Роль матриксных металлопротеиназ в формировании патологического ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Размещено на http://www.allbest.ru/

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»

ФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Роль матриксных металлопротеиназ в формировании патологического ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Печерина Т.Б., Груздева О.В., Барбараш О.Л.

г. Кемерово, Россия



Резюме

Цель. Оценить роль матриксных металлопротеиназ в формировании патологического ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ (ИМпБТ).

Материалы и методы. В проспективное ко- гортное исследование последовательно были включены 175 пациентов с диагнозом ИМпБТ. Средний возраст пациентов в общей группе составил 61,3 (47; 89) года. Из них 116 пациентов мужского пола (66,3 %) и 59 - женского (33,7%). Группа контроля была представлена 87 здоровыми добровольцами в возрасте 59 (43; 68) лет.

У всех пациентов при поступлении в стационар и в динамике на 12-е сутки от начала заболевания определяли содержание в сыворотке крови ММП-1, 3 и 9, а также Ш'-ргоВОТ и ргоАОТ методом количественного твердофазного им- муноферментного анализа. Эхокардиографическое исследование выполнено всем пациентам на первые и 12-е сутки госпитализации. В зависимости от эхокардиографических показателей все пациенты были разделены на несколько групп по наличию/отсутствию систолической или диастолической дисфункции ЛЖ.

Результаты. При анализе концентраций матриксных металлопротеиназ (ММП) в сыворотке крови пациентов с ИМ установлено, что концентрации ММП-1 в 1,7 раза на первые сутки и в 2,7 раза на 12-е сутки превышают значения здоровых лиц. При оценке динамики концентрации ММП в периоде стационарного лечения было установлено, что значения всех изучаемых ММП в сыворотке крови на 12-е сутки ИМпЗТ оказались в 1,1-1,6 раза (р<0,05) выше по сравнению с показателями первых суток заболевания. В группе больных ИМпЗТ концентрации МТ-ргоВОТ в 2,3 раза (1-е сутки) и в 1,5 раза (12-е сутки) превышают значения контрольной группы; при этом концентрации ргоАОТ - в 3,5 раза (1-е сутки), в 1,8 раза (12-е сутки). При оценке госпитальной динамики показателей концентрации натрийуретических пептидов было установлено, что концентрации Ш'-ргоВМР и ргоАОТ у больных ИМпЗТ снижаются к 12-м суткам ИМ. При анализе концентраций ММП (-1, -3, -9), а также NT-proBNP и proANP в зависимости от наличия признаков систолической дисфункции миокарда ЛЖ определено, что в группе пациентов с ФВ ЛЖ <55% (и = 128) регистрируются более высокие концентрации всех изучаемых маркеров. Однако статистически значимые различия определены только для ММП-3, а также для NT-proBNP и proANP как на 1-е, так и на 12-е сутки ИМ, концентрация их в группе пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ в 2-3 раза превышала аналогичные значения в группе больных без систолической дисфункции. Достоверных различий концентраций ММП-1 и ММП-9 в изучаемых группах выявлено не было. Сравнительный анализ концентраций ММП (-1, -3, -9), а также NT-proBNP и proANP в зависимости от выявления признаков диастолической дисфункции ЛЖ продемонстрировал, что в группе пациентов с E/A < 1 (и = 112) также регистрируются более высокие концентрации всех изучаемых маркеров. Однако статистически значимые различия определены только для ММП-9 как на 1-е, так и на 12-е сутки ИМ (р < 0,05), концентрация их в группе пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ в 1,5-2 раза превышала аналогичные значения в группе больных без диастолической дисфункции ЛЖ.

Заключение. Определено, что наибольшая чувствительность и специфичность в отношении выявления пациентов с признаками формирующегося в го спитальном периоде патологического ремоделирования, имеет место у ММП-3, определяемой на 1-е сутки ИМ. При этом доказано, что пациенты с признаками систолической дисфункции в госпитальном периоде заболевания имели достоверно более высокие значения ММП-3, Ш'-ргоВОТ и ргоАОТ на 1-е и 12-е сутки ИМ относительно пациентов без систолической дисфункции ЛЖ, в то время как у пациентов с диастолической дисфункцией таковых различий выявлено не было. Следует предположить, что ММП-3 и NT-proBNP, ргоАОТ, определенные на 1-е и 12-е сутки ИМ, могут быть использованы в качестве маркеров формирующегося патологического ремоделирования миокарда левого желудочка.

Ключевые слова: биологические маркеры, инфаркт миокарда, диастолическая дисфункция.



Abstract

THE ROLE OF MATRIX METALLOPROTEINASES IN LEFT VENTRICULAR REMODELING IN PATIENTS WITH ST-SEGMENT ELEVATION MYOCARDIAL INFARCTION

TAMARA B. PECHERINA, OLGA V. GRUZDEVA, OLGA L. BARBARASH

1Research Institute for Complex Issues ofCardiovascular Diseases (6, Sosnovy Boulevard, Kemerovo, 650002), Russian Federation

2Kemerovo State Medical University (22a, Voroshilova Street, Kemerovo, 650056), Russian Federation

Aim. To assess the role of matrix metalloproteinases (MMPs) in pathological remodeling of the left ventricular myocardium in patients with ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI).

Materials and Methods. We recruited 175 consecutive patients with STEMI (average age 61.3 (range 47-89) years, 116 (66.3%) males and 59 (33.7%) females). Control group was represented by 87 healthy volunteers (average age 59 (range 43-68) years). Serum levels of MMP-1, MMP-3, MMP-9, N-terminal pro B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), and pro-atrial natriuretic peptide (proANP) were measured at the time of admission and on the 12th day from the onset using enzyme- linked immunosorbent assay. Echocardiography was performed in all patients at the same time points to assess cardiac fibrosis. Groups were stratified according to the extent of left ventricular dysfunction.

Results. Levels of MMP-1 were 1.7-fold and 2.7-fold higher on the 1st and 12th day after STEMI onset, respectively, as compared to healthy individuals. Similar trend was found for NT-proBNP and proANP (2.3-fold and 1.5-fold increase in serum NT-proBNP and 3.5/1.8-fold increase in proANP in patients with STEMI in comparison with healthy blood donors on the 1st and 12th day after STEMI onset). Concentrations of all MMPs onthe 12th day 1.1-1.6-fold exceeded those at the admission; however, the reverse was the case for NT-proBNP and proANP. Patients with systolic dysfunction (< 55% left ventricular ejection fraction, n = 128) and diastolic dysfunction (E/A < 1, n = 112) had higher concentrations of all indicated markers, yet statistically significant differences were determined only for MMP-3, NT-proBNP, and proANP in patients with systolic dysfunction and for MMP-9 in those with diastolic dysfunction both on the 1st and 12th day after STEMI onset.

Conclusion. Patients with systolic dysfunction have significantly higher levels of serum MMP- 3, NT-proBNP, and proANP on the 1st and 12th day after STEMI as compared to those without while patients with diastolic dysfunction are characterized by higher MMP-9 level at the same time points.

Keywords: biomarkers, myocardial infarction, diastolic dysfunction.



Введение

Ремоделирование миокарда и, как следствие, левожелудочковая недостаточность являются одним из основных факторов, влияющих на выживаемость пациентов с инфарктом миокарда как в раннем, так и в отдаленном периодах. Ремоделирование миокарда - это комплексный процесс изменения структурно-геометрического и функционального состояния миокарда [1, 2]. В его основе на тканевом уровне лежат изменения клеточно-стромального соотношения и морфо-функциональных характеристик основных клеточных элементов [3-4]. Инфаркт миокарда (ИМ) представляет собой сочетание патогенетических механизмов, когда растяжение и увеличение зоны инфарциро- ванной ткани уже в первые 72 часа приводят к возрастанию объема левого желудочка (ЛЖ) с сочетанной перегрузкой объемом и давлением неинфарцированных участков миокарда [5]. Ремоделирование миокарда является основным патогенетическим компонентом развития систолической и диастолической дисфункции у больных ИМ. Доказано, что прогрессирование патологического ремоделирования ЛЖ зависит не только от размеров ИМ, локализации очага некроза, объема жизнеспособного миокарда, выраженности гипертрофии кардиомиоцитов, но и от состояния экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) [6].

ЭЦМ занимает до 25% массы всего ЛЖ и состоит из волокон коллагена (1, 3, 4 типов), гли- копротеингликанов, сигнальных молекул и в норме обеспечивает целостное и координированное сокращение миокарда [7, 8], на процесс деградации которого влияет система матрикс - ных металлопротеиназ (ММП) и их ингибиторов (ТИМП). Активно изучается роль ММП в патогенезе патологического ремоделирования миокарда [9, 10]. Важнейшими составляющими патологического ремоделирования являются экспрессия эндотелина, цитокинов [фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и провоспалитель- ных интерлейкинов (ИЛ)], продукция оксида азота, натрийуретических пептидов [мозгового (BNP) и предсердного (ANP) натрийуретических пептидов], а также высвобождение протеолитических ферментов, продукция которых инициирована некрозом кардиомиоцитов [10]. Кроме того, доказано, что провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, -6, трансформирующий фактор роста, ФНО-а и другие, могут стимулировать синтез ММП [10, 11].

В ранее проведенных исследованиях определено, что высокие концентрации ММП способствуют прогрессированию процессов патологического ремоделирования миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), однако исследования, посвященные изучению роли ММП в развитии патологического ремоделирования миокарда у пациентов с инфарктом миокарда, немногочисленны, а результаты их противоречивы [10, 12].



Цель исследования

Оценить роль матриксных металлопротеиназ в формировании патологического ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Материалы и методы

В проспективное когортное исследование, организованное на базе МБУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», последовательно включены 175 пациентов с диагнозом ИМ- nST. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practive) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен объединенным локальным этическим комитетом учреждения. До включения в исследование у всех пациентов получено письменное информированное согласие.

Диагноз ИМ был подтвержден согласно критериям ВНОК (2007 г.): начало симптомов не более чем за 48 ч до госпитализации; симптомы, заставляющие предположить ИМ (ангинозная боль или ее эквивалент > 20 мин, одышка, синкопальное состояние, остановка кровообращения и др.); электрокардиографические изменения, подъем или снижение сегмента ST >1 мм в двух смежных отведениях; предположительно новая полная блокада левой ножки пучка Гиса; формирование патологического зубца Q); выявление кардио специфических маркеров некроза миокарда (общая креатинфосфокиназа -- КФК и ее фракция МВ, тропонины I и Т). Критериями исключения были возраст пациента моложе 18 лет, а также любые клинически значимые состояния, способные изменять уровень изучаемых биохимических маркеров (онкологические и системные заболевания; наличие почечной, гепатоцеллюлярной недостаточности; острые инфекционные заболевания или обострение хронических; психические заболевания, а также смерть больного в первые сутки после госпитализации).

Средний возраст пациентов в общей группе больных ИМпБТ составил 61,3 (33; 89) года. Из 175 больных было 116 (66,3%) мужчин. Превалирующими анамнестическими факторами риска явились артериальная гипертензия (АГ) -- 76% и стенокардия в анамнезе (53,7%), а также проявления хронической сердечной недостаточности (50,3%) (таблица 1). Продолжительность периода пребывания больных в стационаре составила 14+2 дня.

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с MMnST

Table 1. Clinicopathological features of the patients with STEMI

Признак Feature	Значение Value n (%)
Мужчины Male gender	116 (66,3)
Возраст, годы Age, years	62 (33; 87)
Курение Smoking status	69 (39,2)
АГ в анамнезе Past medical history of arterial hypertension	133 (76,0)
Ожирение (ИМТ > 30 кг/м2) Obesity (body mass index > 30 kg/m2)	55 (31,4)
Сахарный диабет Diabetes mellitus	34 (19,4)
ПИКС Cardiac fibrosis	36 (20,6)
Стенокардия в анамнезе Past medical history of stable angina	94 (53,7)
ОНМК Past medical history of stroke	15 (8,6)
ХСН Chronic heart failure	88 (50,3)
ИМ передней локализации Anterior myocardial infarction	90 (51,4)
ФВ ЛЖ, % Left ventricular ejection fraction, %	49 (23; 68)
ФВ ЛЖ < 46% Left ventricular ejection fraction < 46%	68 (38,9)
Класс ОСН по Killip II-IV Acute heart failure, Killip II-IV	31 (17,7)
Оценка по шкале TIMI, баллы TIMI score	6 (2;13)

дечная недостаточность; ИМ -- инфаркт миокарда; ФВ ЛЖ -- фракция выброса левого желудочка; ОСН -- острая сердечная недостаточность.

Data are presented as n (%) or median and interquartile range.

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль). Здесь и в таблице 5: АГ -- артериальная гипертензия; ИМТ -- индекс массы тела; ПИКС -- постинфарктный кардиосклероз; ОНМК -- острое нарушение мозгового кровообращения;ХСН -- хроническая серУ всех больных проводили сбор демографических, клинических, анамнестических данных, а также стандартные исследования, включая общий и биохимический анализы крови, элек- трокардиологическое исследование. Корона- рография (КГ) пациентам выполнена на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США). Исследования выполнялись на ультразвуковом сканере «ACUSON 128 ХР/10» (США) по общепринятой методике из парастернального и апикального доступов в двух-, четырех- и пятикамерном сечениях с одновременной регистрацией ЭКГ. Эхокардиографическое исследование выполнено всем пациентам на первые и 12-е сутки госпитализации на аппарате Sonos 2500 (Hewlett Packard, США). Проводилось определение конечного диастолического объема (КДО), конечного систолического объема (КСО), конечного диастолического размера (КДР), конечного систолического размера (КСР), размеров левого и правого предсердия (ЛП и ПП), также оценивали общую сократимость миокарда, состояние клапанного аппарата, размеров стенок ЛЖ, наличие и степень дискинезии зоны некроза и рубцовых изменений, аневризмы, повреждений папиллярных мышц и зон разрыва миокарда по стандартной методике в двухмерном и одномерном режимах, а также в режимах импульсной и непрерывно-волновой допплер-ЭХО-КГ. Фракцию выброса ЛЖ рассчитывали по формуле: ФВ= (КДО - КСО/КДО) х 100% (по методике Тейхольца). Для диагностики диастолической дисфункции производилась оценка трансмитрального кровотока с помощью показателей: отношение пиковой скорости раннего диастолического (Е) и предсердного (А) наполнения (отношение E/A), время изоволюметрической релаксации (ВИР), время потока раннего диастолического наполнения (отношение D/Т) с помощью импульсной допплер-Эхо-КГ.

У всех пациентов при поступлении в стационар и в динамике на 12-е сутки от начала заболевания определяли содержание в сыворотке крови ММП-1, 3 и 9, а также NT-proBNP и proANP методом количественного твердофазного иммуноферментного анализа с помощью лабораторных наборов ВСМ Diagnostics (США). [10, 13].

С помощью спектрофотометрии оценивали активность КФК и МВ-КФК, которая составила: 450,0 (24,7; 8887,0) и 65,0 (11,3; 875,0) ед./л соответственно.

Группа контроля была представлена 87 здоровыми добровольцами в возрасте 59 (43; 68) лет, в анамнезе которых ранее не прослеживалось АГ, ИБС, СД, а также клинически значимой сопутствующей патологии, из них было 52 (59,8%) мужчины и 35 (40,2%) женщин. Медикаментозное лечение эти лица не получали.

В зависимости от эхокардиографических показателей все пациенты были разделены на несколько групп по наличию/отсутствию систолической или диастолической дисфункции ЛЖ. При этом признаком систолической дисфункции ЛЖ считали ФВ ЛЖ <55%. Диастолическая дисфункция диагностировалась при E/A <1 - она была отнесена к нерестриктивному типу, проявляющемуся замедленным расслаблением миокарда ЛЖ и отсутствием повышения конечного диастолического давления. Систолическая дисфункция была диагностирована у 128 (73%) больных, в то время как диастолическая дисфункция выявлена у 112 (64%) пациентов.

В стационаре все больные получали терапию с учетом рекомендаций ВНОК (2007 г.) по лечению больных с острым MMnST, включавшему Я-адреноблокаторы, дезагреганты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ); кроме того, по показаниям назначались нитраты, диуретики, антагонисты рецепторов альдо- стерона, блокаторы кальциевых каналов. При оценке качества медикаментозной терапии, получаемой пациентами в стационаре, выявлено несоответствие назначений действующим рекомендациям ВНОК (2007 г.). Так антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота и/или кло- пидогрель) была назначена 96,6% пациентов, Р-адреноблокаторы -- 97,1%, ингибиторы АПФ -- 87,4%, статины -- в 93,1% случаев.

При поступлении в стационар селективная КГ выполнена 156 (89%) пациентам с последующим проведением первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) инфаркт-за- висимой артерии -- 131 (75%) больному. Основные причины отказа от проведения ЧКВ -- характер поражения коронарного русла (многососудистое, диффузное, дистальное поражение). Системная тромболитическая терапия (ТЛТ) проводилась стрептокиназой и алтепла- зой 10 (5,7%) пациентам (таблица 2).

Таблица 2. Лечение на стационарном этапе

Table 2. Inpatient treatment

Медикаментозная и реперфузионная терапия Treatment option	Число больных Number of patients T%
Дезагреганты Antiplatelet drugs	169	96,6
Антикоагулянты Anticoagulants	169	96,6
Я-адреноблокаторы Beta blockers	170	97,1
Блокаторы ангиотензина II Angiotensin II receptor blockers	3	1,7
Ингибиторы АПФ Angiotensin-converting enzyme inhibitors	153	87,4
Статины Statins	163	93,1
Нитраты Nitrates	86	49,1
Антагонисты рецепторов альдостерона Aldosterone receptor antagonists	67	38,3
Диуретики Diuretics	86	49,1
Реваскуляризация Revascularization	141	80,6
ЧКВ со стентированием Percutaneous coronary intervention	130	74,3
Баллонная ангиопластика Balloon angioplasty	1	0,6
Системная ТЛТ Systemic thrombolytic therapy	10	5,7

Таблица 3. Динамика эхокардиографических показателей в периоде госпитализации у пациентов с И1^Т

Table 3. Dynamic changes in echocardiograph- ic parameters during the hospitalization in patients with STEMI

Параметр Parameter	Значения, 1-е сутки (n = 175) Values, 1st day (n = 175)	Значения, 12-е сутки (n = 175) Values, 12th day (n = 175)	Р*
КДО, мл LVEDV, mL	159,74 (90,0; 307,0)	162,09 (87,0; 306,0)	p > 0,05
КСО, мл LVESV, mL	81,04 (35,0; 203,0)	83,1 (37,0; 204,0)	p > 0,05
КДР, см LVEDD, cm	5,68 (4,8; 7,6)	5,64 (4,6; 7,7)	p > 0,05
КСР, см LVESD, cm	4,22 (3,0; 6,3)	4,18 (3,2; 6,7)	p > 0,05
ФВ, % LVEF, %	49 (23; 68)	52 (21; 68)	p > 0,05
Е/А	0,78 (0,47; 2,2)	0,62 (0,47; 2,0)	p > 0,05
D/T	227,0 (216,0; 238,0)	223,0 (210,0; 236,0)	p > 0,05
ВИР, мс IVRT, ms	120 (97,0; 132,0)	117 (94,0; 135,0)	p > 0,05

Статистическую обработку данных исследования осуществляли с помощью программы Statistica версии 7.0 (StatSoft, Inc, США). Применяли стандартные методы описательной статистики. Полученные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25-й процентиль; 75-й процентиль). При распределении данных, отличном от нормального, две независимые группы по количественному признаку сравнивали с помощью U-критерия Манна--Уитни. Оценку значимости динамики количественных признаков в исследуемой выборке проводили с помощью критерия Вил- коксона. Анализ различий частот в двух независимых группах выполняли при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью, критерия х2 с поправкой Йетса. Во всех случаях нулевую гипотезу отвергали при р<0,05. Диагностическую ценность исследуемых методов проверяли с помощью построения ROC-кривой, где диагностически значимым являлось значение площади под ROC-кривой (С-статистика), превышающее 0,70 (с помощью программы MedCalc Statistical Software версии 9.3.0.0, Бельгия).

Результаты

При оценке динамики эхокардиографических показателей на первые и 12-е сутки госпитального периода у больных MMnST определено, что достоверных различий по данным показателям нет. Учитывая это, в последующем анализе учитывались только данные ЭХО- КТ, проведенной на 12-е сутки заболевания.

Примечание. Данные представлены в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль). КДО - конечный диастолический объем, КСО - конечный систолический объем, КДР - конечный диастолический размер, КСР - конечный систолический размер, ФВ - фракция выброса, Е/А - отношение пиковой скорости раннего диастолического (Е) и предсердного (А) наполнения, ВИР - время изоволюме- трической релаксации.

Data are presented as median and interquartile range;

LVEDV - left ventricular end-diastolic volume, LVESV- left ventricular end-systolic volume, LVEDD - left ventricular end-diastolic diameter, LVESD - left ventricular end-systolic diameter, LVEF - left ventricular ejection fraction, E - peak early diastolic velocity of mitral inflow, A - peak late atrial wave velocity of mitral inflow, D/T - time interval from E to the baseline flow velocity, IVRT - isovolumic relaxation time *статистический критерий Манна-Уитни.

*according to Mann-Whitney U-test

При анализе концентраций матриксных металлопротеиназ в сыворотке крови пациентов с ИМ установлено, что концентрации ММП-1 в 1,7 раза на первые сутки и в 2,7 раза на 12-е сутки превышают значения здоровых лиц. При оценке динамики концентрации ММП в периоде стационарного лечения было установлено, что значения всех изучаемых биомаркеров в сыворотке крови на 12-е сутки ИМпБТ оказались в 1,1-1,6 раза (р<0,05) выше по сравнению с показателями первых суток заболевания (таблица 4).

Таблица 4. Концентрации ММП (-1, -3, -9) в сыворотке крови у больных 1/IMnST в сравнении с результатами лиц контрольной группы

Table 4. Serum levels of MMP- 1, MMP-3, MMP-9 in patients with STEMI as compared to healthy blood donors

Показатель	Контрольная группа, n = 87 (1)	Больные с ИМпБП n = 175 Patients with STEMI, n = 175	Р
Feature	Healthy blood donors, n = 87 (1)	1-е сутки (2) 1st day (2)	12-е сутки (3) 12th day (3)
ММП-1, пг/мл MMP-1 pg/mL	0,9 (0,5: 18,6)	1,5 (0,3; 19,5)	2,4 (0,2; 24,0)	*р1,2=0,002 *р1,3=0,0001 #р2,3=0,0001
ММП-3, пг/мл MMP-3, pg/mL	12,5 (0,2; 65,0)	15,0 (1,2; 86,9)	17,5 (3,8; 208,3)	*р1,2=0,03 *р1,3=0,04 #р2,3=0,0001
ММП-9, пг/мл MMP-9, pg/mL	86,0 (15,2; 200,0)	109,0 (14,2; 1496,0)	121,6 (1,8; 1868,0)	*р1,2=0,03 *р1,3=0,03 #р2,3=0,045

Примечание. Данные представлены в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль).

*статистический критерий Манна-Уитни, #статисти- ческий критерий Вилкоксона

Data are presented as median and interquartile range *according to Mann-Whitney U-test, #Wilcoxon signed-rank test

Таким образом, пациенты с ИМпБТ характеризуются достоверно более высокими значениями ММП -1, -3 и -9 на протяжении всего периода госпитализации по сравнению с значениями, полученными в контрольной группе. При этом для всех анализируемых МПП характерно повышение их концентрации к 12-м суткам госпитального периода.

При анализе концентраций в сыворотке крови натрийуретических пептидов как биомаркеров ремоделирования миокарда определено, что их медианные значения превышают показатели здоровых лиц. Так, в группе больных ИМ- пБТ концентрации МТ-ргоВОТ в 2,3 раза (пер вые сутки) и в 1,5 раза (12-е сутки) превышают значения контрольной группы; при этом концентрации proANP - в 3,5 раза (первые сутки), в 1,8 раза (12-е сутки). При оценке госпитальной динамики показателей концентрации натрийуретических пептидов было установлено, что концентрации NT-proBNP и proANP у больных HMnST снижаются к 12-м суткам ИМ. Так, значения NT-proBNP на 12-е сутки HMnST оказались в 1,5 раза (р=0,0001) ниже по сравнению с показателями первых суток заболевания. Аналогичная тенденция определена и для proANP, однако статистически значимых различий выявлено не было (р>0,05) (таблица 5).

Таблица 5. Концентрация натрийуретических пептидов в сыворотке крови у больных MMnST в сравнении с результатами пациентов контрольной группы

Table 5. Serum levels of natriuretic peptides in patients with STEMI as compared to healthy blood donors

Показатель Feature	Контрольная группа, n = 83 (1) Healthy blood donors, n = 83 (1)	Больные с ИМпБП n = 175 Patients with STEMI, n = 175	р
		1-е сутки (2) 1st day (2)	12-е сутки (3) 12th day (3)
NT-proBNP, фмоль/мл NT-proBNP, fmol/mL	42,5 (13,2; 146,0)	98,0 (4,6; 543,7)	64,03 (4,6; 543,7)	*р1,2=0,0001 *р1,3=0,0001 #р2,3=0,0001
proANP, нмоль/мл proANP, nmol/mL	0,5 (0,2; 4,8)	1,75 (0,1; 12,1)	0,92 (0,1; 14,9)	*р1,2=0,0001 *р1,3=0,0001 #р2,3>0.05

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль)

*статистический критерий Манна-Уитни, Статистический критерий Вилкоксона

Data are presented as n (%) or median and interquartile range

*according to Mann-Whitney U-test, #Wilcoxon signed-rank test

Группу больных ИМпБТ с систолической дисфункцией ЛЖ представили 84 мужчин (65,63%) мужчин и 44 (34,37%) женщины. При сравнении пациентов в зависимости от наличия или отсутствия систолической дисфункции ЛЖ по наличию сопутствующих заболеваний (хронической обструктивной болезнью легких, хронической почечной недостаточности, язвенной болезни) и основных факторов риска достоверных различий в группах выявлено не было. Определено, что среди пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ в 1,5 раза чаще встречался ранее перенесенный ИМ (р=0,03) по сравнению с пациентами без систолической дисфункции ЛЖ. Вместе с тем выявлены статистически значимые различия по клиническим характеристикам больных. Так, в группе пациентов с ИМпБТ с систолической дисфункцией ЛЖ достоверно чаще отмечался ИМ передней локализации (57,03% уб 36,17%; р=0,003), а также наличие ОСИ П-1У класса по КйИр (22,65% уб 6,38%; р=0,001) по сравнению с пациентами без систолической дисфункции ЛЖ (Таблица 6).

При анализе концентраций ММП (-1, -3, -9), а также МТ-ргоВОТ и ргоАОТ в зависимости от наличия признаков систолической дисфункции миокарда ЛЖ определено, что в группе пациентов с ФВ ЛЖ <55% (п=128) регистрируются более высокие концентрации всех изучаемых маркеров. Однако статистически значимые различия определены только для ММП-3, а также для МТ-ргоВОТ и ргоАОТ как на 1-е, так и на 12-е сутки ИМ, концентрация их в группе пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ в 2-3 раза превышала аналогичные значения в группе больных без систолической дисфункции. Достоверных различий концентраций ММП- 1 и ММП-9 в изучаемых группах выявлено не было. сыворотка кровь инфаркт миокард

Признаки диастолической дисфункции ЛЖ (Е/А<1) выявлены у 112 больных, в группе которых превалировали мужчины - 68 (60,7%) человек. Медиана возраста в группе составила 65 (40; 80) лет. По наличию сопутствующей патологии (хронической обструктивной болезнью легких, хронической почечной недостаточности, язвенной болезни) достоверных различий в группах с диастолической дисфункцией и без нее выявлено не было. При сравнительном анализе анамнестических данных определено, что в группе больных с диастолической дисфункцией достоверно (р<0,05) частота распространенности АГ и гиперхолестеринемии на 19,55% (р=0,03) и 9,62% (р=0,04) соответственно больше, чем в группе больных без признаков диастолической дисфункции ЛЖ. Определено, что среди пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ почти в 2 раза чаще встречался ранее перенесенный ИМ (р=0,002). В группе с диастолической дисфункцией ЛЖ достоверно чаще встречались ИМ передней локализации (65,5% уб 47,62%; р=0,03), а также развитие ОСН 11-1У класса по КйИр (20,54% уб 12,7%; р=0,02). Это обусловлено тем, что в группу пациентов с диастолической дисфункцией вошли и пациенты с наличием ФВ ЛЖ < 55%. По другим основным клиническим показателям статистически значимые различия между группами выявлены не были.

Сравнительный анализ концентраций ММП (-1, -3, -9), а также Ш^ргоВОТ и ргоАОТ в зависимости от выявления признаков диастолической дисфункции ЛЖ продемонстрировал, что в группе пациентов с Е/А<1 (п=112) также регистрируются более высокие концентрации всех изучаемых маркеров. Однако статистически значимые различия определены только для ММП-9 как на 1-е, так и на 12-е сутки ИМ, концентрация их в группе пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ в 1,5-2 раза превышала аналогичные значения в группе больных без диастолической дисфункции ЛЖ (Таблица 8). Достоверных различий концентраций ММП-3, ММП-1 и МТ-ргоВОТ в изучаемых группах выявлено не было (таблица 6).

Таблица 6. Концентрации ММП (-1, -3, -9), NT-proBNP, proANP в сыворотке крови больных ИМ- пST в зависимости от наличия систолической и диастолической дисфункции ЛЖ

Table 6. Serum levels of MMP-1, MMP-3, MMP- 9, NT-proBNP, and proANP in patients with STEMI having systolic or diastolic left ventricular dysfunction

Показатель Feature	С систолической дисфункцией ЛЖ (n = 128) Left ventricular systolic dysfunction (n = 128)	Без систолической дисфункции ЛЖ (n = 47) Without left ventricular systolic dysfunction (n = 47)	Р*
	1-е сутки (1) 1st day (1)	12-е сутки (2) 12th day (2)	1-е сутки (3) 1st day (3)	12-е сутки (4) 12th day (4)
ММП-1, пг/мл MMP-1, pg/mL	1,53 (0,28; 19,54)	2,6 (0,21; 24,0)	1,28 (0,34; 12,69)	2,14 (0,28; 11,88)	Р1,3>0,05 P2,4>0,05
ММП-3, пг/мл MMP-3, pg/mL	35,35 (1,2; 86,88)	48,1 (3,8; 208,3)	14,4 (1,9; 67,04)	16,5 (4,6; 56,82)	Р1,3=0,005 P2,4=0,004
ММП-9, пг/мл MMP-9, pg/mL	126,0 (21,4; 1868)	115,35 (14,16; 1496)	121,0 (23,3; 923,3)	106,6 (20,0; 998,0)	Р1,3>0,05 P2,4>0,05
NT-proBNP, фмоль/мл NT-proBNP, fmol/mL	128,0 (4,6; 543,7)	74,8 (1,3; 364,0)	46,8 (5,2; 411,0)	50,84 (4,09; 208,0)	Р1,3=0,002 P2,4=0,002
proANP, нмоль/мл proANP, nmol/mL	2,02 (0,1; 12,1)	1,14 (0,1; 14,9)	0,4 (0,14; 9,3)	0,32 (0,11; 6,4)	Р1,3=0,001 P2,4=0,03
Показатель Feature	С диастолической дисфункцией ЛЖ (n = 112) With left ventricular diastolic dysfunction (n = 112)	Без диастолической дисфункции ЛЖ (n = 63) Without left ventricular diastolic dysfunction (n = 63)	Р*
	1-е сутки (1) 1st day (1)	12-е сутки (2) 12th day (2)	1-е сутки (3) 1st day (3)	12-е сутки (4) 12th day (4)
ММП-1, пг/мл MMP-1, pg/mL	1,7 (0,76; 13,54)	2,6 (0,26; 24,0)	1,22 (0,30; 9,54)	2,0 (0,22; 10,88)	Р1,3>0,05 P2,4>0,05
ММП-3, пг/мл MMP-3, pg/mL	19,35 (2,8; 106,88)	25,1 (3,8; 208,3)	11,4 (1,2; 58,04)	23,8 (2,6; 66,83)	Р1,3>0,05 P2,4>0,05
ММП-9, пг/мл MMP-9, pg/mL	229,0 (26,6; 1868)	175,0 (17,34; 1326)	122,1 (22,3; 789,3)	106,6 (20,0; 998,0)	Р1,3=0,005 P2,4=0,004
NT-proBNP, фмоль/мл NT-proBNP, fmol/mL	103,0 (3,6; 543,7)	96,4 (1,3; 387,1)	72,6 (3,1; 437,2)	56,67 (3,38; 235,0)	Р1,3>0,05 P2,4>0,05
proANP, нмоль/мл proANP, nmol/mL	1,72 (0,14; 13,8)	1,04 (0,1; 14,9)	0,4 (0,18; 8,7)	3,5 (0,11; 6,4)	Р1,3=0,05 P2,4>0,05

Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) или в виде медианы (25-й процентиль; 75-й процентиль)

*статистический критерий Манна-Уитни

Data are presented as n (%) or median and interquartile range

*according to Mann-Whitney U-test

Таким образом, для больных ИМпБТ с признаками систолической дисфункции ЛЖ характерны более высокие значения ММП-3, а также Ш^ргоВОТ и ргоАОТ на 1-е и 12-е сутки ИМ. В то же время у больных ИМпБТ с диастолической дисфункцией ЛЖ отмечены более высокие значения только ММП-9 (на 1-е и 12-е сутки) по сравнению с пациентами без диастолической дисфункции ЛЖ.

При проведении корреляционного анализа изучаемых маркеров и эхокардиографических показателей, определенных на 1-е сутки ИМ, выявлена статистически значимая прямая связь между уровнями ММП-3 и КДО (на 1-е сутки: г=0,41, р=0,02; на 12-е сутки: г=0,35, р=0,03), ММП-3 и КСО (на 1-е сутки: г=0,33, р=0,04; на 12-е сутки: г=0,35, р=0,04), ММП-3 и КСР (на 12-е сутки: г=0,49, р=0,001), а также ОТ-ргоВМР и КСО (на 1-е сутки: г=0,41, р=0,03; на 12-е сутки: г=0,36, р=0,002). Выявлена обратная корреляционная связь между показателями ММП-3, Ш'-ргоВОТ и ФВ ЛЖ (р<0,05). Несмотря на то, что сравнительный анализ продемонстрировал достоверно более высокие концентрации ММП-1, ММП-3 и ргоАОТ в группе больных ИМпБТ с признаками диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, корреляционный анализ показал статистически значимую отрицательную связь между концентрациями ргоАОТ и отношением пиковой скорости трансмитрального потока (на 1-е сутки: 1=-0,44, р=0,004; на 12-е сутки: г=-0,39, р=0,01), а также временем потока раннего диастолического наполнения (на 1-е сутки: г=-0,21, р=0,04; на 12-е сутки: г=-0,22, р=0,04). В свою очередь, концентрации ММП-1 и ММП-9 не показали статистически значимой связи с показателями ЭХО-КГ.

Учитывая результаты анализа, следует предположить, что ММП-1, ММП-3 и Ш'-ргоВОТ, определенные на 1-е и 12-е сутки ИМ, могут быть использованы для оценки наличия патологического ремоделирования миокарда левого желудочка. Для выявления биомаркеров (концентрации которых определены в 1-е сутки ИМ), оказывающих наибольшее влияние на развитие патологического ремоделирования миокарда ЛЖ к 10-12-м суткам ИМ, проведен анализ различия частот бинарного признака в двух независимых выборках с последующим расчетом доверительного интервала для разности относительных частот. В связи с этим все пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа - с признаками ремоделирования миокарда ЛЖ (п=143), 2-я группа - без признаков ремоделирования (п=32). В данном случае в группу с ремоделированием миокарда ЛЖ вошли все пациенты с наличием как систолической, так и/или диастолической дисфункции ЛЖ. Определено, что пациенты с концентрациями ММП-3 (1-е сутки) >18,0 пг/мл (ОШ=2,5; 95% ДИ 0,2-0,5), а также при значениях NT- proBNP >79,1 фмоль/мл (ОШ=2,4; 95% ДИ 0,30,5) имеют большую вероятность развития патологического ремоделирования миокарда ЛЖ к 10-12-м суткам ИМ (таблица 7).

Таблица 7. Биомаркеры, ассоциированные с развитием патологического ремоделирования миокарда ЛЖ к 10-12-м суткам ИМ

Table 7. Biomarkers associated with the development of left ventricular pathological remodeling on the 10th-12th day after STEMI onset

Показатель Feature	ОШ OR	95% ДИ 95% CI	X2	Р
ММП-1 (1-е сутки) > 1,2 пг/мл MMP-1 (1st day) > 1.2 pg/mL	0,8	0,3-1,0	0,54	0,257
ММП-3 (1-е сутки) > 18,0 пг/мл MMP-3 (1st day) > 18.0 pg/mL	2,5	1,2-2,9	2,56	0,001
ММП-9 (1-е сутки) > 66,9 пг/мл MMP-9 (1st day) > 66.0 pg/mL	1,1	0,6-1,4	1,3	0,06
NT-proBNP (1-е сутки) > 79,1 фмоль/мл NT-proBNP (1st day) > 79.1 fmol/mL	2,4	1,9-2,7	2,45	0,03
proANP (1-е сутки) > 0,6 нмоль/мл proANP (1st day) > 0.6 nmol/mL	0,4	0,1-0,7	0,79	0,397

Примечание. ОШ -- отношение шансов; ДИ -- довери- OR - odds ratio, CI - confidence interval тельный интервал.

На следующем этапе проведен ЯОС-анализ для определения прогностического потенциала каждого из маркеров в отношении развития патологического ремоделирования миокарда в периоде госпитализации у больных ИМпБТ (рисунок 1).

Рисунок 1. Характеристические ROC-кривые ММП (-1, -3, -9) и NT-proBNP в определении риска патологического ремоделирования ЛЖ в периоде госпитализации у больных ИМпST

Figure 1. ROC curves of MMP-1, MMP-3, MMP-9, and NT-proBNP in determining the risk of pathological left ventricular remodeling during the hospitalization in patients with STEMI



По результатам анализа площадь под ЯОС-кривой для ММП-3 (1-е сутки) составила 0,89 (95% ДИ: 0,84 - 0,94; р<0,0001), в то время как чувствительность данной прогностической модели - 98,5%, а специфичность - 84,4%. Для ММП-1 (1-е сутки) площадь под ЯОС-кривой была 0,58 (95% ДИ: 0,50 - 0,66; р=0,1415), чувствительность - 26,2 и специфичность - 90,3. В то же время прогностический потенциал N7- ргоВОТ (1-е сутки) был выше, чем ММП-1, но значительно ниже, чем ММП-3: площадь под ЛОС-кривой составила 0,74 (95% ДИ: 0,67 - 0,8; р<0,0001), чувствительность - 68,5, а специфичность - 75,0.

Обсуждение

Прогнозирование патологического ремоделирования у больных ИМ является важной клинической задачей, учитывая высокую частоту развития СН, которая приводит к снижению качества жизни пациентов, увеличению числа госпитализаций и повышению риска внезапной кардиальной смерти. В последние годы проводились многочисленные исследования с целью выявления наиболее важных показателей, позволяющих оценить риск развития СН как клинического следствия процесса ремоделирования, и собственно ремоделирования миокарда, оцениваемого по данным клинико-инструментального обследования.

Попытки использовать биологические мар керы для прогнозирования течения патологического ремоделирования предпринимаются уже более 10 лет. Так, Нушщэеор К1т [14] с соавторами предложили способ прогнозирования развития патологического ремоделирования миокарда ЛЖ у больных, перенесших ОКС, с использованием биологических маркеров. Определено, что после начала развития ИМ происходит активация ряда нейрогормонов. Выраженность и время их воздействия тесно связаны с размерами инфаркта и степенью дисфункции ЛЖ. Данный метод основан на определении уровней МТ-ргоВОТ, СРБ и Тн1 в крови на момент поступления пациента с ИМ. Пациенты с уровнями СРБ>3.5 мг/л и МТ-ргоВОТ >500пг/мл вошли в группу высокого риска развития СН и других неблагоприятных серьезных исходов. Недостатком является низкая чувствительность способа прогнозирования патологического ремоделирования миокарда, так как оценивалась комбинированная конечная точка, включавшая кардиальную смерть, ИМ, в том числе повторный, госпитализацию в связи с нестабильной стенокардией, появление или прогрессирование СН. Кроме того, результаты ремоделирования миокарда оценивались в среднем через 1 год от включения в исследование. Уровни NT-proBNP и СРБ, использованные для проведения прогноза, оценивались при поступлении пациента с ОКС и в этот момент отражали процесс острого ремоделирования, связанного с ишемией, повреждением и экспансией миокарда.

Представленные факты явились стимулом для поиска новых, более совершенных подходов к прогнозированию патологического ремоделирования миокарда, в частности, с использованием ММП. Один из возможных способов прогнозирования патологического ремоделирования миокарда ЛЖ с использованием МПП был предложен Dominic Kelly [15]. В своем исследовании, в которое включено 348 больных ИМ, Dominic Kelly проанализировал связь между параметрами ЭХО-КГ (ФВ ЛЖ, изменениями КДО и КСО ЛЖ, движениями свободной стенки ЛЖ при проведении ЭХО-КГ во время госпитализации и в динамике через 6 месяцев), исходами ИМ, с одной стороны, и уровнями TIMP1, ММП-9, с другой, сравнивая последние с уровнем NTproBNP. Доказано, что высокие концентрации ММП-3 в сыворотке крови связаны с развитием патологического ремоделирования ЛЖ (р=0,017), а также определена прямая корреляционная связь между концентрациями ММП-3 и КДО (р = 0,017), КСО (р = 0,007) и обратная корреляционная связь с ФВ ЛЖ (р = 0,043). Данная прогностическая модель показала независимую прогностическую ценность для ФВ ЛЖ во время госпитализации уровней TIMP-1, ММП-9, NTproBNP и для ФВ ЛЖ через 6 месяцев - только уровней TIMP-1 и NTproBNP. У пациентов с уровнями TIMP-1 более 135 нг/мл или NTproBNP более 1472 фмоль/мл был высокий риск развития конечной точки. Чувствительность прогнозирования первичной конечной точки составила для TIMP-1 39% и для NTproBNP - 34%; специфичность - TIMP-1 - 97% и NTproBNP - 93%; точность способа прогнозирования первичной конечной точки (включавшей не только случаи госпитализации с прогрессированием СН за счет патологического ремоделирования, но и смерти) с учетом NTproBNP составила 83,7%, TIMP-1 - 88,1%. В проведенном нами исследовании подтверждением наличия тесной связи с ММП стала выявленная статистически значимая прямая связь между ММП-3, NT-proBNP, (определенными на 1-е сутки ИМ), с одной стороны, и значениями показателей ремоделирования миокарда ЛЖ: КСР, КСО, КДР и КСР, с другой, и обратная корреляционная связь с ФВ ЛЖ.

Однако сопоставление прогностического значения концентраций ММП-3, ММП-9 и NT-proBNP в острый и ранний постинфарктный периоды часто приводит к противоречивым результатам [16, 17]. Так, по данным А.Е. Березина [18], установлено существование тесной ассоциации плазменного уровня ММП- 3, ММП-9 и NT-proBNP с рядом клинических, гемодинамических и прогностических характеристик. Squire I. с соавторами [19] определили, что уровень ММП-2 и ММП-9 в плазме крови у пациентов с острым ИМ тесно коррелирует с эхокардиографическими показателями ремоделирования и тяжестью нейро-гуморальной активации и может быть использован как независимый предиктор развития патологического ремоделирования миокарда у пациентов, перенесших ИМ. Причем если активность ММП-2 ассоциируется с тяжестью нарушений пространственной архитектоники миокарда, то активность ММР-9 в большей мере отражает объем сформировавшейся зоны инфарцирования [20]. Существуют данные, что уровень циркулирующей ММП-3 в плазме крови коррелирует с вероятностью смертельного исхода, величиной ФВ ЛЖ, тяжестью нарушений локальной контрактильной и релаксационной способности миокарда, а также величиной постинфарктной дилатации полости ЛЖ [21]. Таким образом, система ММП привлекает внимание исследователей именно возможностью с помощью мониторинга концентрации различных ее изоформ в плазме крови достаточно точно оценивать локальную активность пролиферативных систем.

Анализ различий в госпитальной динамике концентраций ММП и других традиционных биомаркеров продемонстрировал возможность наличия отличительных особенностей ремоделирования у пациентов с систолической и диастолической дисфункциями миокарда. В работах, посвященных изучению диастолической дисфункции миокарда ЛЖ у больных ИМ, активно дискутируется роль ММП-9. В исследовании Chu J.W., в которое включены 116 пациентов, доказано, что высокие концентрации ММП-9 обратно коррелируют с признаками диастолической дисфункции миокарда ЛЖ (показателями E/A, D/Т). При этом скорректированное отношение шансов для ММП-9 в оценке развития диастолической дисфункции миокарда составило 11.2 (2.3-56.0, р <0,004) [22].

Противоположные данные получены в исследовании Багрий А.Э. [23], в которое были включены 48 больных HMnST. У всех пациентов на 1-3-е сутки определялись сывороточные концентрации ММП-2 и ММП-9, а также проводилось эхокардиографическое исследование на 10-14-е сутки ИМ. В исследовании определено, что сывороточные концентрации ММП- 2 и ММП-9 были достоверно (р<0,05) выше в группе пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ <45%), а также находились в прямой корреляционной связи с КДР и обратно коррелировали с ФВ ЛЖ. В исследовании Shifang Ding [24] в анализ включено 96 пациентов с острым ИМ; анализировались концентрации ММП-9 в сыворотке крови в зависимости от признаков ремоделирования ЛЖ. Доказано, что высокие концентрации ММП-9 наблюдаются в группе пациентов с признаками ремоделирования миокарда ЛЖ, а также прямо коррелируют с такими показателями, как КДО, КСО, а также обратно коррелируют с ФВ ЛЖ. Однако в исследовании Ana Lucia Cogni [25] продемонстрировано, что в группе пациентов с HMnST (п=29) с признаками ремоделирования миокарда ЛЖ, напротив, наблюдались низкие сывороточные концентрации ММП-9 (р=0,007) и высокие концентрации ММП-2 (р=0,011), определенные через 12 и 72 часа от начала клинических проявлений ИМ.

В проведенном нами исследовании не выявлено статистически значимых различий по уровню концентраций ММП-1 в группе больных HMnST с систолической дисфункцией ЛЖ. Однако в исследовании Soejima Н. и Ogawa Н. [26] был изучен вопрос о взаимосвязи высоких концентраций ММП-1 сыворотки крови и ФВ ЛЖу больных острым ИМ. В исследование были включены 24 пациента, у которых проводилось определение сывороточных концентраций ММП-1 через 24 часа, 3 дня, 7 дней, 2 недели и 4 недели от начала заболевания. Эхокардиографическое исследование проводилось через 4 недели от ИМ. Авторы определили, что сывороточные концентрации ММП-1 были выше через 7 дней и 2 недели, чем при поступлении (р <0,001). Все пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от ФВ ЛЖ (1-я - группа ФВ ЛЖ <55%, 2-я группа - ФВ ЛЖ >55%). Обе группы были сопоставимы по клиникоанамнестическим данным. Определено, что концентрации ММП-1 в сыворотке крови, определенные через 24 часа (р <0,01), 7 дней (р <0,01) и 2 недели (р <0,05), были ниже в группе пациентов с ФВ ЛЖ <55%.

Таким образом, результаты исследований, направленных на оценку роли биомаркеров, в частности ММП, в развитии патологического ремоделирования у пациентов с ИМ, демонстрируют отсутствие единого мнения. До сих пор не определены наиболее диагностически ценные ММП, оптимальные сроки их оценки, а также их связь с характером процесса ремоделирования.



Заключение

Определено, что наибольшая чувствительность и специфичность в отношении выявления пациентов с признаками формирующегося в госпитальном периоде патологического ремоделирования, имеет место у ММП-3, определяемой на 1-е сутки ИМ. При этом доказано, что пациенты с признаками систолической дисфункции в госпитальном периоде заболевания имели достоверно более высокие значения ММП-3, NT-proBNP и proANP на 1-е и 12-е сутки ИМ относительно пациентов без систолической дисфункции ЛЖ, в то время как у пациентов с диастолической дисфункцией таковых различий выявлено не было. Следует предположить, что ММП-3 и NT-proBNP, proANP, определенные на 1-е и 12-е сутки ИМ, могут быть использованы в качестве маркеров формирующегося патологического ремоделирования миокарда левого желудочка.



Источник финансирования

Работа выполнена при поддержке комплексной программы фундаментальных научных исследований СО РАН в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ № 0546-2015-0012 «Мультифокальный атеросклероз и коморбидные состояния. Особенности диагностики, управления рисками в условиях крупного промышленного региона Сибири».

Funding

This study was supported by the Complex Program of Basic Research under the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences within the Basic Research Topic of Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases № 05462015-0012 "Atherosclerosis and its comorbidities. Features of diagnostics and risk management in a large industrial region of Siberia"

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.



Conflict of Interest

1. The authors declare that there is no conflict of interest regarding the publication of this article.

2. Azevedo PS, Polegato BF, Minicucci MF, Paiva SA, Zornoff LA. Cardiac Remodeling: Concepts, Clinical Impact, Pathophysiological Mechanisms and Pharmacologic Treatment. Arq Bras Cardiol. 2016; 106 (1): 62-69.

3. Lukaszewski M, Kosiorowska K, Kaminska D, Obremska M, Mazanowska O, Krajewska M. Myocardial remodeling after kidney transplantation: a case report. BMC Nephrol. 2018; 19 (1): 372.

4. Lai YC, Li N, Lawrence W, Wang S, Levine A, Burchhardt DM, et al. Myocardial remodeling and susceptibility to ventricular tachycardia in a model of chronic epilepsy. Epilepsia Open. 2018; 3 (2): 213-223.

5. Hassell ME, Vlastra W, Robbers L, Hirsch A, Nijveldt R, Tijssen JG, et al. Long-term left ventricular remodelling after revascularisation for ST-segment elevation myocardial infarction as assessed by cardiac magnetic resonance imaging. Open Heart. 2017; 4 (1): e000569.

6. Galli A, Lombardi F. Postinfarct Left Ventricular

7. Remodelling: A Prevailing Cause of Heart Failure. Cardiol Res Pract. 2016; 2016: 2579832.

8. Ali SR, Ranjbarvaziri S, Talkhabi M, Zhao P, Subat A, Hojjat A, et al. Developmental heterogeneity of cardiac fibroblasts does not predict pathological proliferation and activation. Circ Res. 2014; 115 (7): 625-635.

9. Travers JG, Kamal FA, Robbins J, Yutzey KE, Blaxall BC. Cardiac Fibrosis: The Fibroblast Awakens.

10. Circ Res. 2016; 118 (6): 1021-1040.

11. Kong P, Christia P, Frangogiannis NG. The pathogenesis of cardiac fibrosis. Cell Mol Life Sci. 2014; 71 (4): 549-574.

12. Spinale FG. Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function. Physiol Rev. 2007; 87 (4): 1285-1342.

13. Li L, Zhao Q, Kong W. Extracellular matrix remodeling and cardiac fibrosis. Matrix Biol. 2018; 68-69: 490-506.

14. Bowers SL, Banerjee I, Baudino ТА. The extracellular matrix: at the center of it all. J Mol Cell Cardiol. 2010; 48 (3): 474-482.

15. Ruddy JM, Ikonomidis JS, Jones JA. Multidimensional

16. Contribution of Matrix Metalloproteinases to Atherosclerotic Plaque Vulnerability: Multiple Mechanisms of Inhibition to Promote Stability. J Vase Res. 2016; 53 (1-2):1-16.

17. Liu CY, Heckbert SR, Lai S, Ambale-Venkatesh B, Ostovaneh MR, McClelland RL, et al. Association of Elevated NT-proBNP With Myocardial Fibrosis in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J Am Coll Cardiol. 2017; 70 (25): 3102-3109.

18. Kim H, Yang DH, Park Y, Han J, Lee H, Kang H, et al. Incremental prognostic value of C-reactive protein and N-terminal proB-type natriuretic peptide in acute coronary syndrome. Circ J. 2006; 70: 1379-1384.

19. Kelly D, Khan SQ, Thompson M, Cockerill G, Ng LL, Samani N, et al. Plasma tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-9: novel indicators of left ventricular remodeling and prognosis after acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2008; 29 (17). 2116-2124.

20. Omland T, Persson A, Ng L, O'Brien R, Karlsson T, Herlitz J, et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide and long-term mortality in acute coronary syndromes. Circulation. 2002; 106 (23): 2913-2918.

21. Wu TC, Leu HB, Lin WT, Lin CP, Lin SJ, Chen JW. Plasma matrix metalloproteinase-3 level is independent prognostic factor in stable coronary artery disease. Eur J Clin Invest. 2005; 35 (9): 537-545.

22. Berezin AYe, Samura ТА. Prognostic potential of matrix metalloproteinase 3, matrix metalloproteinase 9, and brain natriuretic peptide in patients who have had Q myocardial infarction. Ukrainian Therapeutic Journal. 2012; (1): 43-51. Russian (Березин A.E, Самура ТА. Прогностический потенциал матриксной металлопротеиназы 3, матриксной металлопротеиназы 9 и мозгового натрийуретического пептида у пациентов, перенесших Q инфаркт миокарда // Укр. терапевт, жури. 2012. № 1. С. 43-51).

23. Squire IB, Evans J, Ng LL, Loftus IM, Thompson MM. Plasma MMP-9 and MMP-2 following acute myocardial infarction in man: correlation with echocardiographic and neurohumoral parameters of left ventricular dysfunction. J Card Fail. 2004; 10 (4): 328-333.

24. Kelly D, Cockerill G, Ng LL, Thompson M, Khan S, Samani NJ, et al. Plasma matrix metalloproteinase-9 and left ventricular remodelling after acute myocardial infarction in man: a prospective cohort study. Eur Heart J. 2007; 28 (6): 711-718.