Фармакология и применение новых производных пиримидина

Вышеуказанные изменения обусловлены, по-видимому, нарушением защитно-приспособительных возможностей гепатоцитов, характеризующиеся развитием дистрофических процессов в клетке.

В желудочно-кишечном тракте животных и птиц в течение жизни появляются различные дистрофические и воспалительные процессы, которые связаны с нарушениями кровообращения и метаболизма тканей (М.В. Старков, Е.А. Соболев, 1970; Н.В. Волкова, 1977; С.В. Старченков, 1990).

Наши исследования показали, что до опыта в двенадцатиперстной кишке структура ворсинок была сохранена, они умеренно наполнены клеточными элементами. После интоксикации нитратом натрия обнаружили у гусей в кишечнике ряд изменений. Гистологические исследования показывают, что в кишечнике происходит выраженное нарушение структуры и формы ворсинок - их разрежение, укорочение, атрофия и, в отдельных случаях, некроз. Также происходит значительная инфильтрация слизистой оболочки клеточными элементами, преимущественно лейкоцитами, плазмоцитами и фибробластами.

Электронно-микроскопические исследования двенадцатиперстной кишки показали, что при действии нитратов происходят значительные изменения в клетках и их ядрах. Так, в гладкомышечных клетках стенки кровеносного сосуда кишечника уменьшается количество гетерохроматина и разрушаются миофиламенты, наблюдаются деструктивные изменения в ядрах и цитоплазме, появляются вакуоли, нейтрофильные лейкоциты, у которых цитоплазма в состоянии деструкции, а органеллы почти полностью отсутствуют. В этих же клетках имеет место деструкция мононуклеарного вещества. Нами обнаружено большое количество макрофагов, находящихся в активной стадии.

В эксперименте были использованы гуси венгерской породы. Острую нитратную интоксикацию воспроизводили путём введения нитрата натрия в дозе 500 мг/кг, соединение ДППОМУ вводили в дозе из расчёта 50 мг/кг. Были сформированы группы (по10 животных): 1_я - контрольная (интактные животные); 2_я - затравка нитратом натрия; 3_я - ДППОМУ (3 дня) - затравка нитратом натрия - ДППОМУ (4 дня); 4_я - затравка нитратом натрия - ДППОМУ (7 дней); 5_я - ДППОМУ (7 дней) - затравка нитратом натрия.

Гистологические исследования печени гусей показали, что в контрольной группе паренхима печени состоит из правильных балочных структур, контуры печеночных пластинок имеют чёткие границы. При острой нитратной интоксикации (2_я группа) гепатоциты располагаются беспорядочно, различных размеров, в них выявляются признаки дистрофических изменений в виде вакуолизации цитоплазмы. Перипортальные области интенсивно инфильтрированы лимфоцитами. Кроме того, выявлялись лимфоцитарные инфильтраты и в других областях печени. Большинство синусоидов и многие центральные вены были с признаками стаза крови. В цитоплазме Купферовских клеток выявлялись большие включения липофусцина. Гистохимически ШИК-реакция на выявление гликогена была слабо положительной, а свободный белок в цитоплазме гепатоцитов почти не определялся. В 3_й группе птиц сохранялась интенсивная лимфоцитарная инфильтрация перипортальных трактов. Гепатоциты располагались беспорядочно, печеночные трабекулы не просматривались. В гепатоцитах выявлялись признаки дистрофических изменений в виде вакуолизации и просветления цитоплазмы. Включения липофусцина в клетках исчезали. Гликогена в гепатоцитах определялось чуть больше, чем в печени гусей 2_й группы, в то время как свободный белок в цитоплазме гепатоцитов также не выявлялся.

В 4_й группе птиц морфологическая структура печени была очень близка к норме. Мелкие, одинакового размера гепатоциты с цитоплазмой, окрашивающейся в ровный розовый цвет, составляли правильные печеночные пластинки. Обширные лимфоцитарные инфильтраты перипортальных трактов исчезали. Области центральных вен были без изменений. ШИК-реакция на выявление гликогена показала признаки накопления гликогена в цитоплазме гепатоцитов. Накопление свободного белка в печеночных клетках не выявлено.

В 5_й группе гусей выявились дистрофические изменения гепатоцитов. Их цитоплазма набухала, просветлялась. Клетки увеличивались в размерах, а синусоиды не просматривались, поэтому печеночные пластинки теряли свои очертания. Области портальных трактов были относительно спокойны, если не учитывать слабовыраженных редких инфильтраций лимфоцитами. Очень редко встречались портальные тракты с выраженными лимфоцитарными инфильтратами. ШИК-реакция на гликоген была слабо выраженной, в некоторых зонах гликоген исчезал полностью. Свободный белок в гепатоцитах не выявлялся.

Таким образом, проведенные нами гистологические и гистохимические исследования показали, что наиболее приближенная к норме морфологическая картина структуры печени выявляется в 4_й группе птиц. Использование нового производного пиримидина ДППОМУ в дозе 50 мг/кг снижает отрицательное действие нитрата натрия и способствует нормализации структуры органа на 7_е сутки после дачи препарата.

В настоящее время птицеводство - один из крупнейших поставщиков полноценного животного белка. Увеличение производства высококачественных продуктов птицеводства является одной из основных задач современной науки и практики. Однако при нарушении технологии содержания и кормления изменяется состояние резистентности организма, снижается устойчивость птицы к заболеваниям.

Зеркалом физиологического состояния организма при оценке токсичности, влияния различных соединений на организм являются гематологические показатели, по состоянию которых можно судить об иммунологическом статусе.

При даче ДППОМУ внутрь курам изменений клинической картины и гематологических показателей крови не отмечено.

Показатели поглотительной активности фагоцитов при применении ДППОМУ в дозе 50 мг/кг достоверно возросли как при сравнении с данными контрольной группы, так и с их уровнем в группе, получавшей оксиметилурацил (фагоцитарное число на 25% и 42,8%, а также фагоцитарный индекс на 25% и 36,4%, соответственно). Показатели функциональной активности нейтрофилов в тесте восстановления нитросинего тетразолия при применении изучаемого соединения ДППОМУ показали, что достоверно увеличилась и способность псевдоэозинофилов к внутриклеточному перевариванию (таблица 3).

Таблица 3. Влияние ДППОМУ на показатели неспецифического звена иммунной системы в периферической крови кур (n= 40)

Группа	Доза, мг/кг	Фагоцитоз	НСТ-тест	Уровень комплеме-нта (СН50)
		ФЧ, %	ФИ, % нейтрофилов	Спонтан-ный	Индуцированный латек-сом
Исходные показатели до применения препаратов	-	3,50± 0,33	0,40± 0,04	0,19± 0,01	0,49± 0,04	34,0 ±0,35
ДППОМУ	50	4,00± 0,15*#	0,45± 0,03*#	0,24 ±0,01*#	0,48± 0,03*#	37,9 ±0,42*#
ДППОМУ	75	3,69± 0,09*#$	0,40± 0,02*#	0,20±0,01*#$	0,48± 0,02*#	36,9 ±0,50*#$
ОМУ	50	2,80± 0,20*	0,33± 0,01*	0,15 ±0,02*	0,40± 0,01*	24,9 ±1,40*
Контроль	-	3,20± 0,14	0,36± 0,03	0,17± 0,02	0,46± 0,05	31,1± 0,8

Примечание:* - различия с контрольной группой статистически достоверны, (p<0,05);

# - различия с группой оксиметилурацил статистически достоверны (p<0,05);

$ - различия с группой, получавшей ДППОМУ в дозе 50 мг/кг, статистически достоверны (p<0,05).

Так, индекс активности псевдоэозинофилов в «спонтанном» тесте вырос по сравнению с интактными животными на 41%, а с группой, получавшей оксиметилурацил, в 1,6 раза. При индукции иммунного ответа частицами латекса это увеличение было менее выражено (на 4,34% и 13,0%, соответственно). Показатель гуморального звена неспецифической иммунной защиты - активность комплемента в сыворотке (СН₅₀) - значительно и достоверно превышал сравниваемые значения групп контроля у кур, получавших оксиметилурацил (на 52% и 48,1%, соответственно).

В настоящее время доказано, что процессы свободнорадикального окисления липидов являются одной из важнейших сторон метаболизма и играют существенную роль в обеспечении процессов жизнедеятельности. Стационарный уровень интенсивности перекисного окисления липидов (ПОЛ) характерен для всех нормальных клеток и тканей и является одним из основных биологических инструментов модификации свойств биомембран и мембранонезависимых процессов. Интенсивность этого класса биохимических реакций в организме, с одной стороны, определяется деятельностью систем, генерирующих свободные радикалы и, прежде всего, активные формы кислорода, а с другой, многоуровневой системой антиоксидантной защиты. Адекватность защиты от избыточного образования активных форм кислорода обеспечивается согласованностью действия всех звеньев антиоксидантной системы, а каждый её компонент функционирует в строго очерченных границах на различных этапах свободнорадикального окисления липидов. Сбой в согласованности работы этих систем ведёт к неконтролируемой активации и накоплению в организме токсических продуктов ПОЛ, которые подавляют клеточные механизмы энергоопеспечения, ингибирует большое число мембранозависимых ферментов, биосинтез белка и нуклеиновых кислот, нарушают процессы клеточного деления, дифференцировки проницаемости, транспорта веществ через мембраны. Поэтому интенсивность течения процессов ПОЛ и функциональное состояние различных звеньев антиоксидантной системы имеет исключительное значение в осуществлении организмом защитно-приспособительных реакций, сохранении гомеостаза, а также в течении и исходе различных патологических процессов.

У кур, получавших ДППОМУ в течение 7 дней в дозе 50 мг/кг живой массы птицы, по сравнению с курами контрольной группы установлена более низкая концентрация начальных и промежуточных продуктов перекисного окисления липидов (таблица 4). Уровень коньюгирования диенов в крови опытных птиц был ниже, чем у контрольных на 41,3%, а малонового диальдегида на 20,0%. У опытных кур установлена тенденция к повышению уровня глутатионпероксидазы на 25,76%, глутатионредуктазы на 18,22% и понижение каталазы на 14,9% (Р< 0,05 по отношению к контролю).

Регуляция перекисного окисления липидов осуществляется ферментами: каталазой, оксидазой и глутатионпероксидазой. Центральное же место в неферментативном звене антиоксидантной защиты занимает такой жирорастворимый витамин, как токоферол (Витамин Е), в значительно меньшей степени каротин и ретинол (Витамин А).

Повышение уровня витамина Е на 21,66% в крови и 40,55% в печени, витамина А на 36,51% в крови и 57,58% в печени, каротина, глутатитон пероксидазы, глутатион редуктазы и понижение малонового диальдегида и активности каталазы после применения ДППОМУ в изучаемой дозе 50 мг/кг свидетельствует о благоприятном действии исследуемого препарата на обменные процессы в организме.

По нашему мнению, ДППОМУ тормозит процессы разрушения биомембран и функциональную активность глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы, а функционирующие в организме животных механизмы антиоксидантной защиты играют исключительно важную роль в поддержании гомеостаза. Таким образом, применение комплексного соединения ДППОМУ в дозе 50 мг/кг способствует уменьшению в организме продуктов перекисного окисления липидов; установлена тенденция к повышению уровня глутатион пероксидазы, витаминов А и Е.

Таблица 4 - Влияние ДППОМУ на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантную защиту птиц (n=30)

Показатели	Исходные данные	В конце опыта
		контроль	ДППОМУ	ОМУ
Коньюгированные диены ед. опт. пл/мг липидов	0,250±0,059	0,259±0,022	0,152±0,02	0,180±0,01
Малоновый диальдегид, мкм/л	1,58±0,062	1,50±0,02	1,20±0,06	1,39±0,06
Глутатионпероксидаза мМG-SH/л.мин	9,70±0,62	9,43±0,79	11,86±0,60	9,45±0,80
Глутатионредуктаза мМG-SS-G/л.мин	149,2±5,32	137,2±9,8	162,2 ±9,8	140,0±11,0
Каталаза, мМН2О2/л.мин	44,6±3,6	38,8±1,16	33,0±2,2	37,0±1,20

Примечание: Р < 0,05

Многочисленные исследования показали, что пиримидины стимулируют рост и размножение клеток организма, находящихся на разных стадиях биологического развития. Известно, что одним из условий клеточного размножения является концентрирование нуклеиновых кислот в развивающихся и растущих клетках. Однако первые попытки лечить труднозаживающие раны местным применением нуклеиновокислого натрия не имели успеха, поскольку нуклеиновые кислоты не транспортируются из других клеток и не используются клетками в готовом виде, а синтезируются из более простых соединений. Поэтому в лице некоторых производных пиримидина мы имеем в руках «орудие» для регулирования клеточного размножения.

Кожные раны воспроизводили путём отсекания оттянутого участка кожи на спинке животного. Для оценки заживления раны на 1, 5, 10, 15, 20 и 25 сутки опыта на рану накладывали лист кальки, карандашом обводили края раны и расчётным методом определяли площадь заживления. Течение раневого процесса оценивали по размерам и срокам заживления ран. Раны обрабатывались 3%-ми мазями ДППОМУ и ДППОМУ+левомицетин.

Изучаемый комплекс ДППОМУ+левомицетин обладает значительным действием на ускорение процесса тканевой регенерации. Так на 5 сутки уменьшение раневой поверхности составило 28%, что на 26% больше контрольных значений. К 10 суткам наблюдалось заживление раневой поверхности до 66% от начальной площади, что на 44% больше контрольных значений. На 15 сутки опыта площадь поражения уменьшилась на 97% от начального размера раны, тогда как в контроле этот показатель составил 29%. На 20 сутки эксперимента наблюдалось окончательное заживление раневой поверхности, причём в контрольной группе заживление лоскутной раны достигло только 62%. Полное заживление раневой поверхности наблюдалось уже на 20 сутки (на 6 дней быстрее, чем у контрольной группы (26 сутки).

Соединение ДППОМУ обладало меньшими репаративными свойствами, чем комплекс ДППОМУ+левомицетин. Так, к 5 суткам% заживления составил 14, что на 12% достоверно больше контрольных значений и на 14% меньше значений на эти же сутки при применении комплекса ДППОМУ+левомицетин. На 10 сутки эксперимента этот показатель у группы, получавшей ДППОМУ, возрос до 20% (на 5% меньше у контроля и на 46% меньше, чем у группы, получавшей комплекс ДППОМУ+левомицетин). К 15 суткам наблюдалось увеличение процента заживления раневой поверхности до 43% при 29% в контрольной группе и на 54% меньше, чем у группы, получавшей комплекс ДППОМУ+левомицетин. На 20 сутки наблюдалось уменьшение раневой поверхности до 72%. Полное закрытие раневой поверхности в группе, получавшей ДППОМУ, наступило на 23 сутки.

Термический ожог вызывали путём нанесения на поверхность кожи спинки крыс горячей воды (100 °С), время экспозиции составляло 10 секунд. На месте ожогов наблюдалась выраженная экссудация и гиперемия в поверхностных слоях, образовывались пузыри. Раны обрабатывались 3% мазью ДППОМУ, ДППОМУ+левомицетин.

На 5 день изучаемый комплекс ДППОМУ+левомицетин уменьшил площадь ожога на 14% от исходных значений, при 2% в контрольной группе. К 10 суткам наблюдалось заживление ожоговой поверхности до 72% от начальной площади, что на 11% больше контрольных значений. На 15 сутки опыта площадь поражения уменьшилась на 38% от начального размера ожога, что составило на 6% меньшую площадь по сравнению с поражённой повырхностью у контрольной группы. На 20 сутки эксперимента наблюдалось заживление раневой поверхности на 73,8%, что на 22,8% больше чем в контрольной группе. Полное заживление ожоговой поверхности наблюдалось на 22 сутки (на 4 дня быстрее, чем у контрольной группы (26 сутки).

Препарат сравнения - ДППОМУ обладал меньшими репаративными свойствами, чем комплекс ДППОМУ+левомицетин. Так к 5 суткам% заживления стал 9,8%, что на 7,8% больше контрольных значений и на 4,2% меньше значений на эти же сутки при применении изучаемого комплекса.

На 10 сутки эксперимента этот показатель у группы получающей ДППОМУ возрос до 23% (на 6% больше у контроля и на 5% меньше у группы получающей комплекс ДППОМУ+левомицетин). К 15 суткам наблюдалось увеличение процента заживления ожоговой поверхности до 34% (достоверно не отличался от контроля и на 4% меньше, чем у группы получающей комплекс ДППОМУ+левомицетин). На 20 сутки наблюдалось уменьшение ожоговой поверхности до 45%, что составило на 18,8% меньше, чем в группе получавшей комплекс ДППОМУ+левомицетин и на 4% больше, чем у группы контроля. Полное закрытые раневой поверхности наступило на 24 сутки.

В эксперименте показано, что изучаемое соединение сохранило присущее производным пиримидина свойство усиливать тканевую репарацию при различных механических и термических повреждениях.

Полученные данные подтверждаются имеющимися литературными данными о наличии этих свойств у пиримидиновых производных. Так, по мнению различных авторов, под влиянием пиримидинов в формирующемся рубце кожи усиливается синтез коллагеновых белков, усиленный синтез тропоколлагена в ранние сроки после операции усилением катаболических процессов и предотвращается избыточное развитие фибриллярных структур, однако рядом авторов не исключаются и другие механизмы выявленного феномена.

Правильная организация содержания, кормления и обязательный санитарный контроль обеспечивает выпуск экологически чистых продуктов высокого санитарно-гигиенического качества, а также гарантирует охрану населения от болезней, общих для животных и человека.

Для инкубации были отобраны яйца от каждой группы по 136 штук. Инкубация яиц проводилась в инкубационных шкафах типа ИУП_Ф_45, с соблюдением режима и условий инкубации под постоянным контролем оператора по инкубации и электрика-специалиста по инкубационным шкафам.

Из таблицы 5 видно, что яйца, полученные от всех групп кур-несушек, пригодны для инкубации. Существенных изменений в данных - высоты воздушной камеры, нами не установлено. Данные по выводимости цыплят показали, что высокий процент (92,65%) отмечался во 2_ой группе, ниже - в 1_ой и контрольной группе (91,91% и 84,56%, соответственно). Сохранность цыплят в течении первой недели жизни во всех опытных группах была высокая и составила в среднем от 96,32% до 99,27%, тогда как в контрольной группе она составила 95,60%. Следует отметить повышение качества инкубационных яиц, получение здоровых цыплят и высокую сохранность при применении ДППОМУ.

В конце опыта яйценоскость в контрольной группе увеличилась по сравнению с началом опыта на 3,06%, в опытной же группе увеличение яйценоскости составило 14,62%, что позволило получить за 14 дней дополнительно 147 яиц на 100 кур-несушек. Кроме того, нами установлено более высокое содержание витамина А - на 19,15% и витамина В₂ - на 19,25% по сравнению с контролем.

Для изучения влияния ДППОМУ на качество яиц было сформировано четыре группы по 20 голов гусей. Гуси контрольной группы находились в одинаковых условиях кормления и содержания с опытными группами. В рацион опытных групп дополнительно включали ДППОМУ в дозах 25, 50, и 75 мг/кг живой массы.

Анализ результатов исследований показал, что химический состав белка и желтка у подопытных гусей в исследуемый период существенно отличается от данных контрольной группы. Например, при применении ДППОМУ в дозе 50 мг/кг при анализе желтка яиц установлен следующий химический состав: вода - 43,9 ± 2,60; белки - 18,39 ± 1,70; жиры - 37,1 ± 2,00; углеводы - 1,22 ± 0,02; минеральные вещества - 1,61 ± 0,01. Анализ таблицы 6 показывает, что в желтке контрольной группы содержится (в%): воды - 45,1 ± 2,10; белков - 17,9 ± 1,12; жиров - 36,0 ± 3,22; углеводов - 1,19 ± 0,08; минеральных веществ - 1,59 ± 0,09 (таблица 6). Таким образом, количество белка, жиров, углеводов и минеральных веществ увеличилось на 2,37%, 3,05%, 2,52% и 1,26% соответственно, а содержание воды понизилось на 2,66%.

В белке яиц гусей, получавших ДППОМУ в дозе 50 мг/кг, содержится (в%): воды - 85,2 ± 8,72; белков - 11,34 ± 1,40; жиров - 0,04 ± 0,002; углеводов 1,24 ± 0,06; минеральных веществ - 0,82 ± 0,050. В контрольной группе анализ белка показал следующий химический состав: вода - 86,7 ± 8,90; белки - 10,80 ± 1,11; жиры - 0,03 ± 0,001; углеводы - 1,20 ± 0,03; минеральные вещества - 0,70 ± 0,03 (таблица 7).

Таким образом, при даче ДППОМУ в дозе 50 мг/кг количество белка, жиров, углеводов и минеральных веществ увеличилось на 5%, 33,3%, 3,33%, 17,14% соответственно, а содержание воды понизилось на 1,73%.

Таблица 6. Химический состав желтка гусиных яиц, в% (n=80)

№ п/п	Название соединения	Доза, мг/кг	Белки	Жиры	Углеводы	Минеральные вещества	Вода
1	ДППОМУ	25	18,21 ±1,29	36,7 ± 2,99	1,20 ± 0,09	1,60 ± 0,09	43,5 ± 3,60
2	ДППОМУ	50	18,39 ± 1,70	37,1 ± 2,00	1,22 ± 0,02	1,61 ± 0,01	43,9 ± 2,60
3	ДППОМУ	75	18,4 ± 1,71	37,0 ± 2,98	1,22 ± 0,03	1,61 ± 0,09	43,9 ± 2,49
4	Контроль	-	17,9 ± 1,12	36,0 ±3,22	1,19 ± 0,08	1,59 ± 0,09	45,1 ± 2,10

Примечание: Р < 0,05

Таблица 7. Химический состав белка гусиных яиц, в%(n=80)

№ п/п	Название соединения	Доза, мг/кг	Белки	Жиры	Углеводы	Минеральные вещества	Вода
1	ДППОМУ	25	11,31 ±1,20	0,04 ± 0,0019	1,22 ± 0,05	0,81± 0,046	85,1 ± 8,70
2	ДППОМУ	50	11,34 ± 1,40	0,04 ± 0,002	1,24 ± 0,06	0,82 ± 0,050	85,2 ± 8,72
3	ДППОМУ	75	11,33 ± 1,35	0,04 ± 0,002	1,24 ± 0,04	0,82 ± 0,040	85,0 ± 7,79
4	Контроль	-	10,80 ± 1,11	0,03 ± 0,001	1,20 ± 0,03	0,70 ± 0,031	86,7 ± 8,90

Примечание: Р < 0,05

На основании комплексного изучения токсического действия нитратов на организм сельскохозяйственных птиц научно обоснована и экспериментально доказана важность использования в рационах нового производного пиримидина - ДППОМУ - как эффективного детоксиканта нитрата натрия, снижающего негативные эффекты, а также положительно влияющего на структуру печени. Ранее нами изучено морфофункциональное изменение печени и двенадцатиперстной кишки при острой интоксикации нитратами. Пиримидины широко применяются в ветеринарии и медицине. В связи с тем, что они обладают антиульцерогенными, противовоспалительными, ранозаживляющими свойствами в задачу наших исследований входило изучение влияния ДППОМУ на изменение массы печени и содержание гликогена.

Наряду с такой ценной продукцией, как перо-пуховое сырьё, мясо, жир, от гусей можно получить ещё деликатесный продукт жирную печень, которую специалисты относят к наиболее утончённым и изысканным блюдам. Так, например, Франция ежегодно перерабатывает на 150 предприятиях свыше 2600т печени гусей и уток. Из этого количества примерно половину составляет импортное сырьё (63% поставляет Венгрия; 11% - Польша; 17% - Израиль).

Многочисленные исследования, а также практический опыт, показывают, что гусей можно ставить на принудительный откорм, начиная с 12_недельного возраста. При этом гуси должны иметь живую массу не менее 4_х кг. Во время принудительного откорма мы придерживались следующей кратности кормления в течение дня: в первые три дня - 2 раза; начиная с 4_го по 12_й день - 3 раза; с 13_го дня по 21_й день, то есть до конца откорма - 4 раза.

На основе анализа имеющихся данных и результатов экспериментальных исследований нами разработана новая технология откорма гусей венгерской породы на жирную печень.

ДППОМУ добавляли в корм из расчёта 50 мг/кг массы тела птицы. Качество «жирной» печени оценивали по таким показателям как масса, цвет, содержание жира, консистенция, состояние.

Масса печени гусей опытной группы, получавшей ДППОМУ в дозе 50 мг/кг составляла 510,0 ± 52,0 г, а в контрольной 475,6 ± 12,0 г. В среднем разница массы печени между контрольной и опытной группы составляла 30 г. Биохимический показатель печени - уровень гликогена в печени гусей - снизился и составил 1,49 ± 0,11 мг%. Вместо гликогена в печени гусей образовался жир в виде микровакуолей. Видимо, глюкоза, пируваты, и компоненты цикла Кребса в откорме печени под влиянием ДППОМУ включаются в синтез липидов (таблица 8).

Таким образом, при использовании нового производного пиримидина - дипиперидинодиоксипропилметилурацила при откорме гусей значительно увеличивается масса печени. Следует отметить, что на величину жирной печени влияет как постоянная живая масса, так и её прирост за период откорма.

Таблица 8. Влияние ДППОМУ на массу печени и гликоген (n=40)

№ п/п	Наименование соединения	Доза, мг/кг	Масса печени, в г	Гликоген, мг%
1	ДППОМУ	25	485,0 ± 51,0	1,50 ± 0,15
2	ДППОМУ	50	510,0 ± 52,0	1,49 ± 0,14
3	ДППОМУ	75	490,0 ± 49,1	1,49 ± 0,12
4	Контроль	-	475,6 ± 12,0	2,35 ± 0,22

Примечание: Р <0,05

4. Выводы

1. Проведён скрининг шести новых производных пиримидина. Установлена связь химического строения и активности производных пиримидина. Наиболее активные соединения имеют при С₄ группу СР₃ или - NН₂ и - ОН или - СН₃ при С₅, активны также и 6_оксипиримидины. Эффективность препаратов возрастает также при замене оксигруппы при С₂ или С₆ на аминогруппу. Установлено, что ДППОМУ является наиболее эффективным препаратом.

2. Среднесмертельная доза новых производных пиримидина для белых мышей при введении внутрь составила: 1,3 - бис (2_гидрокси_3_левомицетинпропил) - 6_метилурацила (ДППОМУ + левомицетин) - 5500,0± 300,0 мг/кг; 1,3 - бис (2_гидрокси_3_пиперидинопропил) - 6_метилурацил + левомицетин (ДППОМУ и левомицетин) - 4800,0± 200,0 мг/кг, а для 1,3 - Ди (3_пиперидино_2_гидроксипропил) - 6_метилурацил (ДППОМУ) - 4450,0 ±491,0 мг/кг.

3. Новое производное пиримидина (ДППОМУ) не обладает тератогенным, эмбриотоксическим, кожно-сенсибилизирующим действием при применении в течение 20 дней в дозах 50, 100 и 150 мг/кг. Не изменяет морфологические и биохимические показатели крови собак при длительном применении в течение 6_ти месяцев в дозе 50 мг/кг.

4. Новые производные пиримидина активируют гуморальные и клеточные факторы иммунитета при введении в течение 7 дней в дозе 50 мг/кг.

5. Новые производные пиримидина увеличивают резистентность организма при экспериментальной инфекции. Комплекс ДППОМУ+левомицетин увеличивает резистентность к золотистому стафилококку, кишечной палочке, протею вульгарис, синегнойной палочке. Эффективность лечения комплексом при этом составила в среднем 80%, у левомицетина - 70%, ДППОМУ - 60%, ОМУ - 40%, ДППОМУ и ампиокс - 40%.

6. Наблюдение за группой, получавшей ДППОМУ, показало, что он по силе антиульцерогенного действия находится между изучаемым комплексом ДППОМУ+левомицетин и левомицетином. Противоязвенное действие ДППОМУ более мягкое, чем у карбеноксолона.

7. Использование ДППОМУ дозе 50 мг/кг снижает отрицательное действие нитрата натрия и способствует нормализации структуры печени на 7_е сутки дачи препарата.

8. Применение ДППОМУ оказывает активирующее влияние на неспецифические факторы иммунной системы (на фагоцитарное звено иммунной системы и уровень комплементарной активности сыворотки), достоверно увеличивает способность псевдоэозинофилов к внутриклеточному перевариванию.

9. У кур, получавших ДППОМУ в течение 7 дней в дозе 50 мг/кг, установлена более низкая концентрация начальных и промежуточных продуктов перекисного окисления липидов по сравнению с курами контрольной группы. Уровень коньюгированных диенов в крови опытных птиц был ниже, чем у контрольных на 41,3%, а малонового диальдегида на 20,0%. У опытных кур установлена тенденция к повышению уровня глутатионпероксидазы на 25,76%, глутатионредуктазы на 18,22% и каталазы на 14,9%.

10. Новые производные пиримидина активно стимулируют процессы репаративной регенерации. В отличие от гормонов коры надпочечника пиримидины, ослабляя экссудацию более значительно подавляют альтеративно-некротические изменения в тканях, стимулируют иммунитет и усиливают процессы репаративной регенерации.

11. Применение ДППОМУ способствует сохранению фонда биооксидантов, как в организме птицы, так и в яйце (улучшает его качественные показатели и повышает пищевую ценность). ДППОМУ снижает падёж птиц в 9 раз. Яйценоскость в начале опыта по сравнению с контрольной группой достоверно не отличается, а в конце опыта увеличивается в 1,11 раз (11,36%).

12. В желтке яиц гусей при даче ДППОМУ в дозе 50 мг/кг в течении 7 дней количество белка, жиров, углеводов и минеральных веществ увеличилось на 2,37%, 3,05%, 2,5% и 1,26% соответственно, а содержание воды понизилось на 2,66%. В белке содержание белка, жиров, углеводов и минеральных веществ увеличилось на 5%, 33,3%, 3,33%, 17,14% соответственно, а содержание воды понизилось на 1,73%.

13. Использование ДППОМУ в дозе 50 мг/кг при откорме гусей ведёт к увеличению массы печени. Биохимический показатель печени - уровень гликогена в печени гусей снизился и составил 1,49 ± 0,11 мг%. Вместо гликогена в печени гусей образовался жир в виде микровакуолей. Видимо, глюкоза, пируваты, и компоненты цикла Кребса в откорме печени под влиянием ДППОМУ включаются в синтез липидов.

14. При промышленном разведении сельскохозяйственной птицы следует обратить внимание на её предрасположенность к заболеваниям в связи со снижением неспецифических защитных механизмов. Для профилактики заболеваний необходимо применять новые производные пиримидина.

5. Практические предложения

На основании результатов проведённых исследований рекомендуется использовать в ветеринарной практике и животноводстве новое производное пиримидина ДППОМУ для снижения токсического эффекта при нитрато-нитритной интоксикации, иммунодефицитах, в хирургии, для повышения сохранности, продуктивности и улучшения качества птицеводческой продукции в дозе 50 мг/кг (согласно инструкции по применению)

Результаты исследований нашли отражение в следующих документах: Методические рекомендации по применению нового производного пиримидина в птицеводстве (одобрены научно-техническим советом ГНУ МНТЦ «Племптица» Россельхозакадемии 13 декабря 2007 г., протокол №7); Методические рекомендации по применению нового производного пиримидина в птицеводстве (утверждены Академиком-секретарём РАСХН А.М. Смирновым 8 июня 2008 г., протокол №4 от 4 июня 2008 г.); Методические рекомендации по применению нового производного пиримидина в гусеводстве Госветнадзором Республики Башкортостан (утверждены начальником управления ветеринарии при Министерстве сельского хозяйства Республики Башкортостан Бургановым Х.Р. 2 сентября 2008 г., протокол №3 от 5 марта 2008 г.); Инструкция по применению дипиперидинодиоксипропилметилурацила (утверждена управлением ветеринарии МСХ и П Республики Башкортостан от 25 августа 2008 г.).

Основные научные положения диссертации и результаты исследования предлагается использовать в учебном процессе при чтении лекций и проведении лабораторно-практических занятий со студентами по дисциплинам специальности «Ветеринария»: ДС.08 Внутренние незаразные болезни животных; ОПД.13 Ветеринарная и клиническая фармакология, фармация. Токсикология.

Обеспечено промышленное производство 1,3 - Ди (3_пиперидино_2_гидроксипропил) - 6_метилурацил (ДППОМУ) в ООО «Поливит» (г. Уфа).

Список публикаций

1. Кильметова, И.Р. Клинико-биохимические и морфологические изменения в организме гусей при субклинической и острой нитратной интоксикации / И.Р. Кильметова // Тезисы докладов 102 научной конференции профессорско-преподавательского состава, научных сотрудников и аспирантов. - Уфа, 1993. - Ч. 4. - С. 51.

2. Кильметова, И.Р. Морфофункциональное состояние печени овец и гусей при нитратной интоксикации / И.Р. Кильметова, В.Н. Байматов., Р.М. Танабердина // Материалы Всероссийской научно-методической конференции по патологии, анатомии сельскохозяйственных животных. - Воронеж, 1993. - С. 141.

3. Кильметова, И.Р. Клинико-физиологические показатели у гусей в лесостепной зоне Башкирии / И.Р. Кильметова, Р.М. Танабердина // Материалы научной конференции, посвящённой памяти профессора А.С. Дмитриева «Актуальные проблемы современной физиологии». - Уфа, 1993. - С. 39.

4. Кильметова, И.Р. Ультраструктура печени животных в норме и при действии гепатопротекторов / И.Р. Кильметова, В.Н. Байматов, Г.Р. Шакирова // Морфология. - СПб, 1993. - Т.105, №9-10. - С. 43.

5. Кильметова, И.Р. Экспериментальная патология у гусей под действием нитратов / И.Р. Кильметова, Р.М. Танабердина, Р.Ф. Ганиева // Международный симпозиум «Проблемы моделирования патологических процессов у человека и животных; иммунодефициты, их диагностика и коррекция». - СПб, 1994. - С. 54.

6. Кильметова, И.Р. Изменения в организме гусят при острой нитратной интоксикации / И.Р. Кильметова, Р.М. Танабердина, В.Н. Байматов [и др.] // Тезисы докладов республиканской научно-производственной конференции, посвящённой 140_летию профессора П.Н. Кулешова. - Уфа, 1994. - С. 176-179.

7. Кильметова, И.Р. Адаптация белых венгерских гусей в условиях Башкортостана / И.Р. Кильметова // Тезисы докладов Всероссийской научно-производственной конференции «Гигиена, ветсанитария и экология животноводства». - Чебоксары, 1994. - С. 27-29.

8. Кильметова, И.Р. Изменение в органах гусей при экспериментальной интоксикации нитратами / И.Р. Кильметова // Межвузовский сборник «Современные проблемы эволюционной морфологии и физиологии». - Уфа, 1994. - С. 35-37.

9. Кильметова, И.Р. Морфофункциональные изменения в организме гусей при экспериментальной интоксикации нитратами / И.Р. Кильметова, В.Н. Байматов, Р.М. Танабердина [и др.] // Тезисы докладов научно-производственной конференции «Состояние и пути развития животноводства в Республике Башкортостан». - Уфа, 1994. - С. 12-13.

10. Кильметова, И.Р. Механизм действия нитратов на нервную систему / И.Р. Кильметова, Р.Ф. Ганиева // Материалы международной конференции «Актуальные проблемы в ветеринарии». - Барнаул, 1995. - С. 76-77.

11. Кильметова, И.Р. Польза и вред нитратов / И.Р. Кильметова, В.Н. Байматов, Р.Ф. Ганиева // Сельские узоры. - Уфа, 1995. - №1. - С. 4.

12. Кильметова, И.Р. Особенности онтогенеза гусей горьковской породы / И.Р. Кильметова, Р.Ф. Ганиева // Сборник научных трудов «Краевая патология в условиях Республики Башкортостан». - Уфа, 1995. - С. 29-30.

13. Кильметова, И.Р. Морфологические изменения в органах птиц под действием нитратов / И.Р. Кильметова, Р.Ф. Ганиева, Р.М. Танабердина // Материалы научно-практической конференции «Современные проблемы ветеринарной медицины». - Уфа, 1996. - С. 61-62.

14. Кильметова, И.Р. Гематологические и биохимические показатели у гусей в норме и при острой нитратной интоксикации / И.Р. Кильметова // Материалы региональной научно-практической конференции молодых учёных и специалистов «Проблемы агропромышленного комплекса на Южном Урале и Поволжье». - Уфа, 1997. - С. 100-103.

15. Кильметова, И.Р. Противовоспалительная активность комплекса дипиперидинодиоксипропилметилурацила с левомицетином / И.Р. Кильметова, А.Е. Белов, А.Ф. Исмагилова [и др.] // Материалы научно-производственной конференции «Экологические аспекты эпизоотологии и патологии животных». - Воронеж, 1999. - С. 258-259.

16. Кильметова, И.Р. Противовоспалительная активность новых производных пиримидинов / И.Р. Кильметова, А.Е. Белов, А.Ф. Исмагилова [и др.] // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной клинической фармакологии». - СПб, 1999. - С. 24.

17. Кильметова, И.Р. Противоязвенная активность некоторых производных пиримидинов / И.Р. Кильметова, А.Е. Белов, А.Ф. Исмагилова [и др.] // Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной клинической фармакологии». - СПб, 1999. - С. 25.

18. Кильметова, И.Р. Влияние нового производного пиримидина на первичное звено иммунитета / И.Р. Кильметова, А.Е. Белов, А.Ф. Исмагилова [и др.] // Материалы научной конференции, посвящённой 100_летию И.П. Павлова. - Уфа, 1999. - С. 54.

19. Кильметова, И.Р. Дипиперидинодиоксипропилметилурацил - иммуностимулятор гуморального звена / А.Е. Белов, А.Ф. Исмагилова, Р.Х. Авзалов, Ф.С. Зарудий, Кильметова И.Р. [и др.] // Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1999. - С. 15.

20. Кильметова, И.Р. Комбинированное действие препаратов на развитие аллергии / А.Е. Белов, А.Ф. Исмагилова, Ф.С. Зарудий, В.П. Кривоногов, И.Р. Кильметова [и др.] // Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 1999. - С. 15.

21. Кильметова, И.Р. Сравнительная оценка противовоспалительной активности некоторых производных пиримидина / И.Р. Кильметова, А.Е. Белов, А.Ф. Исмагилова [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Лабораторное дело: организация и методы исследований». - Пенза, 1999. - С. 29-30.

22. Кильметова, И.Р. Влияние вновь синтезированных производных пиримидина на гуморальный иммунитет / И.Р. Кильметова, А.Е. Белов, А.Ф. Исмагилова [и др.] // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Лабораторное дело: организация и методы исследований». - Пенза, 1999. - С. 30-31.

23. Кильметова, И.Р. Изучение ранозаживляющего действия дипиперидинодиоксипропилметилурацила / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, В.П. Кривоногов [и др.] // Материалы региональной научно-производственной конференции «Методы повышения продуктивных и защитных функций организма животных в РБ». - Уфа, 2000. - С. 130-131.

24. Кильметова, И.Р. Влияние дипиперидинодиоксипропилметилурацила на эффективность лечения термических ожогов / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, Р.Х. Авзалов [и др.] // Материалы международной конференции, посвящённой 30_летию ВИНИВИП, Ф и Т «Теоретические и практические аспекты возникновения и развития болезней животных и защита их здоровья в современных условиях». - Воронеж, 2000. - С. 65-66.

25. Кильметова, И.Р. Влияние комплекса дипиперидинодиоксипропилметилурацила с левомицетином на фагоцитарную активность нейтрофилов / О.А. Запровальная, А.Ф. Исмагилова, И.Р. Кильметова [и др.] // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2000. - С. 404.

26. Кильметова, И.Р. Антибактериальные свойства комплекса дипиперидинодиоксипропилметилурацила с левомицетином / А.Е. Белов, А.Ф. Исмагилова, О.А. Запровальная, И.Р. Кильметова [и др.] // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2000. - С. 474.

27. Кильметова, И.Р. Использование дипиперидинодиоксипропилметилурацила при лечении химических ожогов / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, В.П. Кривоногов [и др.] // Материалы VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2001. - С. 575.

28. Кильметова, И.Р. Изучение эмбриотоксических и тератогенных свойств нового производного пиримидина - дипиперидинодиоксипропилметилурацила / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, В.П. Кривоногов // Материалы международной научно-практической конференции «Новые энтеросорбенты и фармакологически активные вещества и их применение в ветеринарии и животноводстве». - Троицк, 2002. - С. 43-45.

29. Кильметова, И.Р. Исследование влияния дипиперидинодиоксипропилметилурацила на конъюнктиву глаза / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, В.П. Кривоногов [и др.] // Материалы IХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 627.

30. Кильметова, И.Р. Экспериментальное изучение местнораздражающего действия дипиперидинодиоксипропилметилурацила / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, В.П. Кривоногов [и др.] // Материалы IХ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2002. - С. 627.

31. Кильметова, И.Р. Синтез и фармакологическая активность новых производных ациклонуклеозидов / В.П. Кривоногов, Г.Г. Козлова, И.Р. Кильметова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т.36, №1. - С. 8-11.

32. Кильметова, И.Р. Изучение влияния нового производного пиримидина на биохимические показатели крови при острой нитратной интоксикации / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова // Материалы Х Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 614.

33. Кильметова, И.Р. Влияние нового производного пиримидина на некоторые показатели крови при острой нитратной интоксикации / И.Р. Кильметова // Материалы Х Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 614.

34. Кильметова, И.Р. Изучение антитоксических свойств нового производного пиримидина при экспериментальной нитратной интоксикации / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, Е.Н. Сковородин // Международная межвузовская научно-практическая конференция «Новые фармакологические средства в ветеринарии». - СПб., 2003. - С. 119.

35. Кильметова, И.Р. Терапевтические свойства нового производного пиримидина при острой интоксикации нитратами / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, Е.Н. Сковородин // Всероссийская научно-методическая конференция патологоанатомов ветеринарной медицины «Современные проблемы патологической анатомии, патогенеза и диагностики болезней животных». - М., 2003. - С. 206.

36. Кильметова, И.Р. Патоморфогенез поражения печени крыс при острой интоксикации нитратами / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, Е.Н. Сковородин // Всероссийская научно-методическая конференция патологоанатомов ветеринарной медицины «Современные проблемы патологической анатомии, патогенеза и диагностики болезней животных». - М., 2003. - С. 293-294.

37. Кильметова, И.Р. Влияние нового производного пиримидина - дипиперидинодиоксипропилметилурацила - на постнатальное развитие / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова // БИО. - 2003. - №3. - С. 13-14.

38. Кильметова, И.Р. Результаты применения нового производного пиримидина при острой нитратной интоксикации / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, Е.Н. Сковородин // Международная научно-практическая конференция «Пути повышения эффективности АПК в условиях вступления России в ВТО». - Уфа, 2003. - С. 358-360.

39. Кильметова, И.Р. Гепатозащитные свойства дипиперинодиоксипропилметилурацила при интоксикации животными нитратами / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, Е.Н. Сковородин // Сельскохозяйственная биология. Сер. Биология животных. - 2004. - №6. - С. 25-28.

40. Кильметова, И.Р. Влияние на гематологические показатели у гусят горьковской породы при нитратной интоксикации и коррекции производным пиримидина // Материалы XVII международной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии», посвящённой 60_летию победы в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг. - СПб, 2005. - С. 144-145.

41. Кильметова, И.Р. Коррекция нитратно-нитритных отравлений с помощью нового производного пиримидина // Региональный вестник молодых учёных. - М., 2005. - №1. - С. 153-155.

42. Кильметова, И.Р. Антитоксические свойства нового производного пиримидина / А.Ф. Исмагилова, И.Р. Кильметова, Е.Н. Сковородин // Ветеринария. - 2006. - №9. - С. 43-45.

43. Инструкция по применению дипиперидинодиоксипропилметилурацила в ветеринарии. Утверждена Управлением ветеринарии МСХ и П Республики Башкортостан. - Уфа, 2008.

44. Кильметова, И.Р. Результаты доклинических методов исследования новых производных пиримидина / И.Р. Кильметова. - Уфа, 2006. - 105 с.

45. Кильметова, И.Р. Изучение влияния нового производного пиримидина (ДППОМУ) на процессы перекисного окисления липидов и систему антиоксидантной защиты в организме кур / И.Р. Кильметова // Учёные записки КГАВМ. - Казань. - 2006. - Т. 189. - С. 87-94.

46. Кильметова, И.Р. Влияние нового производного пиримидина ДППОМУ на организм кур / И.Р. Кильметова // Учёные записки КГАВМ. - Казань, 2006. - Т. 189. - С. 94-99.

47. Кильметова, И.Р. Результаты влияния нового производного пиримидина на качество гусиных яиц / И.Р. Кильметова // Птица и птицепродукты. - 2007. - №1. - С. 50-51.

48. Кильметова, И.Р. Лечение гусей при отравлении нитратами / И.Р. Кильметова // Птицеводство. - 2007. - №3. - С. 37-38.

49. Кильметова, И.Р. Коррекция супрессированной антиинфекционной резистентности / И.Р. Кильметова // Ветеринарный врач. - Казань. - 2006. - №4. - С. 44-47.

50. Кильметова, И.Р. Применение нового производного пиримидина при принужденном откорме гусей на жирную печень / И.Р. Кильметова // Ветеринарный врач. - Казань, 2007. - №1. - С. 12-13.

51. Кильметова, И.Р. Изучение влияния нового производного пиримидина на функцию почек / И.Р. Кильметова // Материалы Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы физиологии и патологии размножения животных». - Уфа, 2007. - С. 82-83.

52. Кильметова, И.Р. Морфологические и биохимические показатели крови животных при хроническом отравлении новыми производными пиримидина / И.Р. Кильметова, Б.П. Струнин // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы и перспективы развития инновационной деятельности в агропромышленном производстве». - Уфа, 2007. - Ч. 2. - С. 198-199.

53. Кильметова, И.Р. Применение новых производных пиримидина в птицеводстве / И.Р. Кильметова. - Уфа, 2007. - 248 с.

54. Кильметова, И.Р. Токсико-фармакологические свойства дипиперидинодиоксипропилметилурацила и его влияние на организм кур / И.Р. Кильметова // Материалы первого съезда ветеринарных фармакологов. - Воронеж, 2007. - С. 344-348.

55. Кильметова, И.Р. Особенности влияния нового производного пиримидина - дипиперидинодиоксипропилметилурацила (ДППОМУ) на биохимические показатели в организме кур / И.Р. Кильметова, Б.П. Струнин // Материалы науч.-практ. конф. фармакологов РФ «Фармакологические и экотоксикологические аспекты ветеринарной медицины»: - Троицк, 2007. - С. 145-148

56. Кильметова, И.Р. Промышленный синтез и изучение фармакологической активности нового производного пиримидина / И.Р. Кильметова // Сборник научных статей «Современные проблемы интенсификации производства в реализации национального проекта «Развитие АПК». - М., 2007. - С. 134-136.

57. Кильметова И.Р. Применение нового производного пиримидина - дипиперидинодиоксипропилметилурацила (ДППОМУ) - для повышения продуктивности в птицеводстве / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, А.Р. Фаррахов, В.И. Фисинин, Ш.А. Имангулов // Методические рекомендации. - Сергиев Посад - Уфа: БГАУ, 2008. - 29с

58. Кильметова, И.Р. Эффективность применения нового производного пиримидина при нитратной интоксикации / И.Р. Кильметова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Интеграция аграрной науки и производства: состояние, проблемы и пути решения». - Уфа, 2008. - Ч. 3. - С. 69.

59. Кильметова, И.Р. Применение нового производного пиримидина - дипиперидинодиоксипропилметилурацила (ДППОМУ) в гусеводстве / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова // Методические рекомендации. - Уфа: БГАУ, 2008. - 15 с.

60. Кильметова, И.Р. 1,3 - Ди (3_пиперидино_2_гидроксипропил) - 6_метилурацил для повышения сохранности и продуктивности птиц / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова // Решение на выдачу патента РФ от 20 марта 2008. №2006145785/04 (050021).

61. Кильметова, И.Р. Применение нового производного пиримидина - дипиперидинодиоксипропилметилурацила (ДППОМУ) - для повышения продуктивности в птицеводстве / И.Р. Кильметова, А.Ф. Исмагилова, // Методические рекомендации. - М, 2008. - 29 с.