Иммунологическая оценка процесса фиброзирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью, ассоциированной с ревматоидным артритом

Размещено на http://allbest.ru

Иркутский государственный медицинский университет

Иммунологическая оценка процесса фиброзирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью, ассоциированной с ревматоидным артритом

А.С. Анкудинов, А.Н. Калягин

Иркутск, Россия

Аннотация

Актуальность и цели. Изучение морфофункциональных параметров миокарда пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на фоне ревматоидного артрита (РА) необходимо для оценки тяжести и прогнозирования основного заболевания. Современными исследователями уделяется значительное внимание таким цитокинам, как галектин-3 и пентраксин-3.

Материалы и методы. Исследуемая группа - 134 пациента с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса левого желудочка (СНпФВ) на фоне РА, и группа сравнения - 122 пациента с СНпФВ без РА.

Функциональный класс ХСН, принявших участие в исследовании пациентов по NYHA, I--II. Объем проводимой терапии ХСН в исследуемой группе и группе сравнения сопоставлены. Базисный противовоспалительный препарат для лечения РА -- метотрексат.

Проводилась оценка морфофункциональных параметров миокарда, а также оценка уровней пентраксина-3 и галектина-3 и их возможная взаимосвязь с эхо-параметрами. Обработка проводилась с использованием программы STATISTICA 10.0; в работе представлены статистически достоверные результаты. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез р < 0,05.

Результаты. Обнаружены статистически значимо более высокие концентрации пентраксина-3 и галектина-3 в группе ХСН и РА по сравнению с группой без РА. Выявлена прямая статистически значимая корреляция пентраксина-3 и галектина-3 с индексом массы миокарда левого желудочка.

Выводы. Статистически значимых различий в эхо-параметрах между исследуемыми группами выявлено не было. Выявлены повышенные концентрации пентраксина-3 и галектина-3 в группе ХСН и РА по сравнению с группой без РА, а также прямые корреляции с индексом массы миокарда левого желудочка в группе ХСН и РА, что может косвенно свидетельствовать об их важном прогностическом значении для данной группы пациентов.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, ревматоидный артрит, пентраксин-3, галектин-3

Abstract

Immunological assessment of myocardial fibrosis in patients with chronic heart failure associated with rheumatoid arthritis

A.S. Ankudinov¹, A.N. Kalyagin²

^Irkutsk State Medical University, Irkutsk, Russia Background. The study of morphofunctional parameters of the myocardium in patients with chronic heart failure (CHF) against the background of rheumatoid arthritis (RA) is necessary to assess the severity and prognosis of the underlying disease. Modern researchers pay a significant role to such cytokines as galectin-3 and pentraxin-3.

Materials and methods. The study group consisted of 134 patients with CHF on the background of RA, and the comparison group - 122 patients with CHF without RA.

Functional class of CHF that took part in the study of patients according to NYHA I-II. The volume of CHF therapy performed in the groups was compared.

The basic antiinflammatory drug for the treatment of RA is methotrexate. The morphofunctional parameters of the myocardium were evaluated, as well as the levels of pentraxin-3 and galectin-3 and their possible relationship with echo parameters.

The processing was carried out using the program STATIS- TICA 10.0; the paper presents statistically significant results. The critical level of significance when testing statistical hypotheses is p < 0.05.

Results. Significantly, higher concentrations of pentraxin-3 and galectin-3 were found in the CHF and RA group compared to the non-RA group. A direct statistically significant correlation of pentraxin-3 and galectin-3 with the left ventricular mass index was revealed.

Conclusions. There were no statistically significant differences in echo parameters between the study groups.

Elevated concentrations of pentraxin-3 and galectin-3 were revealed in the CHF and RA group compared to the group without RA, as well as direct correlations with the left ventricular myocardial mass index in the CHF and RA group, which may indirectly indicate their important prognostic value for this group of patients.

Keywords: chronic heart failure, rheumatoid arthritis, pentraxin-3, galectin-3

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одно из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. Примерно 1-2 % взрослого населения старше 70 лет страдают от сердечной недостаточности [1]. В настоящее время специалистами уделяется все больше внимания сочетанию нескольких заболеваний (коморбидности) [2]. Одним из актуальных направлений является влияние коморбидных состояний на течение ХСН при системных аутоиммунных заболеваниях. Авторами активно изучается роль системных воспалительных процессов не только как факторов, ухудшающих течение сердечно-сосудистых заболеваний, но и как причин, их вызывающих.

Однако точную оценку встречаемости ревматологической патологии в ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями дать сложно: в литературе приводятся различающиеся данные - от 22,6 до 58,0 % случаев. Но известно, что пациенты с такой патологией имеют значимо повышенные риски сердечно-сосудистых осложнений [3, 4].

Необходимо отметить, что чаще всего данная комбинация встречается среди женщин, что вызывает определенные особенности в отношении клинической картины ХСН. С учетом патогенетических особенностей данной группы пациентов необходима разработка современных методов диагностики ХСН, а также маркеров ее прогнозирования [5]. На фоне детального изучения морфофункциональных параметров миокарда и оценки значений натрийуретических пептидов, по мнению исследователей, в данной группе пациентов должны быть использованы современные иммунологические маркеры. Последние несколько лет в отношении пациентов с сочетанием ХСН и системными аутоиммунными воспалительными заболеваниями активно изучается диагностическое и прогностическое значение таких иммуномодулирующих цитокинов, как галектин-3 и пентраксин-3. Данные белки отвечают за процессы фиброзирования, локального сосудистого воспаления, пролиферации клеток и апоптоза. Их биологические свойства могут регулировать процессы ремодулирования миокарда, атеросклероза и коррелировать с риском неблагоприятных исходов ХСН [6, 7]. Однако их диагностическая ценность у пациентов с ХСН на фоне ревматоидного артрита (РА) изучена мало.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 256 пациентов. Все участники - женщины. Сформированы две группы. Исследуемая группа - 134 пациента с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса левого желудочка (СНпФВ) на фоне РА, и группа сравнения - 122 пациента с СНпФВ без РА.

Диагноз сердечной недостаточности был подтвержден с помощью клинических рекомендаций общества специалистов по сердечно-сосудистой недостаточности на основании симптомов, данных эхокардиографии (ЭхоКГ) и уровней предсердного натрийуретического пептида (NT-proBNP). Функциональный класс ХСН принявших участие в исследовании пациентов по NYHA - 1-11 [8].

Диагноз РА выставлен на основании рентгенологического и серологического исследований, включавших определение ревматоидного фактора (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), С-реактивного белка (СРБ). Активность воспалительного процесса оценивалась с помощью индекса DAS28 и визуально по аналоговой шкале боли (ВАШ). Рентгенологическая стадия РА включенных в исследование пациентов - 1-Ш по Штейнброкеру [9, 10].

Основными препаратами для лечения ХСН являлись бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и диуретики. Также использовались статины. В исследуемой группе базисным противовоспалительным препаратом для лечения РА являлся метотрексат, его принимал в исследуемой группе 101 пациент (75 %).

Средняя дозировка в неделю составила 12,9 (10; 20) мг/сут. Также использовалась фолиевая кислота в средней дозировке 5 мг в неделю. Пациенты, не принимавшие метотрексат по причине развития побочных эффектов и/или индивидуальной непереносимости, 33 человека (25 %), принимали лефлуномид в дозировке 20 мг/сут. Дополнительно применялись нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): энтерально, парентерально, местно. Для выполнения поставленной цели исследования оценивались результаты лабораторных гематологических и биохимических исследований. коморбидный сердечный недостаточность

Предварительно при включении в исследование с пациентами проводилось индивидуальное консультирование согласно этическим принципам, изложенным в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации пересмотра 2013 г. Анализ полученного материала выполнялся на достаточном объеме наблюдений. Обработка проводилась с использованием программы STATISTICA 10.0; в работе представлены статистически достоверные результаты. Оценка характера распределения данных производилась с помощью теста Колмогорова - Смирнова.

Количественные данные, имеющие нормальное (Гауссово) распределение, были представлены в виде среднего (М) и стандартного отклонения (SD).

Данные, имеющие признаки, отличающиеся от нормального, представлены в виде медиан (Ме) с указанием первого ^1) и третьего ^3) квартиля (25; 75%).

Статистическая значимость различий между изучаемыми группами оценена с помощью критерия Манна - Уитни.

Для установления наличия и силы взаимосвязи двух признаков использовался метод корреляции Пирсона при условии, что данные имеют нормальное распределение. При ненормальном характере распределения данных использовался метод ранговой корреляции Спирмена [11].

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Первым этапом работы являлась оценка морфофункциональных параметров миокарда обследуемых пациентов. Результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Анализ морфофункциональных параметров миокарда

Примечание. КСР - конечный систолический размер, КДР - конечный диастолический размер, ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка, МЖП - межжелудочковая перегородка, ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка, Е/А - соотношение параметров трансмитрального потока, ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка, NT-proBNP - предсердный натрийуретический пептид.

Анализ не выявил каких-либо статистически значимых отклонений между сравниваемыми группами за исключением уровня NT-proBNP. Показатели ФВЛЖ указывают на наличие СНпФВ у обследуемых пациентов.

Серологические и клинические параметры больных в группе ХСН и РА представлены в табл. 2.

Полученные данные закономерно отражают клинические показатели аутоиммунного воспалительного процесса и указывают на умеренную воспалительную активность РА.

На следующем этапе проведен сравнительный анализ уровней галекти- на-3 и пентраксина-3 (рис. 1 и 2).

Таблица 2

Серологические и клинические показатели РА

Примечания: АЦЦП - антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, РФ - ревматоидный фактор, DAS28 - калькулятор оценки активности заболевания при ревматоидном артрите, ВАШ - визуально-аналоговая шкала боли.

Рис. 1. Сравнительный анализ уровня галектина-3, нг/мл

Анализ выявил статистически значимые различия: 17,6 ± 9,8 нг/мл в группе ХСН и РА и 14,6 ± 4,8 нг/мл в группе без РА соответственно (р = 0,0004).

Рис. 2. Сравнительный анализ уровня пентраксина-3, нг/мл

При сравнительном анализе пентраксина-3 также выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами: 4,5 ± 0,9 и 1,5 ± 0,4 нг/мг соответственно (р = 0,001).

На заключительном этапе работы проведена возможная оценка наличия ассоциаций с морфофункциональными параметрами миокарда и уровнями и галектина-3, и пентраксина-3. В группе ХСН и РА выявлены статистически значимые ассоциации галектина-3 и пентраксина-3 с ИММЛЖ (рис. 3, 4).

Следует уточнить, что данные ассоциации получены в поперечном и одномоментном исследовании и могут быть рассмотрены лишь в качестве математической модели. Однако не исключено, что по мере прогрессирования РА и/или обострения заболевания на фоне роста концентрации галектина-3 и пентраксина-3 риск декомпенсации сердечной недостаточности может возрасти.

В группе пациентов с ХСН без РА статистически значимых ассоциаций не выявлено.

Рис. 3. Корреляционный анализ галектина-3 и ИММЛЖ (р = 0,02)

Рис. 4. Корреляционный анализ пентракисна-3 и ИММЛЖ (р = 0,02)

Заключение

Изучение влияния системного аутоиммунного воспаления на морфофункциональные параметры миокарда пациентов с ХСН на сегодня является одной из актуальных задач. Однако для пациентов, имеющих сохранную и промежуточную фракции выброса левого желудочка, данные Эхокардиографии должны быть дополнены современными маркерами диагностики. Специалисты в данной области все больше уделяют внимания «независимым» иммунологическим цитокинам. В данном случае речь идет о галектине-3 и пентракисне-3. В ряде исследований данные маркеры продемонстрировали прямую зависимость между ростом их концентрации и новыми случаями госпитализации, а также смертельными исходами [12-14]. Однако их диагностическая и прогностическая ценность у пациентов с коморбидными ассоциациями мало изучена.

В проведенном исследовании получены данные, указывающие на наличие прямых статистически значимых ассоциаций галектина-3 и пентракиса-3 с ИММЛЖ. Последний показатель не является главенствующим маркером риска декомпенсации ХСН, однако отражает процесс ремодулирования миокарда, что, в свою очередь, тесно сопряжено с риском нежелательных событий. По нашему мнению, данные ассоциации стоит учитывать для прогнозирования исходов ХСН у пациентов с РА, однако для подтверждения данной гипотезы необходимы пролонгированные исследования.

Список литературы

1. Фомин И. В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать // Российский кардиологический журнал. 2016. Т. 8. С. 7-13. doi:ШЛ5829/1560-4071-2016-8-7-13

2. Оганов Р. Г., Денисов И. Н., Симаненков В. И. Коморбидная патология в клинической практике. Клинические рекомендации // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017. Т. 16, № 6. С. 5-56. doi:m.15829/1728-8800-2017-6-5-56

3. Nurmohamed M. T. Heslinga, M., Kitas G. D. Cardiovascular comorbidity in rheumatic disease // Cardiovascular comorbidity in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2015. Vol. 11, № 12. Р. 693-704. doi:10.1038/nrrheum.2015.112

4. Prasad M., Hermann J., Gabriel S. E. Cardiorheumatology: cardiac involvement in systemic rheumatic diseases // Nat Rev Cardiol. 2015. Vol. 12, № 3. P. 168-176. doi:10.1038/nrcardio.201.206

5. Анкудинов А. С., Калягин А. Н. Анализ взаимосвязи иммунологических факторов и воспалительных маркеров с течением хронической сердечной недостаточности на фоне ревматоидного артрита // Кардиология. 2018. Т. 58, № 10S. С. 4-8. doi:10.18087/cardio.2495

6. Doni A., StravalaciM., Inforzato A. The long pentraxin PTX3 as a link between innate immunity, tissue remodeling, and cancer // Front Immunol. 2019. Vol. 10. P. 712. doi: 10.3389/fimmu.2019.00712

7. Lok D. J., Van Der Meer P, de la Porte P. W., Lipsic E., Van Wijngaarden J., Hillege H. L., van Veldhuisen D. J. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study // Clin Res Cardiol. 2010. Vol. 99, № 5. P. 323-328.

8. Мареев В. Ю., Фомин И. В., Агеев Ф. T. Клинические рекомендации ОССН - РКО - РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая и острая декомпенсированная. Диагностика, профилактика и лечение // Кардиология. 2018. Vol. 58 (6s). C. 8-158. doi:10.18087/cardio.2475

9. Aletaha D., Neogi T., Silman A. J. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism collaborative initiative // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. P. 1580-1588. doi:10.1136/ard.2010. 138461

10. Насонов Е. Л. Ревматология. Клинические рекомендации. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. 464 с.

11. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М. : МедиаСфера, 2002. 312 с.

12. Ristagno G., Fumagalli F., Bottazzi B. Pentraxin-3 in Cardiovascular Disease // Front Immunol. 2019. Vol. 10. doi:10.3389/fimmu.2019.00823

13. Liu H., Guo X., Yao K. Pentraxin-3 predicts long-term cardiac events in patients with chronic heart failure // Biomed Res Int. 2015. - Vol. 2015. Р. 817615. doi:10.1155/2015/817615

14. De Boer R. A., Lok D. J., Jaarsma T. Predictive value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction // Ann Med. 2011. Vol. 43, № 1. P. 60-68.

References

1. Fomin I.V. Chronic heart failure in the Russian Federation: what we know today and what we should do. Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal = Russian cardiological journal. 2016;8:7-13. doi:10.15829/1560-4071-2016-8-7-13. (In Russ.)

2. Oganov R.G., Denisov I.N., Simanenkov V.I. Comorbid pathology in clinical practice. Clinical guidelines. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika = Cardiovascular therapy and prevention. 2017;16(6):5-56. doi:10.15829/1728-8800-2017-6-5-56. (In Russ.)

3. Nurmohamed M.T. Heslinga, M., Kitas G.D. Cardiovascular comorbidity in rheumatic disease. Cardiovascular comorbidity in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(12):693-704. doi:10.1038/nrrheum.2015.112

4. Prasad M., Hermann J., Gabriel S.E. Cardiorheumatology: cardiac involvement in systemic rheumatic diseases. Nat Rev Cardiol. 2015;12(3):168-176. doi:10.1038/ nrcardio.201.206

5. Ankudinov A.S., Kalyagin A.N. Analysis of the relationship of immunological factors and inflammatory markers with the course of chronic heart failure against the background of rheumatoid arthritis. Kardiologiya = Cardiology. 2018;58(10S):4-8. doi:10.18087/cardio.2495. (In Russ.)

6. Doni A., Stravalaci M., Inforzato A. The long pentraxin PTX3 as a link between innate immunity, tissue remodeling, and cancer. Front Immunol. 2019;10:712. doi: 10.3389/fimmu.2019.00712

7. Lok D.J., Van Der Meer P, de la Porte P.W., Lipsic E., Van Wijngaarden J., Hillege H.L., van Veldhuisen D.J. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study. Clin Res Cardiol. 2010;99(5):323-328.

8. Mareev V.Yu., Fomin I.V., Ageev F.T. Clinical guidelines of Society of Heart Failure

Specialists - the Russian Society of Cardiologists - the Russian Scientific and Medical Society of Therapist. Heart failure: chronic and acute decompensation. Diagnostics, prevention and treatment. Kardiologiya = Cardiology.2018;58(6s):8-158. doi:10.18087/cardio.2475. (In Russ.)

9. Aletaha D., Neogi T., Silman A.J. Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology. European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010;69:1580-1588. doi:10.1136/ard.2010.138461

10. Nasonov E.L. Revmatologiya. Klinicheskie rekomendatsii = Rheumatology. Clinical guidelines. Moscow: GEOTAR-Media, 2017:464. (In Russ.)

11. Rebrova O.Yu. Statisticheskiy analiz meditsinskikh dannykh. Primenenie paketa pri- kladnykh programm STATISTICA = Statistical analysis of medical data. Application of the application package STATISTICA. Moscow: MediaSfera, 2002:312. (In Russ.)

12. Ristagno G., Fumagalli F., Bottazzi B. Pentraxin-3 in Cardiovascular Disease. Front Immunol. 2019;10. doi:10.3389/fimmu.2019.00823

13. Liu H., Guo X., Yao K. Pentraxin-3 predicts long-term cardiac events in patients with chronic heart failure. BiomedResInt. 2015;2015:817615. doi:10.1155/2015/817615

14. De Boer R.A., Lok D.J., Jaarsma T. Predictive value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction. Ann Med. 2011;43(1):60-68.

Размещено на Allbest.ru