Фенотипическое разнообразие макрофагов при раке яичников

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Фенотипическое разнообразие макрофагов при раке яичников

Аннотация

Рак яичников (РЯ) - одно из наиболее распространенных гинекологических онкологических заболеваний, которое имеет самый худший прогноз и самый высокий уровень смертности среди онкогинекологических патологий. Опухолевое микроокружение, компонентами которого являются клетки иммунной системы, определяет опухолевую прогрессию и влияет на эффективность химиотерапии. Опухолеассоциированные макрофаги (ОАМ) - ключевые клетки врожденного иммунитета в опухолевом микроокружении. ОАМ играют важную роль в развитии и прогрессировании опухоли. В опухолевой ткани яичника прогностическую значимость для предсказания метастазирования и рецидивирования имеет баланс М1/М2 макрофагов, что показано на нескольких когортах пациентов. Но до сих пор открыт вопрос, посредством каких механизмов ОАМ определяют как прогрессию опухоли, так и ее чувствительность к химиотерапии. В асцитической жидкости макрофаги способны образовывать конгломераты с опухолевыми клетками (сфероиды), способствуя метастазированию. Такие метастатические единицы отличаются высокой инвазивностью и устойчивостью к химиотерапии. Кроме того, макрофаги подготавливают метастатическую нишу для перитонеальной диссеминации опухоли за счет активации местных мезотелиальных клеток и фибробластов. Понимание таких сложных межклеточных взаимодействий лежит в основе повышения эффективности противоопухолевой терапии. В данном обзоре описаны основные субпопуляции ОАМ в опухоли и асцитической жидкости и их роль в прогрессировании рака яичников.

Ключевые слова: рак яичников, опухолеассоциированные макрофаги, асцит, химиотерапия, прогрессия, сфероид

Phenotypic diversity of macrophages in ovarian cancer Anna D. Kazakova¹, Militsa A. Rakina², Irina V. Larionova^{3, 4}

Введение

Рак яичников (РЯ) - распространенное онкологическое заболевание, имеющее самый худший прогноз и высокий уровень смертности по сравнению с остальными онкогинекологическими патологиями (рак шейки матки и рак эндометрия) и злокачественными новообразованиями молочной железы. В 2018 г. в мире зарегистрировано порядка 300 тыс. новых случаев РЯ, включая 14 318 случаев в Российской Федерации, и около 184 тыс. смертей [1]. В 2020 г. доля РЯ в структуре онкологической заболеваемости населения России составляла 2,4% среди обоих полов и 4,4% среди женского населения [2].

Высокая заболеваемость РЯ сопровождается низкими показателями (35-45%) пятилетней выживаемости. К тому же отмечается низкий уровень (30%) выявления пациенток с РЯ на ранних стадиях [3]. Высокий уровень смертности от РЯ вызван бессимптомным течением опухолевого процесса и несвоевременным выявлением неопластического процесса, что особенно важно для женщин молодого возраста, а также пациенток с исходно агрессивным поведением опухоли. Клинической проблемой также является отсутствие надлежащего скрининга, что приводит к диагностике РЯ на поздних стадиях [4, 5]. Пятилетняя выживаемость пациентов с диссеминированными опухолями составляет около 25% на III стадии и не более 5% на IV стадии [6, 7].

Более 90% злокачественных опухолей яичников имеют эпителиальное происхождение. Эпителиальный РЯ - это гетерогенное заболевание, подразделяющееся на пять гистологических подтипов в соответствии с происхождением клеток, патогенезом и прогнозом: серозная карцинома высокой степени злокачественности (HGSOC; частота до 62%), эндометриоидная карцинома (ENOC; частота до 20%), светлоклеточная карцинома (CCOC; частота до 8%), муцинозная карцинома (MOC; частота до 5%) и серозная карцинома низкой степени злокачественности (LGSOC; 5%) [6, 8]. Серозная карцинома высокой степени злокачественности часто диагностируется на поздних стадиях и является агрессивным гистотипом с самым высоким уровнем смертности [9].

В настоящее время, несмотря на хороший ответ при лечении первой линией стандартной химиотерапии на основе платины/таксанов (циспла- тин/карбоплатин и паклитаксел/доцетаксел), рецидивы, связанные с множественной лекарственной устойчивостью, выявляются в течение короткого периода времени у 70% пациентов [10]. Важную роль в опухолевой прогрессии и резистентности опухоли к химиотерапии играют опухолеассоциированные макрофаги (ОАМ) как самая многочисленная популяция иммунных клеток в опухолевой ткани и асцитической жидкости [11]. рак яичник опухолеассоциированный макрофаг

ОАМ - ключевые клетки врожденного иммунитета в микроокружении опухоли и регулируют опухолевый рост, противоопухолевый адаптивный иммунный ответ, ангиогенез, ремоделирование внеклеточного матрикса, интравазацию и экстравазацию. ОАМ создают благоприятные условия для метастатических клеток во вторичных органах и модулируют эффективность различных видов терапии [12]. Принято считать, что М1-подобные макрофаги проявляют противоопухолевую активность, способствуя активации адаптивного иммунного ответа и воспаления, тогда как М2-подобные макрофаги, напротив, подавляют иммунную функцию в микроокружении опухоли, индуцируют ангиогенез, поддерживают рост опухоли и метастазирование [13]. Однако эта классификация основана на наблюдаемом феномене in vitro и лишь схематично отражает векторы поляризации макрофагов in vivo, в том числе их поляризацию в опухолевом микроокружении. В каждом типе рака ОАМ могут иметь специфические фенотипы и могут быть представлены гетерогенными популяциями. При анализе роли макрофагов в прогрессировании РЯ следует учитывать как ОАМ, инфильтрирующие опухоль, так и ОАМ, тесно взаимодействующие с опухолевыми клетками в асцитической жидкости.

Цель данного обзора - систематизация и представление современных данных о роли ОАМ в прогрессировании рака яичников и их фенотипическом и функциональном разнообразии, а также анализ возможных терапевтических подходов в лечении рака яичников посредством воздействия на ОАМ.

Внутриопухолевые макрофаги

Ряд исследований продемонстрировал положительную корреляцию общего количества С068-позитивных ОАМ в опухолевой ткани с неблагоприятным прогнозом РЯ [14, 15]. Связь поляризации макрофагов (М1 и М2) с выживаемостью больных раком яичников продемонстрирована в многочисленных исследованиях. Метаанализ девяти исследований, включающих 794 пациента, выявил, что более высокое соотношение M1(iNOS+ или HLA-DR+)/M2(CD163+) связано с благоприятным исходом РЯ [16]. Кроме того, повышенное соотношение M1/M2 ассоциировано с лучшей выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и общей 5-летней выживаемости при РЯ [15, 16]. Напротив, снижение ВБП коррелирует с высокой плотностью CD163+ ОАМ и более высоким соотношением CD163/CD68 [16]. Иммуногистохимический (ИГХ) анализ образцов эпителиального рака яичников III--IV стадий выявил, что более высокие показатели ВБП и общей выживаемости (ОВ) отмечались у пациентов с низким уровнем экспрессии CD 163 по сравнению со случаями с высокой экспрессией CD 163 [17]. Снижение соотношения М1/М2 наблюдалось при РЯ на поздних стадиях (III--IV), при этом количество CD 163+ ОАМ положительно коррелировало со стадией заболевания и размером остаточной опухоли [15]. Ассоциация M1(CD14+CD80+)/M2(CD14+CD163+) с ОВ и ВБП наблюдалась у пациентов с разными гистотипами РЯ, включая метастатические формы заболевания [18]. Плотность CD206+ макрофагов не имела прогностического значения, но более высокое соотношение CD206/CD68 оказалось связанным с худшими показателями ВБП и ОВ [19].

Как упоминалось выше, ОАМ могут иметь уникальные для каждого рака фенотипы и могут быть представлены гетерогенными субпопуляциями, экспрессирующими специфические маркеры. В ряде исследований обнаружена ассоциация субпопуляций макрофагов с клиническими и патологическими параметрами РЯ.

Так, в периферической крови пациенток с РЯ доля PD-L1+ CD68+ клеток среди всех CD68+ клеток и интенсивность окрашивания PD-L1 на CD68+ клетках значительно выше по сравнению со онкологически здоровыми лицами [20]. Кроме того, эти параметры повышены при поздних стадиях рака [20]. ИГХ и иммунофлуоресцентный анализ образцов опухолей яичника показали, что сниженное соотношение M1(HLA-DR+ или iNOS+)/M2(CD163+ или VEGF+) и повышенная плотность COX-2+ макрофагов являются предикторами плохой выживаемости [21]. Кроме того, ОАМ при РЯ экспрессируют ингибитор активации Т-клеток B7-H4 [22]. Важно, что подавление активности B7-H4 восстанавливало способность макрофагов стимулировать Т-клетки и способствовало регрессии опухоли in vivo [22].

Инфильтрация CD163+ О AM коррелирует с более высокой экспрессией белка ZEB1, который является индуктором эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) [23]. Экспрессия ZEB1 обнаружена в ОAM, а количество ZEB1+ макрофагов коррелирует с более низкой выживаемостью и более высокой экспрессией хемокинового рецептора CCR2 и матриксной металлопротеиназы MMP9 у пациентов с РЯ [23]. ИГХ-исследование образцов пациентов с РЯ показало, что инфильтрация CD68+ ОAM и экспрессия ядерного негистонового белка амфотерина (HMGB1) тесно коррелируют с метастазированием в лимфатические узлы и плохой выживаемостью. ОАМ, выделенные из асцита пациентов с РЯ, усиливали лимфангиогенез на модели in vitro, индуцируя пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток лимфатических сосудов [24]. Микроматричный анализ показал высокий уровень гена инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) в ОАМ пациентов с РЯ по сравнению с недифференцированными миелоидными клетками. In vitro установлено, что IGF 1-позитивные ОАМ усиливают пролиферацию и миграцию опухолевых клеток яичника [25].

Таким образом, основным параметром, связанным с прогнозом РЯ, служит не общее количество макрофагов, а соотношение М1/М2 макрофагов. Преобладание макрофагов М1 связано с благоприятным исходом заболевания, в то время как большая доля М2 макрофагов, а также других субпопуляций (COX-2+, B7-H4+, IGF1+ и т.д.) коррелирует с низкими показателями ОВ и ВБП.

Асцитические макрофаги

Большинство злокачественных опухолей метастазирует, используя лимфатический и/или гематогенный пути, в то время как при РЯ опухолевые клетки преимущественно распространяются через перитонеальную жидкость [26]. Такой вариант метастазирования называется имплантационным. Начиная со второй стадии развития опухоли, у пациентов с РЯ наблюдается патологическое скопление асцитической жидкости [27].

Асцитическая жидкость накапливается в результате увеличения площади поперечного сечения микрососудов, выстилающих брюшную полость. Опухолевые клетки активно секретируют фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и цитокины IL-6 и IL-8, что приводит к повышенной проницаемости капилляров для различных белков, факторов роста и жидкости. Высокая концентрация общего белка в асцитической жидкости уменьшает разницу между перитонеальным, онкотическим и плазматическим давлениями, что направляет поток жидкости в брюшную полость [28, 29]. Кроме того, опухолевые клетки, воздействуя на лимфатические сосуды, приводят к их обструкции, что влечет за собой нарушение процесса реабсорбции избыточной жидкости, увеличение вязкости и изменение направления тока лимфы [26, 30, 31].

В состав асцитической жидкости входят клеточные элементы и продукты их метаболизма: цитокины, хемокины, ростовые факторы. Клеточный компонент асцитической жидкости представлен опухолевыми, стромальными и иммунными клетками [29]. Опухолевые клетки отделяются от первичной опухоли и переходят в асцитическую жидкость.

В асцитической жидкости опухолевые клетки могут быть представлены свободно плавающими одиночными клетками, но зачастую опухолевые клетки, взаимодействуя друг с другом и с окружающей стромой, формируют многоклеточные конгломераты - сфероиды. Тенденция к образованию сфероидов обусловлена тем, что одиночные плавающие клетки подвержены аноикису, частному случаю апоптоза, происходящему в результате нарушения адгезии клеток [32]. В составе сфероидов опухолевые клетки формируют межклеточные связи друг с другом и/или с иммунными/стромальными элементами: макрофагами и фибробластами [33]; тем самым повышается выживаемость опухолевых клеток [34]. Макрофаги и фибробласты зачастую формируют центральную часть сфероида и удерживают опухолевые клетки [13, 35]. Сфероиды являются метастатической единицей рака яичников благодаря высокой инвазивности и устойчивости к химиотерапии [35, 36]. Опухолевые клетки в составе сфероидов претерпевают частичный (ЭМП), необходимый для поддержания структуры сфероида, что важно для выживания, пролиферации и метастазирования при РЯ [36, 37].

Полногеномное секвенирование образцов первичной опухоли и сфероидов, выделенных из асцитической жидкости, выявило наличие трех кластеров, характеризующихся специфическими профилями CNA (аберрации числа копий ДНК) [38]. Первый кластер был представлен клетками первичной опухоли, а второй и третий - опухолевыми сфероидами. Сфероиды второго кластера отличались от третьего тем, что демонстрировали профиль CNA, аналогичный клеткам первичной опухоли. 36,8% однонуклеотидных вариантов (SNV) оказалось одинаковым для клеток первичных опухолей и сфероидов, 35,7% SNV встречалось только в первичных опухолях и 25,7% SNV были свойственны только сфероидам. По мнению авторов исследования, наличие уникальных мутаций в сфероидах объясняется тем, что в ходе клонального развития опухоли первичные клоны клеток могут переходить в асцитическую жидкость и формировать сфероиды или погибать. Таким образом, анализ опухолевых клеток в составе асцитической жидкости может предоставлять информацию о мутационном ландшафте первичной опухоли. Интересно, что опухолевые клетки в асцитической жидкости имеют мутацию p.G12D в протоонкогене KRAS, которая связана с приобретением устойчивости к аноикису и дальнейшей способности к росту и пролиферации [38].

Опухолевые клетки, фибробласты и макрофаги активно секретируют различные цитокины, факторы роста и другие вещества, формируя благоприятную среду как для опухоли, так и для будущих метастазов посредством подготовки преметастатических и метастатических ниш. В этом плане асцитическая жидкость служит средой для переноса данных молекул в другие ткани и органы. Так, преметастатическая ниша формируется в результате активации перитонеальных фибробластов и мезотелиальных клеток фактором роста опухоли Я1 (TGF-Я1), фактором роста гепатоцитов (HGF), рост-зависимым онкогеном 1 (GRO-1) и инсулиноподобным фактором роста (IGF-1) [39, 40].

ОАМ - самая многочисленная популяция иммунных клеток в асцитической жидкости. В асцитической жидкости ОАМ чаще всего представлены М2 субпопуляцией, которая характеризуется высокой экспрессией «ска- венджер рецепторов» CD 163 и CD204, а также иммуносупрессивных факторов (цитокинов IL-10 и IL-18 и хемокинов CCL18 и CCL22). Макрофаги М1 фенотипа экспрессируют цитокины интерферон гамма (IFN-y) и IL-12. Кроме того, встречаются макрофаги смешанного фенотипа, экспрессирующие CD163 и IL-10, характерные для М2 субпопуляции, а также CD86 и фактор некроза опухоли а (TNF-а), характерные для М1 субпопуляции. ОАМ М2 фенотипа поддерживают рост, метастазирование рака яичников и индуцируют устойчивость к химиотерапии [41, 42].

ОАМ, выделенные из асцитической жидкости пациентов с РЯ, демонстрируют проопухолевые свойства. Так, в составе асцитической жидкости выявлены две субпопуляции макрофагов: М1 (CD14+/CD80+/Glut1+) и М2 (CD14+/CD163+). Преобладание M1 макрофагов связано с хорошим ответом на платиносодержащие препараты и более длительной общей и безре- цидивной выживаемостью больных РЯ [43]. Транскриптомный анализ ОАМ, выделенных из асцитической жидкости пациентов с РЯ (серозная и светлоклеточная карцинома), выявил две сигнатуры генов: сигнатуру A, характеризующуюся гиперэкспрессией проопухолевых маркеров (CD 163, PCOLCE2, IL-6), относящихся к ремоделированию внеклеточного матрикса, и сигнатуру B с низкой экспрессией проонкогенных и иммуносупрес- сивных маркеров и повышенной регуляцией генов, связанных с сигналин- гом интерферона [42]. Для пациентов, демонстрирующих сигнатуру А, характерна короткая общая выживаемость, а для больных с сигнатурой В - благоприятный клинический исход [42].

Секвенирование РНК показало, что CD 163+ или CD206+ ОАМ, выделенные из асцитической жидкости пациентов с HGSOC, имеют повышенную экспрессию проопухолевых факторов роста и цитокинов, например, лиганда хемокина 18 (CCL18), фактора стволовых клеток (KITLG или SCF), семафорина 6В (SEMA6B), белка S100B, фактора роста эндотелия сосудов В (VEGFB), и медиаторов, подавляющих опухолевый рост, в частности, хемокинов CXCL10 и CXCL11, интерлейкина 15 (IL-15), цитокинов 10 и 14 семейства фактора некроза опухоли (TNFSF10 и TNFSF14) [44]. Повышенная экспрессия белков, участвующих в ремоделировании внеклеточного матрикса (ADAMTS2, CTSB, FBLN5) и факторов комплемента (C1QC и CR1L), также была обнаружена в ОАМ, экспрессирующих CD163 или CD206. ОАМ из асцитической жидкости также продуцируют хемоки- ны CCL5, CXCL8, CCL18, CXCL2, CXCL3 и антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL1RN), действуя как аттрактанты для рекрутирования новых моноцитов/макрофагов [44].

С помощью секвенирования РНК единичных клеток показано, что в асцитической жидкости пациентов с HGSOC транскриптомный профиль макрофагов представлен соотношением М1 макрофагов, высоко экспрессирующих гены рецептора интерферона у (IFNGR1), CD36, РНК- геликазы DDX5 и антигена ядерной дифференцировки миелоидных клеток (MNDA), и М2 макрофагов, экспрессирующих гены воспалительного фактора аллотрансплантата-1 (AIF1) и домена иммуноглобулина (VISG4). Также авторы исследования обнаружили, что неадъювантная химиотерапия способствует смещению макрофагального фенотипа с М1 в сторону М2, что, возможно, индуцирует химиорезистентность при РЯ. Однако транскриптомный профиль ОАМ под воздействием неоадъювантной химиотерапии не изучался [45].

Макрофаги в асцитической жидкости находятся как в виде единичных клеток [37], так и в составе опухолевых сфероидов, формируя центр сфероида. В составе сфероидов макрофаги в основном представлены М2 субпопуляцией [46]. Белки, продуцируемые макрофагами, защищают опухолевые клетки от аноикиса, участвуют в подготовке преметастатических и метастатических ниш, а также поддерживают пролиферацию опухолевых клеток [46-48]. Результаты проточной цитометрии, проведенной спустя восемь недель после введения опухолевых клеток в перитонеальную полость мышей, показали повышенное содержание F4/80+, CD11b+ и CD68+ макрофагов в перитонеальной жидкости, экспрессирующих маркеры М2 макрофагов (CD163, CD206 и CX3CR1) [13].

Доказана ключевая роль макрофагов в формировании опухолевых сфероидов и, следовательно, в развитии устойчивости к химиотерапии и метастазировании. Анализ асцитической жидкости пациентов с РЯ выявил наличие крупных сфероидов, состоящих из EGFR+ опухолевых клеток и EGF+ макрофагов, расположенных в центре, что объясняет возможный способ формирования сфероидов [13]. Рецептор эпидермального фактора роста EGFR усиливает рост, инвазию и метастазирование опухолей [49]. В асцитической жидкости эпидермальный фактор роста (EGF), секретируемый макрофагами, индуцирует миграцию EGFR+ опухолевых клеток. EGF способствует адгезии EGFR+ опухолевых клеток к макрофагам посредством взаимодействия молекул клеточной адгезии ICAM1 и интегрина aMЯ2. Применение эрлотиниба, противоопухолевого препарата, блокирующего активность тирозинкиназы рецептора EGF, снижает количество ОАМ и ингибирует формирование сфероидов in vivo [13]. Также известен другой механизм образования сфероидов [50].

Хемокин CCL18, продуцируемый макрофагами, индуцирует экспрессию белка ZEB1 в опухолевых клетках, приводящему к запуску ЭМП, и стимулирует секрецию макрофагального колониестимулирующего фактора (M-CSF). В эксперименте in vivo опухолевые сфероиды с гиперэкспрессией ZEB1 и наличием ОАМ демонстрировали высокую способность к диссеминации, а их наличие существенно снижало выживаемость модельных животных. Подавление ZEB1 нарушало образование сфероидов и снижало метастатический потенциал клеток РЯ [50].

Макрофаги, находящиеся в опухолевом микроокружении, служат основным источником проангиогенных факторов и принимают участие в регуляции ангиогенеза посредством влияния на функциональное состояние эндотелиальных клеток [51].

Так, способность влиять на функционал клеток эндотелия показана для CD33+CD68+MHCII-CD206+ М2 макрофагов, выделенных из асцитической жидкости пациентов, и MHCП-М2 макрофагов, полученных из асцитической жидкости мышей с раком яичников. При этом механизм действия независим от главного проангиогенного фактора VEGF, а опосредован рецептором колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R) [52]. Исследования на мышиных моделях показали, что проницаемость и межклеточные связи эндотелиальных клеток брюшной полости опосредованы киназой 1, являющейся регулятором апоптоза (ASK1).

В результате изменений через межклеточные соединения эндотелиальных клеток осуществляется активная трансмиграция макрофагов в перитонеальную полость. Как оказалось, ASK1 принимает участие и в формировании сфероидов в асцитической жидкости [53]. В модели in vivo дефицит ASK1 приводил к уменьшению количества CD68+ макрофагов в составе сфероидов, но при этом общее количество ОАМ оставалось неизменным. Это наблюдение свидетельствует о том, что ASK1 играет важную роль в формировании сфероидов, содержащих ОАМ, и в перитонеальном метастазировании РЯ [53].

Как уже упоминалось ранее, асцитическая жидкость содержит различные растворимые факторы, источниками которых служат ОАМ, опухолевые клетки и стромальные элементы.

Эти факторы принимают активное участие в прогрессировании РЯ [13, 50, 54]. В результате транскриптомного анализа выявлено несколько сигнальных молекул, обеспечивающих взаимодействие опухолевых клеток и ОАМ в асцитической жидкости пациентов с HGSOC: цитокины, индуцирующие STAT3 сигналинг (IL-10, IL-6, LIF), трансформирующий фактор роста TGFЯ1, экспрессирующийся ОАМ, ген WNT7A, продуцируемый опухолевыми клетками, гены, кодирующие белки семейства S100, хемокины, эфрины и их рецепторы.

По сравнению с опухолевыми клетками в ОАМ асцитической жидкости обнаружена высокая экспрессия IL-10, TGFb1, S100A8, S100A9 и IL10RA [55]. Помимо TGFЯ1, ОАМ асцитической жидкости продуцируют тенасцин С (TNC) и фибронектин (FN1), которые стимулируют миграцию опухолевых клеток [33].

На миграцию опухолевых клеток также влияет высокая экспрессия макрофагами фактора иммуносупрессии CCL18 [56, 57]. Уровень экспрессии CCL18 в асцитической жидкости при РЯ значительно превышает таковой в перитонеальной жидкости при доброкачественных гинекологических новообразованиях. Исследование in vitro показало, что культивирование клеточных линий CaOV3 и OVCAR3 в присутствии асцитической жидкости, содержащей CCL18, повышает миграцию опухолевых клеток. Активность миграции положительно зависела от концентрации CCL18 в растворе [58].

Наличие сфероидов с высоким содержанием CD68+ макрофагов (>14,5%) коррелирует с низкой пятилетней выживаемостью больных РЯ [13]. Интересно, что макрофаги асцитической жидкости и макрофаги, находящиеся в опухолевой ткани, имеют некоторые различия [40, 59]. В асцитической жидкости макрофаги экспрессируют эктонуклеотидазы CD39 и CD73, тогда как тканевые макрофаги демонстрируют низкий уровень экспрессии CD39 и вовсе не экспрессируют CD73. Эктонуклеотидазы CD39 и CD73 превращают свободный внеклеточный АТФ в аденозин, который выполняет функцию хемокина для моноцитов [59].

Таким образом, макрофаги являются одним из ключевых компонентов в асцитическом микроокружении опухоли яичника. ОАМ активно секрети- руют в окружающее пространство множество молекул (таблица), которые стимулируют прогрессирование опухоли и индуцируют резистентность к терапии.

Ключевые факторы, продуцируемые ОАМ в асцитической жидкости, и их роль в прогрессировании рака яичников [Key factors produced by TAMs in ascitic fluid and their role in the progression of ovarian cancer]

Заключение

Таким образом, ОАМ являются одними из ключевых игроков в развитии и прогрессировании рака яичников посредством взаимодействия с опухолевыми клетками как в первичной опухоли, так и в асцитической жидкости, и стимулирования миграции, инвазии, образования преметаста- тических/метастатических ниш, химиорезистентности и иммуносупрессии. В связи с чем важно обратить пристальное внимание на изучение фенотипического разнообразия макрофагов, которое также отражает их функциональную активность. Понимание взаимодействий ОАМ с опухолевыми клетками позволит разработать стратегии таргетинга макрофагов. В прогрессировании РЯ межклеточные взаимодействия занимают центральное место, так как именно они обеспечивают активное имплантационное ме- стастазирование. Поиск новых мишеней на основе ОАМ позволит разработать принципиально новые терапевтические подходы. Кроме того, разработка эффективных маркеров прогноза течения заболевания и предсказания эффективности химиотерапии позволит рационализировать терапию на основе учета риска метастазирования и рецидивирования РЯ.

Список источников

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries // CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018. Vol. 68, № 6. PP. 394-424. doi: 10.3322/caac.21492

2. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (Заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. 252 с.

3. Ефимова О.А., Сафонова М.А. Эпидемиология рака яичников на ранних стадиях // Acta Medica Eurasica. 2018. № 4.

4. Спиридонова Н.В., Демура А.А., Щукин В.Ю. Оценка сопутствующей гинекологической патологии в группе пациенток репродуктивного возраста с опухолями и опухолевидными образованиями яичников // Медицинский алфавит. 2020. № 16. С. 10-14. doi: 10.33667/2078-5631-2020-16-10-14

5. Momenimovahed Z., Tiznobaik A., Taheri S., Salehiniya H. Ovarian cancer in the world: epidemiology and risk factors // International Journal of Women's Health. 2019. Vol. 11. PP. 287-299. doi: 10.2147/IJWH.S197604

6. Narod S. Can advanced-stage ovarian cancer be cured? // Nature Reviews Clinical Oncology. 2016. Vol. 13, № 4. PP. 255-261. doi: 10.1038/nrclinonc.2015.224

7. Matulonis U.A., Sood A.K., Fallowfield L., Howitt B.E., Sehouli J., Karlan B.Y. Ovarian

cancer // Nature Reviews Disease Primers. 2016.№ 2. A. 16061. doi:

10.1038/nrdp.2016.61

8. Reid B.M., Permuth J.B., Sellers T.A. Epidemiology of ovarian cancer: a review // Cancer Biology & Medicine. 2017. Vol. 14, № 1. PP. 9-32. doi: 10.20892/j.issn.2095- 3941.2016.0084

9. Baci D., Bosi A., Gallazzi M., Rizzi M., Noonan D.M., Poggi A., Bruno A., Mortara L. The ovarian cancer tumor immune microenvironment (TIME) as target for therapy: a focus on innate immunity cells as therapeutic effectors // International Journal of Molecular Sciences. 2020. Vol. 21, № 9. A. 3125. doi: 10.3390/ijms21093125

10. Henderson J.T., Webber E.M., Sawaya G.F. Screening for ovarian cancer updated evidence report and systematic review for the US preventive services task force // Journal of the American Medical Association. 2018. Vol. 319, № 6. PP. 595-606. doi: 10.1001/jama.2017.21421

11. Osborn G., Stavraka C., Adams R., Sayasneh A., Ghosh S., Montes A., Lacy K.E., Kris- teleit R., Spicer J., Josephs D.H., Arnold J.N., Karagiannis S.N. Macrophages in ovarian cancer and their interactions with monoclonal antibody therapies // Clinical and Experimental Immunology. 2021. uxab020. doi: 10.1093/cei/uxab020

12. Larionova I., Tuguzbaeva G., Ponomaryova A., Stakheyeva M., Cherdyntseva N., Pavlov V., Choinzonov E., Kzhyshkowska J. Tumor-associated macrophages in human breast, colorectal, lung, ovarian and prostate cancers // Frontiers in Oncology. 2020. № 10. A. 566511. doi: 10.3389/fonc.2020.566511

13. Yin M., Li X., Tan S., Zhou H.J., Ji W., Bellone S., Xu X., Zhang H., Santin A.D., Lou G., Min W. Tumor-associated macrophages drive spheroid formation during early transcoe- lomic metastasis of ovarian cancer // The Journal of Clinical Investigation. 2016. Vol. 126, № 11. PP. 4157-4173. doi: 10.1172/JCI87252

14. Monfort A., Owen S., Piskorz A.M., Supernat A., Moore L., Al-Khalidi S., Bohm S., Pharoah P., McDermott J., Balkwill F.R., Brenton J.D. Combining measures of immune infiltration shows additive effect on survival prediction in high-grade serous ovarian carcinoma // British Journal of Cancer. 2020. № 122. PP. 1803-1810. doi: 10.1038/s41416- 020-0822-x

15. Zhang M., He Y., Sun X., Li Q., Wang W., Zhao A., Di W. A high M1/M2 ratio of tumor- associated macrophages is associated with extended survival in ovarian cancer patients // Journal of Ovarian Research. 2014. № 7. A. 19. doi: 10.1186/1757-2215-7-19

16. Yuan X., Zhang J., Li D., Mao Y., Mo Y., Du W., Ma X. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in ovarian cancer: a meta-analysis // Gynecologic Oncology. 2017. Vol. 147. № 1. PP. 181-187. doi: 10.1016/j.ygyno.2017.07.007

17. Lan C., Huang X., Suxia L., Huang H., Cai Q., Wan T., Lu J., Liu J. Expression of M2- polarized macrophages is associated with poor prognosis for advanced epithelial ovarian cancer // Technology in Cancer Research & Treatment. 2013. Vol. 12, № 3. PP. 259-267. doi: 10.7785/tcrt.2012.500312

18. Maccio A., Gramignano G., Cherchi M.C., Tanca L., Melis L., Madeddu C. Role of M1-polarized tumor-associated macrophages in the prognosis of advanced ovarian cancer patients // Scientific Reports. 2020. № 10. A. 6096. doi: 10.1038/s41598-020-63276-1

19. Page C., Marineau A., Bonza P.K., Rahimi K., Cyr L., Labouba I., Madore J., Delvoye N., Mes-Masson A.-M., Provencher D.M., Cailhier J.-F. BTN3A2 expression in epithelial ovarian cancer is associated with higher tumor infiltrating T cells and a better prognosis // PLoS One. 2012. Vol. 7, № 6. e38541. doi: 10.1371/journal.pone.0038541

20. Qu Q.-X., Quin H., Shen Y., Zhu Y.-B., Zhang X.-G. The increase of circulating PD-L1- expressing CD68(+) macrophage in ovarian cancer // Tumor Biology. 2016. № 37. PP. 5031-5037. doi: 10.1007/s13277-015-4066-y

21. He Y.-F., Zhang M.-Y., Wu X., Sun X.-J., Xu T., He Q.-Z., Di W. High MUC2 expression in ovarian cancer is inversely associated with the M1/M2 ratio of tumor-associated macrophages and patient survival time // PLoS One. 2018. Vol. 8, № 12. e79769. doi: 10.1371/journal.pone.0079769

22. Kryczek I., Zou L., Rodriguez P., Zhu G., Wei S., Mottram P., Brumlik M., Cheng P., Curiel T., Myers L., Lackner A., Alvarez X., Ochoa A., Chen L., Zou W. B7-H4 expression identifies a novel suppressive macrophage population in human ovarian carcinoma // Journal of Experimental Medicine. 2006. Vol. 203, № 4. PP. 871-881. doi: 10.1084/jem.20050930

23. Cortes M., Sanchez-Moral L., Barrios O., Fernandez-Acenero M., Martinez-Campanario M.C., Esteve-Codia A., Darling D.S., Gyorffy B., Lawrence T., Dean D.C., Postigo A. Tumor- associated macrophages (TAMs) depend on ZEB1 for their cancer-promoting roles // European Molecular Biology Organization Journal. 2017. № 36. PP. 3336-3355. doi: 10.15252/embj.201797345

24. Zhang W., Tian J., Hao Q. HMGB1 combining with tumor-associated macrophages enhanced lymphangiogenesis in human epithelial ovarian cancer // Tumour Biology. 2014. № 35. PP. 2175-2186. doi: 10.1007/s13277-013-1288-8

25. Liu L., Wang X., Li X., Wu X., Tang M., Wang X. Upregulation of IGF1 by tumor- associated macrophages promotes the proliferation and migration of epithelial ovarian cancer cells // Oncology Reports. 2018. Vol. 39, № 2. PP. 818-826. doi: 10.3892/or.2017.6148

26. Yeung T.-L., Leung C.S., Yip K.-P., Au Yeung C.L., Wong S.T.C., Mok S.C. Cellular and molecular processes in ovarian cancer metastasis. A review in the theme: cell and molecular processes in cancer metastasis // The American Journal of Physiology. 2015. Vol. 309, № 7. PP. 444-C456. doi: 10.1152/ajpcell.00188.2015

27. Huang L.-L., Xia H.H.-X., Zhu S.-L. Ascitic fluid analysis in the differential diagnosis of ascites: focus on cirrhotic ascites // Journal of Clinical and Translational Hepatology. 2014. Vol. 2, № 1. PP. 58-64. doi: 10.14218/JCTH.2013.00010

28. Виллерт А.Б., Коломиец Л.А., Юнусова Н.В., Иванова А.А. Асцит как предмет исследований при раке яичников // Сибирский онкологический журнал. 2019. № 18 (1). С. 116-123. doi: 10.21294/1814-4861-2019-18-1-116-123

29. Rickard B.P., Conrad C., Sorrin A.J., Ruhi M.K., Reader J.C., Huang S.A., Franco W., Scarcelli G., Polacheck W.J., Roque D.M., Carmen M.G., Huang H.-C., Demirci U., Rizvi I. Malignant ascites in ovarian cancer: cellular, acellular, and biophysical determinants of molecular characteristics and therapy response // Cancers (Basel). 2021. Vol. 13, № 17. A. 4318. doi: 10.3390/cancers13174318

30. Feki A., Berardi P., Bellingan G., Major A., Krause K.-H., Petignat P., Zehra R., Per-

vaiz S., Irminger-Finger I. Dissemination of intraperitoneal ovarian cancer: discussion of mechanisms and demonstration of lymphatic spreading in ovarian cancer model // Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2009. Vol. 72,№1. PP. 1-9. doi:

10.1016/j.critrevonc.2008.12.003

31. Kipps E., Tan D.S.P., Kaye S.B. Meeting the challenge of ascites in ovarian cancer: new avenues for therapy and research // Nature Reviews Cancer. 2013. № 13. PP. 273-282. doi: 10.1038/nrc3432

32. Gilmore A.P. Anoikis // Cell Death and Differentiation. 2005. № 12. PP. 1473-1477. doi: 10.1038/sj.cdd.4401723

33. Steitz A.M., Steffes A., Finkernagel F., Unger A., Sommerfeld L., Jansen J.M., Wagner U., Graumann J., Mьller R., Reinartz S. Tumor-associated macrophages promote ovarian cancer cell migration by secreting transforming growth factor beta induced (TGFBI) and tenascin C // Cell Death & Disease. 2020. № 11. A. 249. doi: 10.1038/s41419-020-2438-8

34. Motohara T., Masuda K., Morotti M., Zheng Y., El-Sahhar S., Chong K.Y., Wietek N., Alsaadi A., Karaminejadranjbar M., Hu Z., Artibani M., Gonzalez L.S., Katabuchi H., Saya H., Ahmd A.A. An evolving story of the metastatic voyage of ovarian cancer cells: cellular and molecular orchestration of the adipose-rich metastatic microenvironment // Oncogene. 2019. № 38. PP. 2885-2898. doi: 10.1038/s41388-018-0637-x

35. Gao Q., Yang Z., Xu S., Li X., Yang X., Jin P., Liu Y., Zhou X., Zhang T., Gong C., Wei X., Liu D., Sun C., Chen G., Hu J., Meng L., Zhou J., Sawada K., Fruscio R., Grunt T.W., Wischhusen J., Varga-Hernandez V.M., Pothuri B., Coleman R. Heterotypic CAF-tumor spheroids promote early peritoneal metastasis of ovarian cancer // Journal of Experimental Medicine. 2019. Vol. 216, № 3. PP. 688-703. doi: 10.1084/jem.20180765

36. Winter S.J., Miller H.A., Steinbach-Rankins J.M. Multicellular ovarian cancer model for evaluation of nanovector delivery in ascites and metastatic environments // Pharmaceutics. 2021. Vol. 13, № 11. A. 1891. doi: 10.3390/pharmaceutics13111891

37. Capellero S., Erriquez J., Battistini C., Porporato R., Scotto G., Borella F., Di Renzo M.F., Valabrega G., Olivero M. Ovarian cancer cells in ascites form aggregates that display a hybrid epithelial-mesenchymal phenotype and allows survival and proliferation of metastasizing cells // The International Journal of Molecular Sciences. 2022. Vol. 23, № 2. A. 833. doi: 10.3390/ijms23020833

38. Kim S., Kim S., Kim J., Kim B., Kim S.I., Kim M., Kwon S., Song Y.S. Evaluating tumor evolution via genomic profiling of individual tumor spheroids in a malignant ascites // Scientific Reports. 2018. Vol. 8. A. 12724. doi: 10.1038/s41598-018-31097-y

39. Uruski P., Mikula-Pietrasik J., Pakula M., Budkiewicz S., Drzewiecki M., Gaiday A.N., Wierzowiecka M., Naumowicz E., Moszynski R., Tykarski A., Ksiazek K. Malignant ascites promote adhesion of ovarian cancer cells to peritoneal mesothelium and fibroblasts // The International Journal of Molecular Sciences. 2021. Vol. 22, № 8. A. 4222. doi:

0. 3390/ijms22084222

40. Wang J., Liu C., Chang X., Qi Y., Zhu Z., Yang X. Fibrosis of mesothelial cell-induced peritoneal implantation of ovarian cancer cells // Cancer Management and Research. 2018. Vol. 10. PP. 6641-6647. doi: 10.2147/CMAR.S183043

41. Worzfeld T., Pogge von Strandmann E., Huber M., Adhikary T., Wagner U., Reinartz S., Mьller R. The unique molecular and cellular microenvironment of ovarian cancer // Frontiers in Oncology. 2017. № 7. P. 24. doi: 10.3389/fonc.2017.00024

42. Adhikary T., Wortmann A., Finkernagel F., Lieber S., Nist A., Stiewe T., Wagner U., Mьller-Brьsselbach S., Reinartz S., Mьller R. Interferon signaling in ascites-associated macrophages is linked to a favorable clinical outcome in a subgroup of ovarian carcinoma patients // BMC Genomics. 2017. № 18. A. 243. doi: 10.1186/s12864-017-3630-9

43. Maccio A., Gramignano G., Cherchi M.C., Tanca L., Melis L., Madeddu C. Role of M1- polarized tumor-associated macrophages in the prognosis of advanced ovarian cancer patients // Scientific Reports. 2020. № 10. A. 6096. doi: 10.1038/s41598-020-63276-1

44. Worzfeld T., Finkernagel F., Reinartz S., Konzer A., Adhikary T., Nist A., Stiewe T., Wagner U., Looso M., Graumann J., Muller R. Proteotranscriptomics reveal signaling networks in the ovarian cancer microenvironment // Molecular & Cellular Proteomics. 2018. Vol. 17, № 2. PP. 270-289. doi: 10.1074/mcp.RA117.000400

45. Izar B., Tirosh I., Stover E.H., Wakiro I., Cuoco M.S., Alter I., Rodman C., Leeson R., Su M.J., Shah P., Iwanicki M., Walker S.R., Kanodia A., Melms J.C., Mei S., Lin J.-R., Porter C.B.M., Slyper M., Waldman J., Jerby-Arnon L., Ashenberg O., Brinker T.J., Mills C., Rogava M., Vigneau S., Sorger P.K., Garraway L.A., Konstantinopoulos P.A., Liu J.B., Matulonis U., Johnson B.E., Rozenblatt-Rosen O., Rotem A., Regev A. A single-cell landscape of high-grade serous ovarian cancer // Journal of Natural Medicines.

2020. № 26. PP. 1271-1279. doi: 10.1038/s41591-020-0926-0

46. Takaishi K., Komohara Y., Tashiro H., Ohtake H., Nakagawa T., Katabuchi H., Takeya M. Involvement of M2-polarized macrophages in the ascites from advanced epithelial ovarian carcinoma in tumor progression via STAT3 activation // Cancer Science. 2010. Vol. 101, № 10. PP. 2128-2136. doi: 10.1111/j.1349-7006.2010.01652.x

47. Cavazzoni E., Bugiantella W., Graziosi L., Franceschini M.S., Donini A. Malignant ascites: pathophysiology and treatment // The International Journal of Clinical Oncology. 2013. № 18. PP. 1-9. doi: 10.1007/s10147-012-0396-6

48. Yin M., Shen J., Yu S., Fei J., Zhu X., Zhao J., Zhai L., Sadhukhan A., Zhou J. Tumor- associated macrophages (TAMs): a critical activator in ovarian cancer metastasis // On- coTargets and Therapy. 2019. Vol. 12. PP. 8687-8699. doi: 10.2147/OTT.S216355

49. Sigismund S., Avanzato D., Lanzetti L. Emerging functions of the EGFR in cancer // Molecular Oncology. 2018. Vol. 12, № 1. PP. 3-20. doi: 10.1002/1878-0261.12155

50. Long L., Hu Y., Long T., Lu X., Tuo Y., Li Y., Ke Z. Tumor-associated macrophages induced spheroid formation by CCL18-ZEB1-M-CSF feedback loop to promote transcoe- lomic metastasis of ovarian cancer // The Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2021. Vol. 9, № 12. e003973. doi: 10.1136/jitc-2021-003973

51. Larionova I., Kazakova E., Gerashchenko T., Kzhyshkowska J. New angiogenic regulators produced by TAMs: perspective for targeting tumor angiogenesis // Cancers (Basel).

2021. Vol. 13, № 13. A. 3253. doi: 10.3390/cancers13133253

52. Moughon D.L., He H., Schokrpur S., Jiang Z.K., Yaqoob M., David J., Lin C., Iruela- Arispe M.L., Dorigo O., Wu L. Macrophage blockade using CSF1R inhibitors reverses the vascular leakage underlying malignant ascites in late-stage epithelial ovarian cancer // Cancer Research. 2015. Vol. 75, № 22. PP. 4742-4752. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-3373

53. Yin M., Zhou H.J., Zhang J., Lin C., Li H., Li X., Li Y., Zhang H., Breckenridge D.G., Ji W., Min W. ASK1-dependent endothelial cell activation is critical in ovarian cancer growth and metastasis // Journal of Clinical Investigation insight. 2017. Vol. 2, № 18. e91828. doi: 10.1172/jci.insight.91828

54. Duluc D., Delneste Y., Tan F., Moles M.-P., Grimaud L., Lenoir J., Preisser L., Ane- gon I., Catala L., Ifrah N., Descamps P., Gamelin E., Gascan H., Hebbar M., Jeannin P. Tumor-associated leukemia inhibitory factor and IL-6 skew monocyte differentiation into tumor-associated macrophage-like cells // Blood. 2007. Vol. 110, № 13. PP. 4319-4330. doi: 10.1182/blood-2007-02-072587