Классификация и биологическая активность нейропептидов

Классификация и биологическая активность нейропептидов. Понятие о функциональном континууме НП и каскадной регуляции

Современная классификация НП основана на сочетании трех принципов: функционального, структурного и топологического и представлена в табл. 1. Структура и характерная биологическая активность представителей каждого семейства НП приведены в табл. 2. Более подробный перечень биологических активностей представлен в табл. 3 и 4.

Полное описание всех или даже большинства изученных НП невозможно да и нецелесообразно в рамках учебного руководства.

Остановимся лишь на наиболее характерных особенностях отдельных представителей каждого семейства НП.

НП первого семейства - либерины и статины гипоталамуса - объединяет общность одной из главных функций, состоящей в регуляции выхода гормонов гипофиза, и общность места образования, установленного первыми исследователями этих НП. Либерины стимулируют выход определенных гормонов из клеток гипофиза, а статины тормозят его. По структуре они весьма разнообразны. Что касается места их образования, то синтез этих НП происходит не только в гипоталамусе, но и во многих других отделах мозга и организма в целом. В гипоталамусе синтезируется та часть либерииов и статинов, преимущественной функцией которых является действие на гипофиз. Тем не менее ассоциация либеринов и статинов прежде всего с гипоталамусом стала традицией.

Помимо действия на выход гипофизарных гормонов каждый из либеринов и статинов обладает большим числом биологических активностей, осуществляемых прямым действием на определенные нейроны и другие клетки мозга и организма. Так, тиролиберин является мощным стимулятором эмоционального поведения, двигательной активности, дыхательного центра и др.

Таблица 1. Классификация нейропептидов

Таблица 2. Структура и важнейшие биологические активности регуляторных пептидов представителей разных семейств РП

Продолжение таблицы 2

Таблица 3. Действие регуляторных пептидов на различные виды поведения животных

Таблица 4. Действие вводимых регуляторных пептидов на различные системы и функции организма животных

Люлиберия - главный фактор, усиливающий половое поведение не только через усиление секреции гонадотропных гормонов, но и непосредственным действием на отделы мозга. Кортиколиберин, открытый как индуктор выхода АКТГ, непосредственно подавляет половое поведение и потребление пищи, будучи одновременно антидепрессантом и стимулятором эмоционального поведения.

Типичным статином широкого спектра действия является соматостатин Помимо подавления выхода гормона роста он является умеренным ингибитором настолько большого числа других функций, что его называют иногда пангибином. В их число входит способность подавлять моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта, что нашло уже применение при лечении тяжелых форм язвенной болезни, связанных с кровотечениями. Развитие некоторых форм рака тормозится соматостатином.

Очень многочисленным и многообразным по функциям оказалось второе представленное в табл. 3 семейство апиоидных НП. В отличие от либеринов и статинов эти НП имеют общие особенности структуры. Они содержат в качестве активного центра мет- или лейэнкефалиновые последовательности - YGGFM, YGGFL - или аналоги этих последовательностей.

Большинство из них обладает, более или менее, выраженным обезболивающим действием, реализуемым через рецепторы, впервые описанные в связи с изучением механизмов действия классических непептидных опиатов - морфина и др. Однако не менее важными представляются их активности в отношении высших функций мозга: снижение эмоционального поведения, индукция «чувства удовлетворения, вознаграждения», т.е. функция внутренних факторов подкрепления, и др. Некоторые из представителей этого семейства ведут себя как частичные антагонисты классических апиоидов. Особенно показателен в этом отношении а-эндорфин. Если, т.е. одним из важных регуляторов системы иммунитета, химическим посредником между этой системой и нервной системой. Заметим, что осуществление такой гуморальной связи -» нервная система - сома» - характерно и для других НП.

Источники апиоидных НП в организме многообразны: большая часть эндорфинов и часть метэнкефалина образуется в гипофизе; динорфины, неоэндорфины, леуморфин, риморфин - преимущественно в мозге; адренор-фин, «окта-» и «гептапептиды» - преимущественно в надпочечнике; большая часть лейэнкефалина и часть метэнкефалина имеет источником надпочечник и мозг. Позже вопрос о местах синтеза апиоидов будет дополнительно рассматриваться в связи с описанием предшественников НП.

Особого упоминания заслуживает такой пищевой источник опиоидных НП, как продукты неполного гидролиза казеина и глютена в желудочно-кишечном тракте, среди которых обнаружены аналоги энкефалинов - казаморфин и глюторфин. Пока неясны количества, в которых они могут образоваться, степень их всасывания и их вклад в баланс опиоидов организма.

Рассматривая пептидные апиоиды, нельзя не упомянуть обнаружение в организме апиоидов непептидной природы. К ним относятся сальсолинол и р-карболины, образующиеся особенно интенсивно при алкоголизме, а также некоторые количества кодеина, морфина, 6_ацетил-морфина и некоторых других алкалоидов, находимых в организме животных и человека вне связи с наркоманиями, алкоголизмом и особенностями диеты. Понятно некоторое недоумение, которое эти данные вызывают, но сейчас работы по выявлению этих соединений не вызывают методических возражений. Дискутируется вопрос о месте их синтеза. Предполагается, что синтез некоторых из них могут осуществлять какие-то бактерии в кишечнике из предшественников, поступающих с растительными продуктами.

Представитель третьего семейства НП - адренокортикотропный гормон - давно известен как гипофизарный гормон, функция которого состоит в индукции выделения кортикостероидов из надпочечника. Сейчас, однако, доказаны его синтез в ряде отделов мозга и прямое участие в таких функциях мозга, как уровень внимания к внешним сигналам, запоминание, обучаемость. Установлена ключевая роль для осуществления последних функций фрагмента молекулы АКТГ с 4_го по 7_й а.о. - MEHF. Этот же фрагмент с той же функциональной характеристикой выявлен у меланотропных пептидов. Синтезирован ряд аналогов MEHF, которые предполагается использовать для стимуляции внимания и запоминания человека.

Четвертое семейство НП, включающее вазопрессины и окситоцины, четко объединяется общностью структуры и преимущественного места секреции - нейрогипофиза. Синтез этих НП происходит главным образом в гипоталамусе, и они представлены в раде отделов мозга. Вазопрессин давно известен как гормон - дистантный ингибитор диуреза и вазопрессор, а окситоцин - как стимулятор сокращения матки при родовой деятельности. Однако сейчас стало очевидным их участие в формировании долговременной памяти. Дискутируется вопрос о том, является ли это действие прямым или осуществляется через действие на эмоциональное состояние и избирательное внимание. Вазопрессин является при этом стимулятором, а окситоцин - частичным ингибитором.

Пятое семейство НП получило название - панкреатические пептиды - в значительной мере по месту первичного обнаружения. Название это, хотя и общепринято, является иногда источником недоразумений, ибо, например, инсулин, являющийся типичным полипептидным гормоном поджелудочной железы, не имеет ничего общего с этими НП ни по структуре, ни по главным функциям. Наиболее изученный представитель панкреатических пептидов - нейропептид Y - широко представлен не только в органах желудочно-кишечного тракта, но и в головном мозге. Он является участником поддержания тонуса сосудов мозга и организма в целом. Он же стимулятор пищедобывательного поведения; это его свойство неожиданным образом сочетается с некоторым анксиолитическим действием.

Наиболее изученный представитель шестого семейства НП - вазоактивный интестинальный пептид - подобно HnY был впервые обнаружен в желудочно-кишечном тракте. Однако именно он содержится в особенно высоких концентрациях в коре головного мозга. Несомненной является его способность снижать тонус гладкой мускулатуры сосудов, в том числе мозга и бронхов. В последнее время показано его участие в формировании полового поведения и функциях органов репродукции.

В связи с данными о регуляции сна ВИП отметим существование еще одного пептида, способного усиливать процессы, лежащие в основе сна. В данной классификации не удалось сформировать семейство, в которое входил бы так называемый пептид дельта-сна. Он стоит по структуре и другим признакам особняком по отношению к другим НП. Его наиболее выраженное действие проявляется в индукции дельта-волновой активности мозга, регистрируемой электроэнцефалографически и характерной для ортодоксальной фазы сна. Практически важна также его способность облегчать стрессовые состояния.

В коре головного мозга наряду с вазоактивным интестиналь-ным пептидом очень высоко содержание представителя седьмого семейства НП - холецистокинина_8. Первично найденный опять-таки в желудочно-кишечном тракте, он оказался чрезвычайно мощным ингибитором пищедобывательного поведения. Введение его в количествах порядка 10"¹⁰ - 10"¹² г в третий желудочек мозга длительно голодавших животных на несколько часов снимало пишедобывательное поведение.

Еще меньший по размеру вариант холецистокинина, содержащий всего 4 аминокислотных остатка, оказался одним из внутренних факторов, индуцирующих состояние тревожности и страха.

Наиболее изученный представитель восьмого семейства НП - вещество Р - является первым из НП, который был идентифицирован как нейромедиатор в путях проведения сенсорных импульсов. Обладает очень сложным спектром центральных и периферических эффектов, из которых особенно интересно его участие в индукции нейрогенного воспаления.

Нейротензин - десятое семейство НП - сходен с опиоидными НП по обезболивающей активности, но реализуется этот эффект не через опио-идные рецепторы; структурным сходством нейротензин не обладает. Характерным является сочетание у нейротензина аналгетической активности с гипотермическим и гипотензивным действием - интересным в медицинском плане.

Самый мощный из известных гипотермических факторов - бомбезин - является представителем одиннадцатого семейства НП. Глубокое снижение температуры он вызывает при центральном введении. Интерес к нему связан, в частности, с его возможной ролью при зимней спячке.

Два НП - брадикияин (двенадцатое семейство) и ангиотен-зин II - давно исследуются главным образом как факторы, участвующие в формировании тонуса сосудов. Брадикинин и его аналоги являются вазодилятаторами, ангиотензин II - вазоконстриктор. Известные пути их синтеза не связаны с нервными клетками, хотя ряд эффектов реализуется посредством влияния на синаптическую передачу. Оба пептида обнаружены в головном мозге, причем установлена способность ангиотензина II возбуждать жажду при центральном введении.

Названия НП четырнадцатого семейства нередко приводят к недоразумениям. Так, в англоязычной литературе они называются «calcitonin gene related peptides» и обозначаются как CGRPs. В данном случае точный перевод -* «пептиды, кодируемые геном, подобным гену кальцитонина» - является слишком громоздким. Поэтому все чаще используется в качестве тривиального названия термин кокальцигенин. Биологическая активность кокальцигенина проявляется очень наглядно - введение всего лишь около 1СГ*⁴ моля этого НП под кожу человека вызывает довольно длительное расширение артериол, усиление кровотока и диапедез из сосудов форменных элементов крови. Вместе с ВИП и HnY ко-кальцигенин участвует в регуляции тонуса сосудов мозга, коронарных сосудов и др.

НП пятнадцатого семейства - атриопептиды - до последнего времени считались факторами сугубо периферического происхождения и действия. Главный их источник - кардиомиоциты предсердия. Атриопептиды значительно усиливают диурез и особенно натрий-урез. Сейчас, однако, доказано, что атриопептиды синтезируются и в головном мозге. Таким образом, история их исследования подобна описанной выше для ряда пептидов, обнаруженных сначала на периферии, а затем в головном мозге. На очереди - выявление их функций в ЦНС.

Наконец, НП шестнадцатого семейства - эндозепины - являются негативными регуляторами рецепторов ГАМК. Если сама ГАМК является тормозным медиатором, участвующим в разнообразных процессах, в том числе в транквилизации - снижении тревожности, успокоении, то эндозепины, напротив, вызывают тревожность и проконфликтное поведение. По-видимому, подавление ГАМК-ергической трансмиссии, очень широко представленной в мозге, позволяет предполагать у эндозе-пинов и другие проявления биологической активности, но исследования этой группы НП начаты сравнительно недавно.

Приведенные краткие характеристики биологической активности НП - представителей различный семейств - далеко не исчерпывают всего многообразия их функций. Более подробная, хотя и опять-таки заведомо не исчерпывающая картина биологической активности, представленная в табл. 4 и 5, позволила предположить, что система регуляторных пептидов образует так называемый функциональный континуум. Это обозначает то, что, с одной стороны, каждый из пептидов обладает уникальными свойствами, уникальным комплексом активностей. С другой стороны, многие проявления биоактивности каждого из пептидов совпадают или близки к таковым ряда других пептидов. В результате каждый пептид выступает как созданный эволюцией «пакет программ» для включения или модуляции определенного комплекса функций. Набор таких комплексов настолько велик, что создается возможность относительно плавного, непрерывного перехода от одного к другому комплексу совместимых функций. С определенными оговорками можно сравнить образующуюся систему с периодической системой элементов, где каждый элемент уникален и в то же время существует в определенной степени постепенный переход от одного комплекса свойств к другому. Представление о функциональном континууме пептидных регуляторов позволяет понять биологический смысл их необычайного многообразия. Указанное выше число уже открытых пептидных регуляторов - свыше 600, по-видимому, значительно меньше их действительной численности, если учесть, что каждый год приносит открытие не только ряда пептидов, относящихся к уже известным семействам, но и новых семейств пептидов.

Кроме обеспечения разнообразнейших комплексов биоактивностей пептидный континуум выполняет еще одну функцию - образование сложных регуляторных цепей и каскадов. Каждый из НП обладает способностью индуцировать выход в кровь, в цереброспинальную жидкость, в межклеточные среды организма определенных НП. Частным случаем этой системы взаимной индукции является описанное действие либеринов и статинов гипоталамуса на выход гормонов гипофиза. Каждый НП, выход которого индуцирован другим пептидом, в свою очередь может индуцировать выход ряда следующих НП, так что возникает цепной, каскадный регуляторный процесс. Сейчас трудно судить о том, сколь длинной может быть такая цепь. Известно, однако, что многие НП, период полураспада которых измеряется минутами, способны вызывать многочасовые и даже многосуточньге эффекты после введения в организм. Вероятно, основой этого и являются такие цепные процессы.

Биологический смысл существования длительных регуляторных процессов, складывающихся из кратковременных звеньев, очевиден. В отличие от систем, основанных на долгоживущих регуляторах, такая система является более гибкой в меняющейся ситуации, при поступлении новых сигналов и т.п.

Таблица 5. Действие вводимых извне регуляторных пептидов на выход других регуляторных пептидов

В сложной системе индуцирующего действия НП на выход других НП необходимо отметить ряд элементов иерархии, «взаимоподчинения» одних регуляторов другим. Так, рассматривая табл. 6, можно заметить, что, например, ВИП и ХЦК_8, локализованные в значительных количествах в коре головного мозга, способны индуцировать или тормозить выход ряда либеринов и статинов гипоталамуса, который, в свою очередь, регулирует выход гормонов гипофиза. Многие из последних тоже служат индукторами выхода периферических гормонов. Такая иерархия, контроль и управление «сверху-вниз» сочетается со сложной системой прямых действий всех НП на многие функции организма. Сколь бы сложной ни представлялась эта картина действия и взаимодействия пептидов, следует постоянно помнить о существовании диалектического сочетания их прямых и опосредствованных каскадных эффектов.