Механизма действия половых гормонов и их влияние на центральную нервную систему

Эстрогены возбуждают развитие и рост молочных желез. Они вызывают развитие сосков и всей системы протоков молочной железы, а у морской свинки, козы и некоторых других животных - также развитие ее железистой ткани. У остальных млекопитающих развитие альвеол молочной железы стимулируется гормоном желтого тела.

Эстрогены участвуют в регуляции белкового, жирового и минерального обмена. Их введение уменьшает количество азота и неорганического фосфора, выделяющихся с мочой, не уменьшая экскреции креатина и почти не изменяя уровня основного обмена. У птиц они вызывают сильное увеличение жира и холестерина в крови, что связано, вероятно, с их влиянием на накопление желтка в ооцитах. У женщин эстрогены, наоборот, понижают содержание холестерина и липопротеидов в крови.

Особенно сильно влияние эстрогенов сказывается на костной системе благодаря их действию на остеобласты и обмен кальция в организме. Длительное воздействие этих гормонов на растущий организм приводит к преждевременной остановке роста тела вследствие ускоренного обызвествления и гиалинизации эпифизарных хрящей и прекращения роста трубчатых костей в длину. Повышается содержание кальция в крови. Полости трубчатых костей почти полностью заполняются компактной обызвествленной костной тканью. Особенно важно их влияние на переднюю долю гипофиза.

Эстрогены тормозят секрецию фолликуло-стимулирующего и стимулируют секрецию лютеинизирующего и лактогенного гормонов. Большие дозы эстрогенов, образующиеся в организме самки во время беременности, тормозят секрецию всех трех указанных гормонов. Продолжительное введение значительных доз эстрогенов вызывает выраженную гиперплазию передней доли гипофиза за счет хромофобных клеток и в ряде случаев даже обуславливают развитие аденом.

4. Механизм действия половых гормонов и их влияние на ЦНС

Одной из важнейших областей ЦНС, координирующей и контролирующей функции эндокринных желез, является гипоталамус, где локализуются нейросекреторные ядра и центры, принимающие участие в регуляции синтеза и секреции гормонов аденогипофиза (Балаболкин, 1998).

За пределами гипоталамуса включается сфера воздействия половых гормонов, являющаяся целевыми структурами для гормонов, где причастны в регуляции репродуктивной и других систем организма. Это гипокамп, область переднего мозга, субстанция нигро, дофаминергические ядра среднего мозга, серотонинергические системы ядер шва и др. (Семичева, 2001).

Реализация действий половых гормонов осуществляется как через рецепторные механизмы, так и через нейромедиаторные. Вот почему в последние годы интенсивно изучаются вопросы экспрессии внутриклеточных рецепторов в этих областях мозга, а также анализ альтернативных механизмов действия стероидов.

Принято считать, что основным является геномный механизм, который проявляется на уровне ядра клетки, негеномный же оказывает свой эффект через мембрану клетки (Бабичев, 2005).

Для реализации геномных эффектов в мозгу имеются рецепторы двух типов: эстродиоловый рецептор L (ERL) и эстрадиоловый рецептор (ER), которые обнаружены практически во всех структурах мозга.

Нейропротективные эффекты эстрогенов часто проявляются через негеномные механизмы: в основном за счет влияния на хилинергические, катехоламинергические нейроны и серотонинергические пути различных мозговых структур, а также через глиальные клетки и гемато-энцефалический барьер. Ввиду широты влияния половых гормонов на различные нейрональные системы в сферу их действия вовлекаются такие системные реакции, как настроение, проявление умственных способностей и др. (Бабичев, 1995).

Влияние стероидных гормонов на мембранные рецепторы

Мембранные рецепторы для эстрогенов (ERs) были обнаружены на клетках гипофиза, матки, гранулезных клетках яичника, мембранах печеночных клеток. Однако охарактеризованы они только частично и до сих пор нет данных, показывающих связь с сигнальными транедукторными механизмами (Розен, 1981).

На сегодняшний день наиболее часто используются данные, полученные электрофизиологическими методами, т.е. когда оценка идет по конечному результату.

Хорошо известно, что эстрогены и другие стероиды проявляют свой нейрогенный эффект, и этот факт используется для идентификации геномного или негеномного механизма действия их.

Часто это было весьма оправдано, например, в случае индукции эстрогенами так называемых MINK - калиевых каналов, демонстрируется явно геномный механизм. Но с другой стороны, эстрадиол очень быстро вызывает возбуждение нейронов мозжечка, коры, пирамидальных нейронов гипокампа, не включая внутриклеточные рецепторы, которые не были обнаружены в этих структурах. Однако в этих структурах показано наличие MRNA ER, что можно рассматривать как возможность функционирования рецепторов. Тем не менее быстрота многих эффектов делает этот механизм маловероятным (Dufy; Vincent Freury, 1979).

Эстрадиол вызывает гиперполяризацию гипоталомических аркуатных нейронов у морских свинок. Более того, эстрадиол напрямую усиливает выделение дофамина, вызванное введением калия в ядрах accumbens. Эти рефлексы проявляются очень быстро (в секунды) (Бабичев, 1995).

Эстрогены и другие стероиды проявляют свой эффект через три категории вторичных мессенжеров в рецепторном механизме. Первый из них является регуляция через цАМФ. Так, в некоторых областях мозга обработка эстрогеном увеличивает фосфорилизирование белка (CREB) через цАМФ - зависимые механизмы.

В гипофизе эстрадиол блокирует GTP-азную активность, этот эффект также наблюдался под влиянием тестостерона и прогестерона. Второй мессенжер - это регуляция через киназу митоген - активированного белка (МАБ). Наконец, третий мессенжер - это кальциевый гомеостаз. Ионы кальция являются важной составной частью при проявлении эффектов эстрогенов как через кальциевые каналы, так и через секрецию кальция из внутриклеточных запасов. Это касается и возбудимости нейронов и их торможения. Имеются три варианта действия эстрогенов на кальциевый гомеостаз в зависимости от: а) различных клеточных структур; б) различных типов мембранных рецепторов и в) через геномный механизм (Rosen R. Bachmann G., 2002).

Влияние эстрогенов на гипоталамус.

Многие годы гипоталамус был основной нервной структурой, на котором было сосредоточено внимание по изучению нейрогенных эффектов половых стероидов. Это касалось вентромедиального гипоталамуса, который играет ведущуюроль в регуляции полового поведения у самок крыс, включая регуляция экспрессии генов нейропептидов, систем вторичных мессенжеров, индукцию рецепторов окситецина, пролоктина и регуляцию циклического синаптогенеза (Kow L.M. Mobbs C.V. Pfaff D.W. 1994).

Исследовалась программа половой дифференцировки, включая как нейрональную функцию, так и запрограммированные ответы к гормональной активации экспрессии генов, что очень четко было показано на примере регуляции овариального цикла у самок крыс.

Пусковым механизмом овуляторного выбора лютеинезирующего гормона (Л.Г.) служат изменения концентрации эстрогенов и прогестерона в крови в ходе цикла и проявившиеся в изменении нейрональной импульсной активности преоптической области гипоталамуса, где происходит синтез люлиберина. Область медаобазального гипоталамуса также является эстрогенчувствительной, однако порог чувствительности ее нейронов оказался значительно ниже, чем преоптической области, что обеспечивает ее постоянное включение в стадиях покоя, овариального цикла.

Существования областей к эстрогенам ведет к последовательному их включению в регуляцию эстрального цикла, причем область медиобального гипоталамуса включена в систему регуляции цикла постоянно, поэтому она названа как центр тонической активности. Все эти действия наблюдаются в нейронах, которые экспрессируют в больших количествах рецепторы ERL и пролоктина в противоположность к гиппокампу, шву среднего мозга, переднему мозгу, ножке мозга и спинному мозгу, в которых ERL и пролактин если и определяется, то в минимальных количествах и обнаруживаются в основном в интернейронах.

Тем не менее обнаружение MRNA ER в таких областях как мозжечок, гиппокамп, церебральная кора и обонятельных луковицах допускает предположение, что ER должны рассматриваться как потенциальные медиаторы эстрогенного действия в этих областях мозга. Этот факт очень важно обсудить, поскольку половые гормоны, в частности эстрогены, проявляют многочисленные эффекты на нервную систему. Более того, многие из этих влияний эстрогенов различаются количественно и качественно в зависимости от пола, тем самым допуская возможность влияния на процесс половой дифференцировки в ходе раннего пре- и постнатального развития и/или за счет различного уровня циркулирующих половых гормонов.

При рассмотрении эти внерепродуктивных действий эстрогенов, мы не должны упустить из виду и другие области мозга, лежащие за пределами гипоталамуса (Бабичев, 1981).

Спинной мозг и половые гормоны.

Спинной мозг содержит небольшое число клеток, содержащих внутриклеточные ER, имеются данные о антисептивном и анальгетическом эффектов эстрогенов с учетом половых различий. Существенные различия в проявлении болевых ощущений отмены у мужчин и женщин с учетом содержания половых гормонов в крови. По видимому, механизмы, лежащие в основе таких различий, формируются в период половой дифференцировки, где основным компонентом являются мужские половые гормоны (тестостерон) за счет формирования эстрогенчувствительной анальгезии (Адамская, 1999).

Гиппокамп и половые гормоны.

Эстрогены регулируют плотность синапсов у взрослых крыс в гипотемомических вентромедиальных ядрах, которые весьма различны у особей разного пола. Иными словами, в ходе овариального цикла меняется синаптогенез в гиппокампе у самок, но не самцов, отмечено снижение плотности синапсов между днями проэструса и эструса. Самцы крыс проявляют меньшую эстрогенвызванную зависимость синаптогенеза. Эти данные говорят в пользу того факта, что развивающая регуляция экспрессии ER в гиппокампе включается в программирование ответа гиппокампальных клеток взрослых особей (Бабичев, 2005).

Научный интерес к изучению роли эстрогенов в функционировании центральной нервной системы проявлялся всегда.

В моей работе обобщены данные последних исследований как клиницистов, так и экспериментаторов по расшифровке механизмов действия эстрогенов и других половых гормонов на молекулярном уровне, их взаимодействию со всеми структурами центральной нервной системы.

Список литературы

1. Анахонин П.К. Системные механизмы ВНД. М.: Наука, 1979.

2. Асратян Э.А. Рефлекторная теория ВНД. М.: Наука, 1983.

3. Бабичев В.Н. Нейроэндокринная регуляция репродуктивной системы. Пущино. РАН, 1995. 226 с.

4. Бабичев В.Н. Нейроэндокринный эффект половых гормонов. Журнал «Успехи физиологических наук», том 36 № 1 2005.

5. Бабичев В.Н. Нейроэндокринология пола. М.: Наука, 1981. 224 с.

6. Балаболкин М.Н. Эндокринология. М.: Универсум, 1996.

7. Балаболкин М.Н. Эндокринология. М.: Универсум, 1998.

8. Батуев А.С. Высшая нервная деятельность. М.: Высшая школа, 1991.

9. Буреш Я., Буреш О. Основные эксперименты для изучения мозга и поведения. М.: высшая школа, 1991.

10. Гальперин С.И. Физиология человека и животных. М.: Высшая школа, 1970.

11. Гальперин С.И., Татарский А. Методики исследования ВНД человека и животных. М.: Высшая школа, 1973.

12. Гамбарян Л.С. Физиологические методики исследования ВНД. Ереван, 1963.

13. Данилова Н.Н., Крылова А.Л. Физиология ВНД. М.: МГУ,1989.

14. Дмитриев А.С. Физиология ВНД. М.: Высшая школа, 1964.

15. Дразнин Н.М. Общая эндокринология. Минск: Беларусь, 1967.

16. Иловайская И.А. Головной мозг и орган мишень для половых гормонов. М.: Минздрав РФ, 2003.

17. Кабанов А.Н. Очерк физиологии высшей нервной деятельности. М.: Академия педагогических наук РСФСР, 1956.

18. Киршенблат Я.Д. Общая эндокринология. М.: Высшая школа, 1965.

19. Киршенблат Я.Д. Практикум по эндокринологии. М.: Высшая школа, 1969.

20. Клегг А., Клегг П. Гормоны, клетка, организм. М., 1971.

21. Коган А.Б. Основы физиологии ВНД. М.: Наука, 1988.

22. Ноздрачев А.Д. Общий курс физиологии человека и животных. М.: Высшая школа, 1991.

23. Обыденнов В.А. Гормоны в жизни животных. М.: Колос, 1965.

24. Павлов И.П. Двадцатилетний опыт объективного изучения ВНД животных - условных рефлексов. М.: Академия медицинских наук, 1962.

25. Панкратов М.А. Методика выработки условных рефлексов. М.: Учпедгиз, 1961.

26. Потемкин В.В. Эндокринология. М.: МГУ, 1986.

27. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.: Высшая школа, 1983.

28. Розен В.Б., Смирнов А.Н. Рецепторы и стероидные гормоны. М.: МГУ, 1981. 311 с.

29. Ройтбак А.И. Нейрофизиология. М.: Наука, 1969.

30. Сеченов И.М. Рефлексы головного мозга. М.: АН ССР, 1952.

31. Симонов П.В. Доминанта и условный рефлекс. М.: Наука, 1988.

32. Соколов Е.Н. Физиология ВНД. М.: 1974.

33. Ткачук В.А. Введение в молекулярную эндокринологию. М.: МГУ, 1983.

34. Федорова Ю.О. Влияние эстродиола и тестостерона на обучение и поведение кастрированных крыс обоего пола. Журнал «Патологическая физиология и экспериментальная терапия» № 1, 2001.

35. Хананашвили М.М. Внимание - эксперимент. М.: Знание, 1971.

36. Хорол И.С. Гормоны жизни. М.: Медицина, 1971.

37. Черниговский В.Н. Методики изучения типологических особенностей ВНД животных. М.: Наука, 1964.

38. Юдаев Н.А. Биохимия гормонов и гормональная регуляция. М.: Наука, 1976.

39. www.medline.ru

40. www.solvay.ru

41. www.medizina.ru

42. www.nauka.ru