола	9.5 (8.5,10.6)	14.0 (12.9,15.3)	21.1 (20.1,22.3)	35.3 (33.5,37.1)	55.4 (52.9,57.9)	72.4 (68.7,75.8)	84.5 (81.2,87.3)	23.4 (22.8,24.0)
1999
мужчины	6.5 (5.6,7.7)	12.0 (10.1,14.2)	14.5 (12.8,16.5)	25.6 (23.4,27.8)	38.4 (34.2,42.7)	54.9 (47.3,62.4)	67.1 (55.9,76.6)	14.6 (13.7,15.4)
женщины	8.5 (7.4,9.7)	16.1 (14.1,18.3)	21.2 (19.6,23.0)	34.0 (32.2,35.9)	52.2 (49.2,55.2)	72.4 (68.3,76.2)	84.0 (80.2,87.1)	23.2 (22.4,24.0)
оба пола	7.6 (6.9,8.4)	14.2 (12.8,15.8)	18.6 (17.3,19.9)	30.9 (29.5,32.3)	47.8 (45.3,50.3)	68.1 (64.4,71.6)	81.5 (77.9,84.6)	21.0 (20.4,21.6)

Полученные оценки позволяют сделать вывод о наличии принципиально различных стратегий поддержания жизни, реализуемых природой в мужчинах и женщинах. У мужчин реализуется стратегия защиты здоровья, которая предписывает поддерживать организм на работоспособном уровне (низкая уязвимость), не оставляя достаточно резервов для его поддержания в состоянии нездоровья (низкая живучесть). У женщин больше резервов направлено на поддержание жизни (живучесть) за счёт более слабой защиты здоровья (более высокая уязвимость).

Для ответа на вопрос о причинах снижения распространённости инвалидизации в США, о возможной роли медицинских и социальных служб поддержки здоровья пожилых, были использованы повозрастные оценки вероятностей наступления инвалидизации, восстановления от неё и смерти в состоянии инвалидизации. Анализ полученных оценок позволил выдвинуть гипотезу об отсутствии временных трендов в перечисленных вероятностях. Статистическая проверка по критерию отношения правдоподобия показала, что гипотеза о постоянстве во времени вероятности инвалидизации для мужчин может быть принята во всех возрастных группах старше 65 лет (p-value >0.11). Для женщин эту гипотезу можно принять для возрастов старше 70 лет с уровнем значимости p-value >0.14. Гипотезу об отсутствии временного тренда в вероятности восстановления можно принять для мужчин во всех возрастных группах с уровнем значимости p-value >0.06. Для женщин во всех возрастных группах, кроме группы 75-79 лет, гипотеза об отсутствии временного тренда в вероятности восстановления была принята с уровнем значимости p-value >0.08. В группе 75-79 лет она была отвергнута с уровнем значимости p-value =0.03. Гипотеза об отсутствии временного тренда в вероятности смерти в состоянии инвалидизации была принята во всех возрастных группах для мужчин и женщин при уровне значимости p-value =0.03.

Прогноз инвалидизации

Отсутствие временного тренда в вероятностях инвалидизации, восстановления и дожития при инвалидизации означает, что наблюдаемое уменьшение распространённости инвалидизации среди населения США старше 65 лет должно объясняться уменьшением распространённости инвалидизации среди населения возраста моложе 65 лет. Чтобы проверить эту гипотезу, в диссертации построен прогноз распространённости инвалидизации в населении США старше 65 лет в 1989, 1994 и 1999 годах при неизменных вероятностях инвалидизации, восстановления от инвалидизации и смерти в состоянии инвалидизации. На рис. 9 приведена наблюдаемая и спрогнозированная по предложенной методике распространённость инвалидизации в различных возрастных группах среди мужчин и женщин в 1999 г. Видно хорошее согласие между наблюдаемыми и спрогнозированными величинами.

Аналогичный результат получен в диссертации и при прогнозировании распространённости инвалидизации в 1989 и 1994 годах. Таким образом, наблюдаемое уменьшение распространённости инвалидизации среди населения США старше 65 лет может быть объяснено уменьшением распространённости инвалидизации среди населения моложе 65 лет при неизменных показателях эффективности оказания гериатрической помощи населению США пожилого возраста.

Рис. 9. Распространённость инвалидизации (%) в 1999 году среди мужчин (А) и женщин (Б)

Примечания. Наблюдённая распространённость инвалидизации - чёрные кружки; спрогнозированная распространённость инвалидизации - светлые кружки.

6. Оценка степени наследуемости инвалидизации

Оценка наследуемости инвалидизации в старческом возрасте проводилась по данным обследования LSADT датских близнецов старше 75 лет. В таблице 16 представлена информация о числе близнецов одного пола с учётом зиготности пар, обследованных в разные годы.

Таблица 16

Число близнецов, обследованных в разные годы с учётом зиготности

Годы	1995	1997	1999	2001
Монозиготные
мужчины	251	257	392	380
женщины	452	415	543	475
оба пола	703	672	935	855
Дизиготные
мужчины	524	465	751	711
женщины	986	898	1022	880
оба пола	1510	1363	1773	1591
Без различия зиготности
мужчины	775	722	1143	1091
женщины	1438	1313	1565	1355
оба пола	2213	2035	2708	2446

На основании анализа данных четырёх волн обследования LSADT в диссертации сделан вывод, что компонента общего окружения не существенна при анализе степени наследуемости инвалидизации в старческом возрасте и может быть исключена из модели. Таким образом, ACE модель трансформируется в AE модель, учитывающую влияние аддитивной генетической компоненты и компонент индивидуального окружения. Результаты моделирования показали, что дисперсия, связанная с компонентой индивидуального окружения, не зависит от возраста, как для мужчин, так и для женщин. Соответствующие значения p-value равны 0.37 для мужчин и 0.33 для женщин. Этот вывод находится в соответствии с заключением, сделанным ранее (Christensen et al., 2000, 2002) при анализе данных LSADT методом структурных уравнений. Оценки наследуемости инвалидизации среди женщин равны 36% (14%, 54%), а среди мужчин 11% (0 %, 40%). При оценке наследуемости инвалидизации без разделения по полу была получена величина 28% (10%, 45%). В вычислениях 95% доверительные интервалы, приведённые в скобках, находились по профилю функции логарифма правдоподобия. Гипотеза о независимости наследуемости инвалидизации от пола проверялась по критерию отношения правдоподобия. Результирующая величина p-value равнялась 0.19, что означает, что наблюдённое различие в наследуемости инвалидизации между мужчинами и женщинами в возрастных группах старше 75 лет статистически незначимо.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведённый в диссертационной работе анализ свидетельствует о том, что методы математического моделирования и статистического анализа приобретают всё большее значение в геронтологических исследованиях. Применение таких методов позволяет обобщать данные по старению различных организмов, получать более точные оценки характеристик старения и смертности, учитывающие, в частности, неоднородность изучаемой популяции, выдвигать новые гипотезы о механизмах старения.

Проведённый в рамках диссертационной работы анализ данных по старению и смертности различных организмов с помощью разработанных в диссертации многостадийных моделей гетерогенных популяций позволил количественно выявить общие закономерности старения. Этот подход позволил объяснить отсроченное проявление воздействий, оказанных на червей в начале жизни, в более позднем возрасте, и уточнить оценки скорости старения мышей при применении геропротекторов. Такие результаты позволяют высказать гипотезу о том, что критические воздействия, оказанные на организм на ранних этапах его жизни, сказываются на его состоянии в старости. Косвенно это положение подтверждается данными об инвалидизации людей, приведёнными в главе 7 диссертации.

Математическое моделирование позволило уточнить модель перераспределения ресурсов между репродукцией и защитой организма при изменении питания плодовых мушек и описать наблюдаемый при этом эффект снижения смертности. Гипотеза о связи репродукции с продолжительностью жизни может найти подтверждение и для человека.

Применение математических методов эффективно при анализе данных о старении и смертности в человеческих популяциях. В диссертационной работе разработаны математические методы для анализа онкологической заболеваемости людей, подвергшихся кратковременному и пролонгированному воздействию радиации в малых дозах, что позволило уточнить оценку избыточного относительного риска возникновения солидных опухолей, выявить зависимость этой оценки от возраста, в котором происходило облучение. При анализе распространённости инвалидизации людей пожилого возраста в диссертации выявлены и количественно оценены гендерные различия в вероятности инвалидизации и в вероятности выживания в состоянии инвалидизации; показано влияние улучшения состояния здоровья в молодом возрасте на уменьшение распространённости инвалидизации в старости; по данным об инвалидизации пожилых близнецов получены оценки наследуемости инвалидизации в старости.

Развитие и применение в геронтологических исследованиях методов математического моделирования и статистического анализа позволяет с единых позиций изучать процессы старения различных организмов и людей, получать состоятельные оценки процесса старения, формулировать новые гипотезы, проверка которых становится возможной те только in vivo, но и на компьютерных моделях, то есть in silico.

ВЫВОДЫ

1. Обоснован и разработан принципиально новый подход к анализу процессов старения различных организмов, основанный на многостадийных моделях гетерогенных популяций.

2. Применение математического многостадийного моделирования гетерогенных популяций позволило установить, что эффект гормезиса, выражающийся в уменьшении смертности нематод C.elegans и в увеличении средней продолжительности их жизни после непродолжительного нагревания в раннем возрасте, обусловлен стимуляцией систем защиты организма в старшем возрасте.

3. Моделирование многостадийной кинетики старения самок мышей СВА показало, что применение мелатонина и пептидов вилона и эпиталона вызывают замедление темпа старения.

4. Методом математического многостадийного моделирования смертности плодовых мушек Ceratitis capitata установлено наличие ненаблюдаемых непосредственно состояний, характеризующихся пониженной смертностью.

5. Использование разработанных в диссертации статистических многостадийных моделей гетерогенных популяций для анализа данных по возникновению солидных опухолей у человека при кратковременном облучении в малых дозах показало, что при облучении в возрасте до 40 лет гетерогенность в индивидуальной радиочувствительности не влияет на оценку величины избыточного относительного риска. При облучении в возрасте старше 40 лет учёт гетерогенности увеличивает оценку избыточного относительного риска на 30%.

6. В результате применения многостадийных стохастических моделей установлено, что гендерные различия в распространённости инвалидизации заключаются в более высокой выживаемости женщин в состоянии инвалидизации по сравнению с мужчинами. Показано, что наблюдаемое во времени снижение распространённости инвалидизации среди мужчин и женщин происходит вследствие положительных изменений состояния здоровья в возрастных группах моложе 65 лет.

7. С помощью многостадийных моделей оценена степень наследуемости инвалидизации среди пожилых людей. Для обоих полов это величиной с вероятностью 95% лежит в пределах 10-45%. Для женщин степень наследуемости инвалидизации выше (14-54%), чем для мужчин (0-40%). Влияние общего окружения на оценку степени наследуемости инвалидизации в старших возрастных группах пренебрежимо.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Статьи в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобрнауки РФ

1. Анисимов В.Н., Михальский А.И. Стареет ли Нобелевский лауреат? Математический анализ возраста и продолжительности жизни лауреатов Нобелевской премии за 1901-2003 гг. // Успехи геронтологии. - 2004. - Вып. 15. - С. 14-22.

2. Иванов В.К., Цыб А.Ф., Максютов М.А., Горский А.И., Марченко Т.А., Кайдалов О.В., Корело А.М., Чекин С.Ю., Петров А.В., Бирюков А.П., Кочергина Е.В., Круглова З.Г., Зеленская Н.С., Власов О.К., Щукина Н.В., Кащеева П.В., Туманов К.А., Михальский А.И. Оценка медицинских последствий Чернобыля // Радиация и риск. - 2005. - спец.вып. 3.

3. Маркович Н.М., Михальский А.И., Моргенштерн В. Оценка эпидемиологических показателей заболеваемости по косвенным данным // Автоматика и телемеханика. - 1998. - №6. - С. 172-178.

4. Михальский А.И., Иванов В.К., Максютов М.А., Моргенштерн В. Оценка динамики заболеваемости ликвидаторов по результатам ежегодных обследований // Радиация и риск. - 1996. - №8. - С. 38-46.

5. Михальский А.И., Иванов В.К., Чекин С.Ю., Максютов М.А., Кащеев В.В. Учёт гетерогенности в оценке радиационных рисков // Автоматика и телемеханика. - 2008. - №6. - С. 153-159.

6. Михальский А.И., Новосельцев В.Н. Количественный анализ и моделирование старения, заболеваемости и смертности // Успехи геронтологии. - 2005. - Вып.17. - С. 117-129.

7. Михальский А.И., Родионов Ю.А., Мэнтон К.Г., Христенсен К., Яшин А.И. Исследование распространенности инвалидизации среди мужчин и женщин старшего возраста // Успехи геронтологии. - 2009. - Т.22, №4. - С. 569-587.

8. Михальский А.И., Яшин А.И. Биологическая регуляция и продолжительность жизни // Проблемы управления. - 2003. - №3. -С. 61-65.

9. Михальский А.И., Яшин А.И. Управление старением и продолжительностью жизни // Проблемы управления. - 2004. - №4. - С. 46-53.

10. Молчанов В.А., Михальский А.И. Оценка динамики факторов риска методом динамической регрессии // Автоматика и телемеханика. - 2008. - №1. - С. 135-151.

11. Новосельцев В.Н., Михальский А.И. Математическое моделирование и старение: программа научных исследований // Успехи геронтологии. - 2009. Т.22, №1. - С. 117-128.

12. Яшин А.И., Романюха А.А., Михальский А.И., Новосельцев В.Н., Украинцева С.В., Халявкин А.В., Анисимов В.Н. Геронтология in silico: становление новой дисциплины // Успехи геронтологии. - 2007. - Т.20, №1. - С. 7-19.

13. Anisimov V., Khavinson V., Mikhalski A. and Yashin A. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice // Mech. Ageing Dev. - 2001. - Vol.122. - P. 41-68.

14. Anisimov V., Zavarzina N., Zabezhinski M., Popovich I., Zimina O., Shtylick A., Arutjunyan A., Oparina T., Prokopenko V., Mikhalski A. and Yashin A. Melatonin increases both life span and tumor incidence in female CBA mice // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2001. - Vol.56. - P. B311-B323.

15. Carey J., Papadopoulos N., Yashin A., Michalski A. The 1^st Rostock European exploratory workshop on aging and longevity in wild medfly populations // Успехи геронтологии. - 2006. - Вып.18. - С. 125-136.

16. Michalski A., Johnson T., Cypser J., Yashin A. Heating stress patterns in Caenorhabditis elegans longevity and survivorship // Biogerontology. - 2001. - Vol.2.- P. 35-44.

17. Yashin A., Cypser J., Johnson T., Michalski A., Boyko S., Novoseltsev V. Ageing and survival after different doses of heat shock: the results of analysis of data from stress experiments with the nematode worm Caenorhabditis elegans // Mech. Ageing Dev. - 2001. - Vol.122. - P. 1477-1495.

18. Yashin A., Cypser J., Johnson T., Michalski A., Boyko S., Novoseltsev V. Heat shock changes the heterogeneity distribution in populations of Caenorhabditis elegans: does it tell us anything about the biological mechanism of stress response? // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2002. - Vol.57. - P. B83-B92.

Монографии

19. Вапник В.Н., Глазкова Т.Г., Кощеев В.А., Михальский А.И., Червоненкис А.Я. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей. - М.: Наука, 1984. - 815 c.

20. Иванов В.К., Цыб А.Ф., Панфилов А.П., Агапов А.М., Горский А.И., Кайдалов О.В., Василенко Е.К., Максютов М.А., Чекин С.Ю., Михальский А.И., Саенко А.С., Замулаева И.А., Корело А.М., Годько А.М., Кащеева П.В., Туманов К.А.. Оптимизация радиационной защиты: "Дозовая матрица". - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2006. - 304 с.

21. Михальский А.И., Петровский А.М., Яшин А.И. Теория оценивания неоднородных популяций. - М.: Наука, 1989. - 128 c.

22. Morgenstern W., Ivanov V.K., Michalski A.I., Tsyb A.F., Schettler G. Mathematical modeling with Chernobyl registry data. - Berlin: Springer, 1995. - 110 p.

Главы в монографиях

23. Михальский А.И., Семенченко А.В., Анисимов В.Н., Яшин А.И. Старение и смертность грызунов // Геронтология in silico / Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова и А.И. Яшина. - М.: Бином, 2007. - С. 376-395.

24. Михальский А.И., Семенченко А.В., Яшин А.И. Анализ эффектов неоднородности популяций // Геронтология in silico / Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова и А.И. Яшина. - М.: Бином, 2007. - С. 194-217.

25. Михальский А.И., Яшин А.И. Старение и качество жизни // Геронтология in silico / Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова и А.И. Яшина. - М.: Бином, 2007. - С. 483-505.

26. Яшин А.И., Романюха А.А., Михальский А.И., Новосельцев В.Н., Украинцева С.В., Халявкин А.В., Анисимов В.Н. Геронтология: становление новой дисциплины // Геронтология in silico / Под ред. Г.И. Марчука, В.Н. Анисимова и А.И. Яшина. - М. Бином, 2007. - С. 506-522.

27. Michalski A. Reliability problems and longevity analysis // Recent Advances in Stochastic Modeling and Data Analysis / Christos H. Skiadas (ed.) - Singapore: World Scientific, 2007. - P. 553-561.

28. Michalski A. Application of inverse problems in epidemiology and biodemography // Statistical Models and Methods for Biomedical and Technical Systems / F. Vonta, M. Nikulin, N. Limnios, C. Huber (eds.) - Boston: Birkhauser, 2008. - P. 279-298.

29. Michalski A.I., Christensen K., Yashin A.I. Old age disability and genetics: investigation on longitudinal twin data // Longevity, Aging and Degradation Models / V. Antonov, C. Huber, M. Nikulin, V. Polischook (eds.) - St. Petersburg: State Polytechnical University, 2004. - Vol.1. - P. 173-182.

30. Michalski A.I., Manton K.G., Yashin A.I. Investigation of disability trends using surveys // Longevity, Aging and Degradation Models / V. Antonov, C. Huber, M. Nikulin, V. Polischook (eds.) - St. Petersburg: State Polytechnical University, 2004. - Vol.1. - P. 183-193.

31. Michalski A.I., Yashin A.I. A probabilistic model for cancer prevalence estimation on mortality data // Models of noncommunicable diseases / W. Morgenstern, E. Chigan, R. Prokhorskas, M. Rusnak, G. Schettler (eds) - Berlin, Heidelberg, New York: Springer, 1992. - P. 45-53.

Препринт

32. Михальский А.И. Методы анализа гетерогенных структур и популяций. -М.: Институт проблем управления им. В.А. Трапезникова РАН, 2002. - 64 c.

Статьи

33. Иванов В.К., Михальский А.И., Петровский А.М., Чекин С.Ю. Факторы риска, влияющие на заболеваемость ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Мед. радиология. - 1993. - №10. - С. 28-31.

34. Michalski A. Inverse problems in demography and biodemography // MPIDR Working Paper WP 2006-041. - 2006. - 22 p.

35. Michalski A., Morgenstern W., Ivanov V.K., Maksyitov M.A. Estimation of morbidity dynamics from incomplete follow-up studies // J. Epid. Biostatistics. - 1996. - Vol.1. - P. 151-157.

36. Michalski A., Yashin A. Detection of hormesis effect in longevity: simulation approach for heterogeneous population // Mathemat. Bios. - 2002. - Vol.175. - P. 57-66.

37. Ukraintseva S., Arbeev K., Michalsky A. and Yashin A. Antiaging treatments have been legally prescribed for approximately thirty years // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2004. - Vol.1019. - P. 64-69.

Тезисы

38. Михальский А. И. Математические методы и модели в геронтологии // Тезисы докладов Всероссийской конференции «Перспективы фундаментальной геронтологии». - Санкт-Петербург, 2006. - С. 91-92.

39. Михальский А.И. Изучение динамики изменения распространённости инвалидизации пожилых // Тезисы докладов IV Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых». - Москва, 2007. - С. 73.

40. Михальский А.И. Применение математических методов при исследовании процессов инвалидизации в старших возрастах // XIII Российский национальный конгресс "Человек и его здоровье": Тез. докладов. СПб, 2008. - С. 111.

41. Михальский А.И. Применение моделей гетерогенных популяций при анализе старения и оценке рисков // Конференция "Математические методы в теории надежности теория. Методы. Приложения": Труды конференции. - Москва, 2009. - С. 487-490.

42. Михальский А.И., Иванов В.К., Чекин С.Ю., Максютов М.А. Учёт гетерогенности в оценке радиационных рисков // Тезисы докладов 3-й международной конференции по проблемам управления. - Москва, 2006. - C.151.

43. Михальский А.И., Иванов В.К., Чекин С.Ю., Максютов М.А., Кащеев В.В. Роль неоднородности в индивидуальной радиочувствительности при изучении радиационного старения // Симпозиум «Радиационное старение. Механизмы естественного и индуцированного старения»: Тез. докладов. - Москва, 2009. - С. 28-29.

44. Михальский А.И., Моргенштерн В. Специфика управления в популяциях // Тезисы докладов Международной конференции по проблемам управления. - Москва, 1999. - Т.2 - C.34.

45. Новосельцев В.Н., Михальский А.И., Новосельцева Ж.А. Моделирование системных механизмов управления репродукцией и старением // Тезисы докладов XX съезда Физиологического общества имени И.П. Павлова. - Москва, 2007. - С. 68-69.

46. Anisimov V.N., Mikhalski A.I. Mathematical analysis of age and life span of the Nobel prizewinners, 1901-2003 // Abstracts of the 18^th World Congress of the International Association of Gerontology. - Rio de Janeiro, Brazil, 2005. - P. 39-40.

47. Michalski A. Application of inverse problems in epidemiology // Proceedings of the International Conference on Statistical Models for Biomedical and Technical Systems (Biostat2006). - Limassol, Cyprus, 2006. - P. 399-404.

48. Michalski A.I., Carey J.R., Novoseltsev V.N., Yashin A.I. Mathematical modeling of dietary and caloric restriction influence on Mexfly longevity // Adv. Gerontol. - 2007. - Vol.20, №3. - P. 55-56.

49. Michalski A.I., Morgenstern W.. Estimation of cause specific mortality increase due to total mortality decrease // Proceedings of the 8th Prague symposium “Computer simulation in biology, ecology and medicine”. - Prague, 1992. - P. 133-135.

50. Michalski A.I., Morgenstern W., Ivanov V.K., Chekin S.Yu. Modeling of links between radiation and nonradiation risk factors and morbidity of people involved in rectification works at Chernobyl nuclear power station // Proceedings of the First joint conference of international simulation societies. -Zurich, 1994. - P. 576-578.

51. Morgenstern W., Michalski A.I. Some specific problems in modeling noncommunicable diseases // Proceedings of the 8th Prague symposium «Computer simulation in biology, ecology and medicine». - Prague, 1992. - P. 127-132.