Опыт лечения пациента с полиорганными проявлениями муковисцидоза в региональном центре

EXPERIENCE OF TREATING PATIENTS WITH MULTIPLE ORGAN MANIFESTATIONS OF CYSTIC FIBROSIS IN REGIONAL CENTER

E.V. Stezhkina1,

E.I. Kondratyeva2,

V.V. Smirnova3,

T.Yu. Maksimycheva2,

I.O. Lar'kin3,

T.A. Filimonova1,

R.M. Budzinskiy2,

N.A. Belyh1,

I.N. Lebedeva3

Ryazan State Medical University named after Academician I. P. Pavlov, Ryazan 390026, Russian Federation

Medical Genetic Research Center, Moscow 115478, Russian Federation

3Ryazan Regional Children's Clinical Hospital named after N.V. Dmitrieva, Ryazan 390039, Russian Federation 4 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow 125993, Barrikadnaya str,. 2/1, build 1

Cystic fibrosis (CF) is the most common hereditary disease with multiple organ manifestations that are in progress throughout the patient's life. The article describes the clinical case of severe cystic fibrosis associated with diabetes mellitus and protein-energy malnutrition of 3 degree supervised in regional center with remote consultations for correcting continuous high-dose antibacterial intravenous and inhalation therapy, nutritional status by setting percutaneous endoscopic gastrostomy and by "night sipping" by means of gastrostomy. Complex, multidisciplinary approach to the development of individual management plan allowed to stabilize clinical condition of the child as well as spirography indicators and to prevent further weight loss. The use of remote consultations for regional center, as a type of tele-medicine, help to optimize treatment of serious cases with multiorgan insufficiency.

Key words: cystic fibrosis, multiorgan manifestations, multidisciplinary approach, high-dose antibiotic therapy, "night sipping" gastrostomy.

Муковисцидоз (МВ) - самое распространенное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена, расположенного в длинном плече 7-й хромосомы, передается по аутосомно-рецессивному типу при наследовании двух мутантных аллелей, что приводит к нарушению синтеза, структуры и функции белка трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (СБТЯ), формированием патологической проницаемости хлорных каналов для ионов хлора при гиперабсорбции натрия и одновременном поступлении в клетку воды, что вызывает дегидратацию апикальной поверхности секреторного эпителия и увеличение вязкости слизи. Клинически, МВ - это мультисистемное заболевание, поражающее дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочную железу, слюнные, потовые железы, репродуктивную систему. При этом патология дыхательных путей является главной причиной осложнений и летальностив связи с формированием вязкого инфицированного секрета, вызывающего обструкцию и постепенное разрушение окружающих тканей с развитием "порочного круга" событий, приводящих к развитию хронической дыхательной недостаточности [1, 2, 3].

В настоящее время продолжительность жизни пациентов с МВ увеличивается в связи с разработкой новых методов терапии и их совершенствованием. С увеличением продолжительности жизни частота осложнений, сопутствующих заболеваний и полиорган- ных проявлений также увеличивается по мере взросления больного [4].

Взросление больного МВ сопровождается снижением респираторной функции, сменой микрофлоры дыхательных путей на более агрессивную, нарастанием частоты осложнений со стороны органов дыхания и пищеварения на фоне прогрессирующей недостаточности питания и задержки роста, что является индикаторами плохого прогноза течения заболевания. Все эти факторы делают МВ важной медико-социальной проблемой, с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных, особенно при их проживании в региональных центрах.

Приводим пример клинического случая тяжелого течения МВ с полиорганной недостаточностью.

Пациентка Н. 11 лет наблюдается с диагнозом му- ковисцидоз с 2.5 лет. Родилась в семье фермеров третьим ребенком в семье. Двое старших детей (сестра 22 лет и брат 17 лет) здоровы. Неонатальный скрининг

не проводился. При первой госпитализации в Рязанскую областную детскую клиническую больницу в пульмонологическое отделение была зарегистрирована клиника тяжелой двухсторонней, асправа в верхней доле -деструктивной пневмонии, осложненной спонтанным пневмотораксом на фоне стеатореи, зависимости от соленой пищи, белково - энергетической недостаточности БЭН) тяжелой степени, глубокой задержки физического развития (ребенок практически не ходил, стоял с опорой) (рис. 1).

Рисунок 1. Пациентка Н. 2 года 4 месяца, 2010 год. Первое поступление в клинику.

Figure 1. Patient N. 2 years 4 months old, 2010. The first admission to the hospital.

Был установлен диагноз муковисцидоз (Е 84.8), смешанная форма, тяжелое течение. При генетическом исследовании установлен генотип- F508del\ CFTRdele2,3(p.Phe508del\ CFTRdele2,3), при лабораторно-инструментальных исследованиях проводимость пота на аппарате "Нанодакт" - 87мкмоль/л, выраженная стеаторея в копрологическом исследовании, панкреатическая эластаза кала 1 - менее 15 мкг/г кала. С момента постановки диагноза-хроническое выделение Pseudomonas aeruginosa из мокроты. Стартовая заместительная терапия - панкретином в виде Креона (2.000 ЕД/кг массы) и ингаляционная терапия с применением Дорназыальфа (Пульмозим) через индивидуальный небулайзер Pary uniorboy сопровождалась выраженной положительной динамикой в виде прибавки веса, постепенным снижением и исчезновением стеатореи, восстановлением навыков развития. Главным неблагоприятным признаком в течение последующих лет было сохранение высокой частоты тяжелых обострений бронхолегочного процесса с формированием дыхательной недостаточности, прогрессирующим снижением функции внешнего дыхания (определялась с 6 лет), раннее хроническое инфицирование Pseudomonas aeruginosa и ранний дебют муковисцидозассоциированого сахарного диабета (МАСД).

Хроническая Pseudomonas aeruginosa была диагностирована с 4 лет, базисная терапия ингаляционным тобрамицином применялась с 5 лет до конца 2017 года (возраст 10 лет), когда в мокроте стали регулярно регистрироваться резистентные к тобрамицину штаммы.

Манифестация МАСД у данного ребенка состоялась в возрасте 7 лет на фоне плохо управляемой синегнойной инфекции с частыми обострениями со стороны бронхолегочной системы и сокращением числа дней ремиссии и прогрессирующей БЭН. Потеря веса за год составила 1200г, отсутствовала прибавка роста. При биоимпедансметрии: ИМТ составил 12,8, зарегистрировано снижение процента тощей и активной мышечной массы, жировой баланс был на границе нормы. Констатирована БЭН 2 степени. Физическое развитие ниже среднего (- 1,8 SDS), дефицит веса (ДМТ) - 28 %, ИМТ - 12.

Первыми лабораторными признаками МАСД были - HbA1c - 11,4 % и постпрандиальная гликемия в 14.00 и 17.00 до 13,0 - 17,4 ммоль/л, при этом тощаковая гликемия в течение первого года развития МАСД была в пределах нормы. Несколько месяцев после постановки диагноза МАСД мать девочки отказывалась от инсулинотерапии. Инсулинотерапия проводится с 7,5 лет до настоящего времени по назначению эндокринолога (Левемирутром - 5 ЕД, на ночь - 3 ЕД, Хумалог перед завтраком - 5 ЕД, обедом - 3 ЕД, ужином - 3 ЕД).

В течение 5 лет, в связи с хроническим носитель- ством мукоидных штаммов Pseudomonas aeruginosa, помимо базисной терапии МВ, ребенок ежеквартально госпитализировался для плановой внутривенной противорецидивной высокодозной антибактериальной терапии хронической синегнойной инфекции (меронем (перопенем) 3 г, цефтазидим 6 г, амикацин 500 мг в сутки через инфузомат в течение 3-4 часов).

Однако, несмотря на проводимую терапию за последние 2 года, имело место прогрессирующее течение терминальной фазы основного заболевания, практически не отмечалось периодов ремиссии гнойной бронхолегочной патологии, часто отмечались осложнения в виде пневмоний. Нарастала хроническая дыхательная недостаточность, появилась одышка в покое на фоне снижения сатурации О 2 до 85 - 86 %, при физической нагрузке, на фоне обострений. Постоянно наблюдался мучительный кашель с ежедневным отхождением обильной гнойной мокроты. То есть, сформировалась прогрессирующая хроническая полиорганная недостаточность с декомпенсированным течением МАСД (рис. 2).

Рисунок 2. Динамика прогрессирования клинически значимых синдромов у пациентки с МВ П лет. Figure 2. Progression dynamics of clinically significant syndromes in patients with CF, П years old.

Полной нормализации воспалительных лабораторных маркеров (С реактивный протеин 12 - 24 мг/л), рентгенологических изменений в легких не отмечалось, ОФВ 1 - менее 30 % от должного. Через 2-3 недели после системной антибиотикотерапии отмечается ухудшение отхождения мокроты, постепенно нарастает слабость и снижается активность ребенка, наблюдаются эпизоды десатурации при физической нагрузке и в покое.

С 2017 г. девочка находится на постоянном приеме высоких доз Креона (панкреатин) (10 - 20 капсул 25.000 ЕД по липазе), получает в базисной терапии Урсосан (урсодезоксихолевая кислота), Пульмозим (Дорназа альфа) через небулайзер "Pari uniorboy" и "Pari sinus", ингаляции глюкокортикостероидов ин- траназально, ингаляции гипертонического раствора 4% NaCl 2 раза в день, пероральные стероиды мети- пред 4 мг У таблетки в сутки, ежедневный прием азитромицина 10 мг/кг в сутки, витаминотерапию (А, Е, Д, К), кудесан, нутритивный сиппинг per os для коррекции БЭН. Ингаляционная антибиотикотерапия проводилась непрерывным режимом в чередовании тобрамицина и колистиметата натрия.

При обследовании в 2018 году получены следующие результаты. При рентгенологическом обследовании: верхние доли обоих легких уменьшены в объеме, рисунок бесструктурный. По всем полям множественные разнокалиберные бронхоэктазы, максимальным диаметром 12 мм в верхней доле справа. Стенки бронхов неравномерно утолщены. Большинство бронхоэктазов заполнены патологическим содержимым. Легочный рисунок фиброзно изменен, двухсторонняя периброн- хиальная инфильтрация. Тотальный мукостаз. Корни бесструктурны, расширены, уплотнены. Тень сердца не расширена. Синусы свободны (рис. 3).

Рисунок 3. Рентгенологическая картина пациентки Н, П лет. Тотальный мукостаз при муковисцидозе тяжелое течение.

Figure 3. X-ray picture of patient H., П years old. Total mucostasis in severe cystic fibrosis.

На РКТ легких: двухсторонние распространенные бронхоэктазы в обоих легких, превалирующее большинство заполнены густым секретом. В 82 и 8 5 с обеих сторон - перибронхиальные участки уплотнения легочной ткани с визуализированными просветами бронхов (фиброателектазы). Стенки бронхов выражено утолщены. Легочная ткань не равномерно пневматизирована, с участками клапанного вздутия.

На РКТ пазух носа и носоглотки: признаки гиперпластического полипозного пансинусита, киста левой верхнечелюстной пазухи, искривление носовой перегородки вправо.

При эхокардиографии - камеры сердца в размерах не увеличены, клапаны не изменены. Расчетное давление в ПЖ - менее 30 мм рт. ст.

По ультразвуковому исследованию органов брюшной полости (август 2018) эхогенность печени неравномерно повышена, КВР - 121 мм, увеличена на 7 см от края реберной дуги, ТЛД - 56 мм, структура однородная, желчный пузырь 58 - 28 мм, не увеличен, деформирован перегибами, без конкрементов. Эхоген- ность поджелудочной железы диффузно повышена, структура уплотнена, пестрая (панкреофиброз), неоднородная за счет гипоэхогенных образований (диаметром 2,5 - 2,0 мм), размеры: головки - 13 мм, тела - 7.0 мм, хвоста - 14 мм. Патологических изменений со стороны других органов на выявлено.

По данным ультразвукового исследования щитовидной железы: расположение обычное, структура однородная, эхогенность паренхимы средняя. Размеры долей: правая - 14 - 12 - 26 мм, левая - 12 - 9 - 26 мм, перешеек - 3,6 мм, объем - 3,34 см.

Фиброгастродуоденоскопия: признаки гастроэзо- фагального и дуоденогастрального рефлюкса.

При спирометрии отмечалось прогрессирующее снижение ФЖЕЛ, ОФВ 1 (до 26 - 30% от нормы).

Особо следует отметить прогрессирование БЭН, несмотря на проводимую терапию и пероральный сиппинг, отмечались эпизоды снижения аппетита и анорексии после стрессовой ситуации в семье, появление симптомов гастроинтестинальной обструкции на фоне приема высоких доз ферментотерапии. Отмечалось нарастание признаков декомпенсации МАСД с кетозом, жаждой, полиурией, потерей веса более 700 г за 3 месяца. Постпрандиальная гипергликемия - 17,3 - 21 ммоль\л, утренняя - 6.7 - 10.2 ммоль\л.

В связи со сложностью ведения пациентки с МВ и полиорганной недостаточностью в регионе, не имеющем центра наблюдения пациентов с муковисцидозом, был применен метод дистанционного консультирования и составление индивидуального плана ведения совместно с научно-клиническим отделом муковисцидоза ФГБУ "МГНЦ" Минобрнауки России с декабря 2017 года.

Первый международный консилиум по данной пациентке состоялся во время проведения 9-й Северо-Западной с международным участием научно-практической конференции по муковисцидозу "Практика лечения муковисцидоза: вопросы микробиологии, пульмонологии, эндокринологии" 19 мая 2018 г с участием Е.И. Кондратьевой, зав научно - клиническим отделом муковисцидоза ФГБН "МГНЦ", зав отделением муковисцидоза ГБУЗ МО "МОКД- ЦД", профессор, д.м.н. (Москва), Баруз Морис Ас- саэля, дмн, профессор, Центр муковисцидоза, клиника AziendaOspedalieraUniversitaria (Верона, Италия), Биргитты Страндвик, д.м.н., кафедра биологических наук и нутрициологии, Каролиский институт, Новум (Швеция, Стокгольм), Манфреда Бальмана - дмн, профессор. Клиника Педиатрии, Университетская клиника (Росток, Германия), С.Ю. Семыкина к.м.н., заведующий педиатрическим отделением РДКБ (Москва), А.В. Орлова к.м.н, доцент кафедры педиатрии СЗНМУ, заведующий инфекционно пульмонологическим отделением ГБУЗ ДГБ "Святой Ольги", детский центр МВ (Санкт- Петербург).

Консилиум констатировал течение муковисцидоза (кистозного фиброза) с полиорганной недостаточностью, развитием тотального кистозного поражения легких, прогрессирующим снижением легочной функции (ОФВ 1 - менее 30 %), снижением нутритивного статуса до кахексии; с резистентной Pseudomonas aeruginosa к высокодозной антибактериальной терапии при хроническом течении синегнойной инфекцией, ранним дебютом и тяжелым течением муковисцидоз-ассоциированного сахарного диабета с отсутствием метаболической ремиссии. Нутритивный статус ребенка практически не корригировался "неагрессивными" способами, прием специализированных высококалорийных смесей не приводил к нарастанию веса, имело место снижение аппетита до эпизодов анорексии. Физическое развитие ниже среднего (- 1,8 SDS), дефицит веса (ДМТ) - 28%), биоим-педансометрия от мая 2018: ИМТ - 12,8, снижен процент тощей и активной мышечной массы, жировой баланс на границе нормы.

С целью оказания помощи в полном объеме консилиумом было рекомендовано:

Установить порт-систему для обеспечения постоянного внутривенного доступа.

Переход к агрессивным методам нутритивной поддержки (внутривенное парентеральное питание с последующей постановкой гастростомы и ночной сиппинг).

Рассмотреть возможность постановки пациентки в лист ожидания на пересадку легких.

По жизненным показаниям, решено применить непрерывную системную антибактериальную терапию высокими дозами антибиотиков широкого спектра действия (фортум (цефтазидим), меронем (меропенем), колистин (колистиметат натрия)) в сочетании с ингаляциями азтреонама (Cayston)75 мг 3 раза в день, всего 225 мг в день курсами по 28 дней.

С августа 2018 г девочка получает внутривенно через инфузомат цефтазидим (фортум) 6 г в сутки в сочетании с амикацином или ципрофлоксацином по 3-4 недели с чередованием сколистином (колистиметат натрия) 450 000 МЕ 3 раза в день в комбинации с меронемом (меропенем) 3 г в сутки по 2-3 недели.

Учитывая степень нутритивной недостаточности, для коррекции путем "ночного сиппинга" впервые в региональном центре в ГБУ РО ОДКБ имени Н.В. Дмитриевой г. Рязани была осуществлена постановка чрезкожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ), которая выполняется быстрее, чем хирургическая гастростомия. Ее постановка не требует глубокой анестезии, может быть выполнена у постели больного, частота осложнений меньше [5, 6]. (рис. 4).

Рисунок 4. Постановка чрезкожной эндоскопической гастростомы ребенку с МВ П лет.

Figure 4. Insertion of percutaneous endoscopic gastrostomy in child with CF, П years old.

После постановки ЧЭГ был проведен дистанционный консилиум с научно-клиническим отделом муковисцидоза ФГБУ "МГНЦ" Минобрнауки. К этому моменту рост ребенка -117 см и вес - 17 кг ребенка (МНОапАгорІ^: рост/возраст - 4,0 8Ц 0 перцентиль, ИМТ/возраст - 2,8 8Ц 1 перцентиль). Рекомендовано питание через гастростому путем дневной и ночной алиментации через инфузионный насос. С августа 2018 года по настоящее время используется специализированная смесь для диабета - Нутрикомп Диабет ликвид (рис. 5). Смесь начинали вводить постепенно: 1 день - 250 мл за 6 часов (скорость введения 45 мл/ час), 2 день - 350 мл за 5 часов, 3 день - 500 мл за 4-5 часов в дневное и с 5 дня - 500 мл в ночное время за 6-8 часов. Дневные введения смеси через гастостому приводили в значительному снижению аппетита у ребенка и отказу от приема основных блюд и были временно приостановлены. Ночной сиппинг контролировался определением электролитов и фосфора в крови, изменений которых не было выявлено.

Рисунок 5. Проведение ночного сиппинга через чрезкожную эндоскопическую гастростому смесью Нутрикомп Диабет ликвид у пациентки с МВ 11 лет.

Figure 5. Conducting "night sipping" through percutaneous endoscopic gastrostomy with Nutrikomp Diabetes liquid mixture in patients with CF, 11 years old.

Прием панкреатина (Креон 25.000 ЕД) за период ночной алиментации осуществлялся в начале и в середине кормления через рот, начиная с 1 капсулы на 100 мл, доведено до 3 капсул в начале и середине кормления на 500 мл смеси. Рассчитывали инсулин исходя из следующего: 100 мл смеси - 1,1 ХЕ -1 ЕД Ак- тропид 4-5 ЕД на 500 мл.

За первые три месяца с начала проведения ночного сиппинга и непрерывной системной антибактериальной антисинегнойной терапии, девочка прибавка в весе 1,2 кг, в росте- +1 см. В летний период пациентка вела активный образ жизни и не имела обострений, при исследовании функции легких впервые за 2 года зарегистрирован прирост ОФВ 1 до 37% от нормы (рис. 6). Из сопутствующих явлений отмечалась транзиторная диарея.

Рисунок 6. Пациентка с МВ летом 2018 г, 11 лет.

Гликемический профиль на фоне базисно-болюсной инсулинотерапии (левемирутром- 8 ЕД, на ночь - 6 ЕД, Хумалог перед завтраком - 5 ЕД, обедом - 3 ЕД, ужином - 3 ЕД) и дополнительной инсулинотера- пии на сиппинг: в 21.00 - новоропид 3 ЕД, в 24.00 - левемер 5 ЕД) представлен в таблице.

Таблица

Гликемический профиль (глюкоза, ммоль/л) пациентки с МВ, 11 лет, с применением ночного агрессивного сиппинга через чрезкожную эндоскопическую гастростому в 2018 году