Особенности иммунитета при гельминтозах. Современные проблемы и подходы к их решению

Размещено на http://www.allbest.ru/

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Особенности иммунитета при гельминтозах. Современные проблемы и подходы к их решению

Гришина Е.А.

Аннотация

иммунный гельминтоз иммуномодуляция протективный

Интенсивное развитие иммунологии паразитарных болезней в последнее десятилетие позволяет сделать определенное заключение об особенностях формирования иммунного ответа при гельминтозах и его ключевых проблемных звеньях, таких как кратковременность, малоэффективность и способность приводить к развитию иммунопатологических процессов.

Целью данного обзора было выявление наиболее значимых этапов иммуногенеза при гельминтозах, обусловливающих его низкую протективную активность и в отношении которых должны быть направлены дальнейшие комплексные исследования современных молекулярных биологов, генетиков, биохимиков, иммунологов и паразитологов для уточнения механизмов индукции иммунопатологии и усовершенствования методов профилактики, диагностики и лечения этих заболеваний.

Исследования показали, что главным условием построения взаимоотношений в системе «паразит-хозяин» является наличие у гельминтов механизмов защиты от воздействия иммунной системы хозяина, механизмов иммуномодуляции вплоть до полной иммунодепрессии.

Продукты жизнедеятельности гельминтов: секреторно-экскреторные продукты (СЭП), а также измененные в процессе патогенеза белки и клетки хозяина, - становятся мощным иммунным стимулом и включают механизмы общего и местного иммунитета.

Наиболее эффективными защитными механизмами при гельминтозах являются следующие: участие антител класса IgE и субкласса IgG₂, которые играют главную роль в активации адгезивной активности клеток; действие цитотоксических Т-клеток (Т-киллеров, CD8+ -клеток); участие макрофагов, активированных Т-клетками; работа индуцированных эффекторных клеток (эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, тромбоцитов и др.), а также работа естественных киллеров (NK) и популяции регулирующих Т_reg-лимфоцитов (CD4+CD25+ -клеток).

Было показано, что гельминтозы сопровождаются окислительным стрессом, который характеризуется снижением активности каталазы, супероксиддисмутазы и повышением продуктов перекисного окисления липидов, которые, в свою очередь, могут вызывать первичные повреждения ДНК, лежащие в основе образования генных и хромосомных мутаций, что также доказано в известных исследованиях.

Метаболиты паразитов обладают цитотоксическим воздействием на соматические, генеративные и иммунные клетки хозяина, обусловливая рост среди них апоптотических клеток.

Теоретическая значимость полученных данных по выявлению проблем иммунологии гельминтозов несомненна. Их практическая реализация открывает перспективы существенного повышения эффективности мер профилактики и борьбы с гельминтозами.

Ключевые слова: ИММУНИТЕТ, ГЕЛЬМИНТОЗЫ, АНТИТЕЛА, ЭВОЛЮЦИОННАЯ ИММУНО-МОДИФИКАЦИЯ

Основная часть

Иммунология гельминтозов относится к числу сравнительно молодых направлений паразитологии и получила особенно интенсивное развитие в последнее десятилетие. В результате разносторонних исследований, проводимых на животных, а также клинических наблюдений, собрано достаточно данных для того, чтобы сделать определенное заключение об особенностях формирования иммунного ответа при гельминтозах и в то же время выявить те его ключевые проблемные звенья, которые делают его кратковременным, малоэффективным или приводят к развитию иммунопатологических процессов.

Целью настоящей работы было выявление наиболее значимых этапов иммуногенеза при гельминтозах, обусловливающих его низкую протективность и в отношении которых могут и должны быть направлены дальнейшие комплексные исследования современных ученых, чтобы уточнить механизмы индукции иммунопатологии для последующего усовершенствования методов профилактики, диагностики и лечения этих заболеваний.

Характеризуя иммунитет при гельминтозах, можно отметить, что он имеет ряд существенных особенностей, обусловленных уникальностью взаимоотношений в системе хозяин-паразит. Главным условием построения таких взаимоотношений, конечно же, является наличие у паразитов механизмов защиты от воздействия иммунной системы хозяина, механизмов иммуномодуляции вплоть до полной иммунодепрессии последнего.

Специфичность иммунного ответа, индуцированного гельминтами, во многом определяется их морфологическими и биологическими особенностями (высоким уровнем организации паразитов, сложным антигенным составом, определенной цикличностью развития, миграцией, отсутствием тесного контакта с иммунокомпетентными клетками хозяина и др.). В силу указанных причин иммунитет при гельминтозах и характеризуется относительно слабой напряженностью и эффективностью, низкой специфичностью и многообразием проявлений [1-4].

Иммунологические показатели организма хозяина нарастают, преимущественно, в острой фазе гельминтозов, которая совпадает, как правило, с личиночной стадией развития паразита, а личинки и продукты их метаболизма обладают ярко выраженными антигенными свойствами. При этом ещё в процессе миграции и последующего онтогенеза гельминты повреждают ткани и изменяют деятельность многих физиологических систем хозяина.

Как показали наблюдения, естественная иммунизация организма хозяина при полостных гельминтозах осуществляется, в первую очередь, не за счет непосредственного контакта инвазионных стадий гельминта с клетками и тканями хозяина, а за счет секреторно-экскреторных продуктов, выделяемых ими в процессе жизнедеятельности, а также за счет антигенов, высвобождающихся из тканей паразитов в случае их гибели и распада.

Поэтому организм хозяина может отвечать на инвазию паразита выработкой не только противопаразитарного, но и антитоксического иммунитета. Если недооценить проявления антитоксического иммунитета при лечении гельминтозов, то можно спровоцировать резкое ухудшение состояния пациента, например, при массивной гибели личинок в тканях и поступлении огромного количества токсинов второго порядка в кровоток при интенсивной антигельминтной терапии [5].

Продукты жизнедеятельности гельминтов: так называемые секреторно-экскреторные продукты (СЭП), а также измененные в процессе патогенеза (дистрофия, воспаление, некроз) белки и клетки хозяина, - становятся мощным иммунным стимулом, являясь патогенами и включая механизмы общего и местного иммунитета [2]. При этом активируются и гуморальные, и клеточные механизмы как неспецифического (комплемент, фагоцитоз и т.п.), так и специфического (В- и Т-системы) иммунитета, которые направлены на элиминацию паразитов. Преобладание одних механизмов и угнетение других, поэтапная смена их интенсивности в течение всей инвазии делают иммунитет при гельминтозах, с одной стороны, уникальным, а с другой - необычно слабым и кратковременным, полиморфным и, как результат, низкоспецифичным.

Наиболее эффективными защитными механизмами при гельминтозах являются следующие: участие антител класса IgE и субкласса IgG₂, которые играют главную роль в активации адгезивной активности клеток; действие цитотоксических Т-клеток (Т-киллеров, CD8+ -клеток); участие макрофагов, активированных Т-клетками; работа индуцированных эффекторных клеток (эозинофилов, нейтрофилов, тучных клеток, тромбоцитов и др.), а также работа естественных киллеров (NK) и популяции регулирующих Т_reg- лимфоцитов (CD4+CD25+ -клеток).

Самыми выраженными процессами иммуногенеза гельминтозов являются IgE-опосредованное воспаление, пролиферация эозинофилов, цитотоксическое действие, усиление активности бокаловидных клеток, т.е. каскад реакций, направленных не на выработку стойкого иммунитета, а на гибель и элиминацию паразитов.

Как показывают многочисленные исследования, в процессе эволюции у гельминтов выработался сложный комплекс механизмов защиты от иммунной системы хозяина. В число таких механизмов входят антигенная вариабельность экспонируемых паразитарных белков в процессе онтогенеза, эффект «сбрасывания» поверхностных белков и их замена, продукция протеаз, способных нарушать функционирование различных компонентов иммунной системы хозяина [6], молекулярная мимикрия, которая приводит к выработке в организме хозяина антител, способных взаимодействовать не только с антигенами паразита, но и с другими клетками, экспрессирующими сходные белки, в том числе с собственными клетками организма хозяина.

Таким образом, среди гельминтов широко распространен прием, когда молекулярная структура белков паразита воспроизводит структуру иммунорегуляторных белков хозяина. Отдельные особи могут даже использовать цитокины хозяина в качестве ростовых факторов. Все это позволяет гельминтам выживать в организме хозяина на протяжении десятков лет [1].

Ферменты и метаболиты, выделяемые личинками гельминтов (гиалуронидаза, протеолитические ферменты), обладают высокой антигенной активностью и оказывают прямое повреждающее действие на организм больного, способствуя активации системы комплемента и выделению простагландинов клетками, окружающими гельминта. Эти процессы приводят к возникновению генерализованных острых воспалительных реакций, характерных для острой фазы инвазии, которые являлись бы защитной реакцией хозяина, если бы при этом не облегчали паразиту проникновение в ткани и не обеспечивали оптимальные условия для развития личинок. С этого же момента в организме хозяина начинаются процессы иммуногенеза с включением клеточных и гуморальных механизмов иммунитета [5, 7].

Было показано, что гельминтозы (например, трихинеллез) сопровождаются окислительным стрессом, который характеризуется повышением уровня диеновых конъюгатов и малонового диальдегида, а также снижением активности каталазы, супероксиддисмутазы [3] и повышением продуктов перекисного окисления липидов, которые, в свою очередь, могут вызывать первичные повреждения ДНК, лежащие в основе образования генных и хромосомных мутаций, что доказано в известных исследованиях [8, 9, 10].

Кроме того, метаболиты паразитов обладают цитотоксическим воздействием на соматические, генеративные и иммунные клетки хозяина, обусловливая рост среди них апоптотических клеток [11, 12, 13, 14]. Показано повышение уровня апоптоза лимфоцитов шистосомозных гранулем, клеток селезенки хозяина в острую стадию шистосомоза Мэнсона [4, 15, 16, 17], повышение уровня апоптоза в CD4+ T-лимфоцитах периферической крови мышей, зараженных микрофиляриями Brugia pahangi [18].

Механизмы индукции апоптоза клеток хозяина при гельминтозах до конца не изучены. Из четырех основных молекул, выработка которых вызывает клеточную гибель, гельминты сами стимулируют выработку в организме хозяина фактора некроза опухоли (TNF), хотя считается, что синтез TNF-альфа применяется хозяином как защитный иммунный ответ при большинстве гельминтозов, направленный на индукцию апоптоза в тканях паразита [19, 20, 21].

Гельминты не только стимулируют продукцию в организме хозяина фактора некроза опухоли (TNF), но и вызывают повышенную продукцию IgЕ, IgG4, снижают содержание IgA в сыворотке крови, что также свидетельствует о неизвестных пока механизмах подавления активности этих иммуноглобулинов со стороны паразита. Кроме того, гельминты активируют выработку IL-10, который подавляет продукцию г-интерферона Т-хелперами 1 типа и обладает мощным противовоспалительным, иммуномодулирующим и иммунодепрессивным эффектом, поэтому играет важную роль при адаптации гельминтов в организме хозяина и предотвращении их самоизгнания.

Важным защитным механизмом при гельминтозах выступает цитотоксическое действие Т-лимфоцитов и других эффекторных клеток, вызывающих гибель паразита-мишени за счет активации антителами, т.е. так называемая антител-опосредованная цитотоксичность. При этом цитотоксический эффект проявляют как фагоцитирующие, так и нефагоцитирующие миелоидные клетки и естественные киллеры (NK).

Уже очень давно известен факт, что эозинофилия всегда сопутствует гельминтозам, но только в последние годы были получены данные, что эти клетки могут функционировать в качестве киллеров. Например, при взаимодействии с покрытыми антителами шистосомами Schistosoma mansoni in vitro тщательно очищенные эозинофилы губительно действовали на личинок шистосом. Результаты исследований, проведенных in vitro и in vivo, показали, что эозинофилы несут три защитные функции, оказывая, с одной стороны, цитотоксическое действие на мембраны паразита, а, с другой, - разрушая с помощью специальных ферментов (гистаминаза, фосфолипаза-D и др.) выделяемые тучными клетками медиаторы и модулируя реакции гиперчувствительности. Третьей функцией эозинофилов считают возможность фагоцитировать множество иммунных комплексов.

Иногда в механизмах протективного иммунитета при гельминтозах встречается так называемый феномен самоосвобождения, обусловливающий элиминацию всех или части гельминтов, поступивших в организм хозяина при повторных заражениях.

Причиной изменения условий в неблагоприятную для паразита сторону может служить развитие под воздействием аминов сенсибилизированных тучных клеток воспалительной аллергической реакции немедленного типа, сопровождающееся усиленной перистальтикой гладкой мускулатуры кишечника, и (или) нарушение биохимических процессов, в частности, выделение эозинофилами фосфолипазы-В и образование простагландина Е, нарушающих обменные процессы паразита и повреждающих его покровы.

Заключение

Таким образом, в последние годы изучены многие аспекты проблем иммунологии гельминтозов. Теоретическая значимость полученных результатов несомненна. Их практическая реализация открывает перспективы существенного повышения эффективности мер профилактики и борьбы с гельминтозами. Дальнейший прогресс в этом направлении во многом будет зависеть от реализации комплексности в работе специалистов медицинского, ветеринарного и биологического профиля. Первую роль в будущем иммунологии гельминтозов, по-видимому, будут играть применение методов молекулярной биологии и компьютерных технологий в регуляции иммунного ответа.

Список использованных источников

1. Бронштейн А.М., Токмалаев А.К. Паразитарные болезни человека: протозоозы и гельминтозы. М.: Изд-во РУДН. 2002. 207 с.

2. Лазарева Ю.Б., Филиппова А.В., Романова Л.М., Гришина Е.А. Актуальные проблемы подавления иммунитета при гельминтозах // Фундаментальные науки и практика. Сборник научных трудов. Москва, РФ. 2010, вып. 2. С. 70-71.

3. Пашинская Е.С. Окислительный стресс и изменение содержания микроэлементов в тканях эмбрионов самок крыс при экспериментальном трихинеллезе // Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2012, т. 11, № 2. С. 109-115.

4. Estaquier J., Marguerite M., Sahuc F. e.a. Interleukin 10-mediated T cell apoptosis during the T helper type 2 cytokine response in murine Schistosoma mansoni parasite infection // Eur. Cytokine Netw. 1997, vol. 8. P. 153-160.

5. Дрынов Г.И. Современная методология диагностики и терапии аллергических и аллергопаразитарных заболеваний. Диссертация... докт. мед. наук: 03.02.11. М. 2010. 233 с.: ил.

6. Озерецковская Н.Н. Органная патология в хронической стадии тканевых гельминтозов: роль эозинофилии крови и тканей, иммуноглобулинемии Е, G4 и факторов, индуцирующих иммунный ответ // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 2000, № 4. С. 9-14.

7. Тимченко В.Н., Леванович В.В., Абдукаева Н.С. Паразитарные инвазии в практике детского врача. СПб.: ЭЛБИ-СПб. 2005. 288 с.

8. Гуськов Е.П. Генетика окислительного стресса. Ростов-на-Дону: Изд-во СКНЦ ВЩ ЮФУ. 2009. 156 с.

9. Пашинская Е.С. Воздействие трихинеллёзной инвазии на геном хозяина при беременности // Вестн. ВГМУ. 2009, т. 8, № 4. С. 144-152.

10. Пашинская Е.С. Влияние белкового секреторно-экскреторно-соматического продукта личинок трихинелл на соматические клетки самок крыс и их эмбрионы на стадиях раннего органогенеза при сенсибилизации // Матер. докл. науч. конф. Всерос. о-ва гельминтол. РАН «Теория и практика борьбы с паразитарными болезнями». М. 2010, вып. 11. С. 353-356.

11. Бекиш В.Я. Повреждения ДНК клеток костного мозга и семенников при экспериментальном гименолепидозе // Вестник ВГМУ. 2004, т. 3, № 3. С. 74-81.

12. Бекиш В.Я., Дурнев А.Д. Генотоксическое и цитотоксическое воздействия метаболитов личинок токсокар на соматические и генеративные клетки хозяина // Вестник ВГМУ. 2004, т. 3, № 4. С. 85-89.

13. Бекиш В.Я., Дурнев А.Д. Повреждения ДНК клеток костного мозга и семенников мышей при экспериментальном трихинеллезе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004, т.138, № 9. С. 320-323.

14. Бекиш В.Я., Дурнев А.Д. Генотоксическое и цитотоксическое воздействия белковых соматических продуктов гельминтов на лимфоциты крови доноров in vitro // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2004, т. 138, № 8. С. 198-201.

15. Fallon P.G., Smith P., Dunne D.W. Type 1 type 2 cytokine producing mouse CD4+ and CD8+ cells in acute Schistosoma mansoni infection // Eur. J. Immunol. 1998, vol. 28. P. 1408-1416.

16. Lundy S.K., Lerman S.P., Boros D.L. Soluble egg antigen-stimulated T helper lymphocyte apoptosis and evidence for cell death mediated by FasL+ T and B cells during murine Schistosoma mansoni infection // Infection and Immunity. 2001, vol. 69, № 1. P. 271-280.

17. Rumbley C.A., Zekavat S.A., Sugaya H. e.a. The schistosome granulema: characterization of lymphocyte migration, activation and cytokine production // J. Immunol. 1998, vol. 161. P. 4129-4137.

18. Osman M.M., Abo-El-Nazar S.Y. IL-10, IFN-gamma and TNF-alpha in acute and chronic human fascioliasis // J. Egypt. Soc. Parasitol. 1999, vol. 29, № 1. P. 13-20.

19. Adewusi O.I., Nix N.A., Lu X. e.a. Schistosoma mansoni: relationship of tumor necrosis factor- to morbility and collagen deposition in chronic experimental infection // Exp. Parasitol. 1996, vol. 84. P. 115-123.

20. Garside P., Sands W.A., Kusel J.R. е.а. Is the induction of apoptosis the mechanism of the protective effects of TNF alpha in helminth infection? // Parasite Immunol. 1996, vol. 18, № 3. P. 111-113.

21. King C.L., Malhotra I., Mungai P. e.a. Schistosoma haematobium-induced urinary tract morbidity correlates with increased tumor necrosis factor-alpha and diminished interleukin-10 production // J. Infect. Dis. 2001, vol. 184, № 9. P. 1176-1182.

Размещено на Allbest.ru